抗精神病藥物的選擇課件

1、抗精神病藥物的選擇循證醫(yī)學證據(jù)分級水平及依據(jù)分級證據(jù)水平 研究種類A1aMeta-Analysis分析多個RCT的系統(tǒng)綜述1b高質(zhì)量的單一RCTB2a隊列研究的系統(tǒng)綜述2b單一的隊列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）2c結(jié)局研究3a病例對照研究的系統(tǒng)綜述3b單一的病例對照研究C4系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對照研究D5專家意見據(jù)研究性質(zhì)分4個等級，據(jù)證據(jù)強度分5個水平證據(jù)力度最強最弱FGA與 SGA主要阻滯D2受體對陽性癥狀有效對陰性癥狀無效對認知障礙無效明顯EPS高泌乳素血癥D2受體與5HT2受體對陽性癥狀有效對陰性癥狀有效對認知障礙有效EPS不明顯泌乳素血癥不明顯循證研究（一）第二代 Vs 第一

2、代抗精神病藥物治療精神分裂癥比較研究：薈萃分析Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysisLancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 Stefan Leucht, Caroline Corves, Dieter Arbter, Rolf R Engel, Chunbo Li, John M Davis研究背景第二代抗精神病藥（SGAs）與第一代抗精神病藥（FGAs） 熟優(yōu)熟劣一直在爭論盡管公認S

3、GAs主要優(yōu)勢是療效更全面，尤其是其改善能 陰性癥狀、抑郁癥狀及生活質(zhì)量，但此前的綜述僅分析了總體療效在過去的Meta分析（除Cochrane 綜述外）中，沒有對不良反應進行全面評估隨著隨機對照試驗數(shù)量的持續(xù)增多，有必要進行新的Meta分析研究方法數(shù)據(jù)來源于RCTs Cochrane Schizophrenia Group 符合Cochrane手冊評分A（充分隨機）和B（通常為未細加說明的隨機化的研究 ，美國FDA網(wǎng)站，先前RCT文獻， Medline文獻比較口服九種SGA與FGA治療分裂癥或相關(guān)障礙的RCTsAmisulpride: 50-300mg/d（陰性癥狀）; 400-800mg/d

4、（陽性癥狀）Aripiprazole: 10 -30 mg/d Olanzapine : 10 - 20 mg/d Ziprasidone: 120 - 160 mg/d Risperidone: 4 - 6 mg/d Sertindole: 16 - 24 mg/d Quetiapine : 250 mg/d * ( )Clozapine zotepineFGA對照組藥物劑量的界定 氟哌啶醇 12 或 7.5mg/d; 低效價的FGA 相當于氯丙嗪600mg/d氟哌啶醇劑量對SGA顯現(xiàn)出的總體癥狀改善無顯著影響研究方法比較觀察指標全面療效(主要結(jié)果)陽性癥狀改善陰性癥狀改善抑郁癥狀改善復發(fā)預

5、防生活質(zhì)量提高錐體外系副作用體重增加鎮(zhèn)靜作用療效評估PANSS評分較基線減少50BPRS評分較基線減少50臨床總體印象量表(CGI)評分 “顯著進步” 作為 “有效” 指標如不能提供上述指標時，采用作者定義的 “顯效” 療效總體癥狀改善SGA較差 SGA較好Hedges g (95% CI)四種SGA對分裂癥總體癥狀的改善優(yōu)于FGA （僅具有小到中等的治療效應值） ：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奧氮平(-0.28)、利培酮(-0.13)；其它5個SGAs并不比FGAs藥物療效好AMI ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOTn=1017n=2049n=1997n

6、=4966n=2412n=4173n=1344n=980n=1125ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOT療效陽性癥狀改善Hedges g (95% CI)AMI四種SGA藥物：氯氮平、氨磺必利、奧氮平、利培酮改善陽性癥狀優(yōu)于FGA藥物；喹硫平的療效不及FGA藥物n=703n=1983n=1080n=4189n=1742n=3286n=1145n=728n=192SGA較差 SGA較好ARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOT療效陰性癥狀改善Hedges g (95% CI)AMI四種SGA藥物：奧氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善陰性癥狀優(yōu)于FGA藥物；其它5個S

7、GAs藥物在改善陰性癥狀方面并不比FGAs藥物療效好。因此，對陰性癥狀的療效還不能算是“非典型性藥物”的核心成分n=929n=2049n=1603n=4187n=1926n=3455n=1198n=691n=450SGA較差 SGA較好療效降低復發(fā)風險SGA 較好SGA 較差Risk Ratio (95% CI)僅有14項長期研究報道了有關(guān)復發(fā)的情況，其中奧氮平、利培酮、舍吲哚優(yōu)于FGA藥物；氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平與FGA無顯著性差異；未檢索到有關(guān)其他SGA藥物的研究OLZ n=1008NNT 17 (8-100)SERT n=282NNT 14 (8-50)RIS n=1174NNT 1

8、1 (7-33)AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIP療效生活質(zhì)量改善Hedges g (95% CI)ZOT僅17項研究進行了有關(guān)生活質(zhì)量的評估，其中，僅氨磺必利、氯氮平、舍吲哚優(yōu)于FGA藥物n=194R=1n=206R=1n=311R=1n=1450R=5n=166R=2n=330R=4n=105R=1n=72R=1n=122R=1SGA較差 SGA較好不良反應比較結(jié)果EPS所有SGA藥物的EPS均顯著少于氟哌啶醇( 使用抗帕金森藥物 )氯氮平、奧氮平、利培酮的EPS顯著少于低效價FGA（至少1項EPS癥狀）體重增加除阿立哌唑和齊拉西酮外，氯氮平、奧氮平、舍吲哚、佐替平、喹

9、硫平、利培酮、氨磺必利較氟哌啶醇引起更多的體重增加SGA和低效價FGA比較：無顯著性差異鎮(zhèn)靜作用氯氮平、喹硫平、佐替平鎮(zhèn)靜作用明顯強于氟哌啶醇；阿立哌唑明顯弱于氟哌啶醇與低效價FGA相比，只有氯氮平鎮(zhèn)靜作用顯著強AMIARICLOZOLZQUETRISSERTZIPZOTSGA 較好SGA 較差體重變化平均值 Kg (95% CI)n=373n=1598n=170n=2952n=945n=1366n=779n=301n=321體重增加：SGA vs. 氟哌啶醇 體重變化平均值 Kg (95% CI)SGA 較差SGA 較好體重增加： SGA vs. 低效價FGAAMIARICLOZOLZQUE

10、TRISSERTZIPn=490n=655n=970n=301n=1602n=2767n=2194n=1127SGA 較好SGA 較差Relative Risk (95% CI)ZOTn=221鎮(zhèn)靜作用比較：SGA vs. 氟哌啶醇Relative Risk (95% CI)SGA 較好SGA 較差鎮(zhèn)靜作用比較： SGA vs. 低效價FGA該研究結(jié)論與啟示僅氨磺必利、氯氮平、奧氮平和利培酮4 種 SGAs 的總體（總體癥狀及陽性、陰性癥狀改善）療效優(yōu)于FGAs，優(yōu)越性就療效效應值而言僅評價為小到中等程度；其他 5 種SGAs與FGA只是作用相當，尤其在陰性癥狀改善方面，因此對陰性癥狀的療效還

11、不能算是“非典型性”的核心成分與氟哌啶醇（甚至 7.5mg/d）相比，SGA藥物很少發(fā)生EPS副反應；與低效價FGA藥物相比，僅有某些SGA藥物被證實很少導致EPS副反應（氯氮平、奧氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齊拉西酮外，SGA藥物較氟哌啶醇更多引起體重增加，但并不比低效價FGA藥物多 ；SGA藥物各自的鎮(zhèn)靜作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平強于氟哌啶醇；阿立哌唑則弱于）該研究結(jié)論與啟示SGAs在很多方面：療效、副作用、藥理作用(如氨磺必利不是5-羥色胺受體阻斷劑)、費用等存在差別，其實并不構(gòu)成一個同質(zhì)性類別； FGAs亦然；因此，這種“第一代”、“第二代”的不恰當分類令人困惑，應該被舍棄 該

12、Meta分析的數(shù)據(jù)可供臨床醫(yī)生根據(jù)抗精神病藥物療效、副作用和費用對精神分裂癥患者進行個體化治療時參考研究方法該開放隨機臨床試驗在歐洲13個國家和以色列的50多中心進行，498個首發(fā)精神分裂癥和相關(guān)障礙患者被隨機分配以下幾組：氟哌啶醇 (14mg/d; n=103)氨磺必利 (200800 mg/d; n=104)奧氮平 (520 mg/d; n=105)喹硫平 (200750 mg/d; n=104)齊拉西酮 (40160 mg/d; n=82)目的：比較低劑量氟哌啶醇 和常規(guī)劑量SGAs的有效性 （50% response and remission）采用意向治療分析方法（intention

13、-to-treat）研究方法主要觀察指標12個月內(nèi)50% 的有效率和緩解率12個月時50% 的有效率和緩解率有效率（response rates ）計算公式(PANSS baseline 30)(PANSS follow-up30)100 / (PANSS baseline30) (Leucht et al, 2007)緩解（Remission）定義如下a score of mild or less (3) on eight predefined PANSS items （P1 P2 P3 N1 N4 N6 G5 G9 ）-each maintained for at least 6 mont

14、hs研究結(jié)果12個月內(nèi)50% 的有效率患者比例為氟哌啶醇 37%，氨磺必利 67%，奧氮平 67%，喹硫平 46%，齊拉西酮 56%與氟哌啶醇相比，氨磺必利、奧氮平、齊拉西酮有較高的有效率12個月內(nèi)符合緩解定義標準患者的比例為氟哌啶醇 17%，氨磺必利 40%，奧氮平 41% ，喹硫平 24%，齊拉西酮 28%與氟哌啶醇相比，氨磺必利、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮有較高的緩解率研究結(jié)果12個月時50% 的有效率很好療效患者（75100% response）比例，氨磺必利（34%）和奧氮平（35%）顯著高于氟哌啶醇（13%）無效患者（0% response）的比例，氟哌啶醇治療（36%）顯著高于氨磺

15、必利（15%）和奧氮平（15%）12個月時符合緩解定義標準患者的比例氟哌啶醇 17%，氨磺必利 37%，奧氮平 38% ，喹硫平 23%，齊拉西酮 26%氨磺必利 （37%）、奧氮平（ 38%）符合緩解定義標準患者的比例顯著高于氟哌啶醇（17%）-(Wald=12.18 (4); p=0.016)研究結(jié)論EUFEST研究組研究結(jié)果表明首發(fā)精神分裂癥患者顯示出有臨床意義的有效和緩解比例，在不同的治療藥物是有差別的阿米舒必利、奧氮平、齊拉西酮和喹硫平等二代抗精神病藥物治療首發(fā)精神分裂癥的有效率和緩解率高于一代抗精神病藥物氟哌啶醇循證研究（三）第二代抗精神病藥物直接對比研究的薈萃分析A Meta-A

16、nalysis of Head-to-Head Comparisons of Second-Generation Antipsychotics in the Treatment of SchizophreniaAm J Psychiatry 2009; 166:152163Stefan Leucht, Katja Komossa, Christine Rummel-Kluge, et. al研究背景及目的研究背景SGA是目前最常處方的藥物，對其藥療效差異是爭論熱點SGAs 與 FGAs 比較的薈萃分析得出的間接結(jié)果無法確證 SGAs 間的療效差異分裂癥是終身性疾病，即使微小療效提高也可能增加患

17、者恢復更正常生活的機會研究目的系統(tǒng)綜述和對第二代抗精神病藥物直接對比的盲法試驗進行薈萃分析，確證 SGAs 間的療效差異研究方法數(shù)據(jù)來源于CSG，MEDLINE數(shù)據(jù)庫中隨機、雙盲、 2 種或以上 SGAs 頭對頭（直接對照）研究試驗入選文獻有至少 3 位專家獨立選擇納入78項研究、167個治療方案、13558例受試者包括 9 種SGAs ：氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齊拉西酮、佐替平主要觀察指標：PANSS量表總分次要觀察指標：PANSS陽性和陰性癥狀因子分，因治療無效導致的脫落率SGAs總體療效比較結(jié)果概要SGAs總體療效比較結(jié)果概要多種第二代抗精神病藥物在療

18、效方面有差別氨磺必利：等效于奧氮平、利培酮、齊拉西酮阿立哌唑：劣效于奧氮平（2個） ；等效于利培酮（2個）氯氮平：優(yōu)效于佐替平；等效于奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮奧氮平：優(yōu)效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齊拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利喹硫平：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氯氮平、齊拉西酮利培酮：優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮；劣效于奧氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚舍吲哚：等效于利培酮齊拉西酮：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平佐替平：劣效于氯氮平SGAs薈萃分析PANSS總分比較結(jié)果SGAs薈萃分析PANSS總分比較結(jié)果SGAs薈萃分析PANSS陽性癥狀分比較結(jié)果S

19、GAs薈萃分析PANSS陽性癥狀分比較結(jié)果SGAs薈萃分析PANSS陽性癥狀分比較結(jié)果第二代藥物間的療效差別主要體現(xiàn)在對陽性癥狀的改善方面；總體療效差別與陽性癥狀改善相平行一致（除了奧氮平等效于利培酮）奧氮平優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮利培酮優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮奧氮平等效于利培酮SGAs薈萃分析PANSS陰性癥狀分比較結(jié)果SGAs薈萃分析PANSS陰性癥狀分比較結(jié)果SGAs薈萃分析PANSS陰性癥狀分比較結(jié)果各種第二代藥物改善陰性癥狀的療效差別不大；除了中國人進行的、兩個小樣本的、針對首發(fā)精神分裂癥研究，提示喹硫平優(yōu)效于氯氮平外因治療無效導致的脫落率比較因治療無效導致的脫落率比較因治療無效導致的脫落率比較以治療無效導致的脫落率衡量療效時，結(jié)果與總體療效（PANSS總分）比較結(jié)果基本一致奧氮平仍然顯著優(yōu)于喹硫平、齊拉西酮除了氯氮平優(yōu)效于利培酮氨磺必利優(yōu)效于齊拉西酮SGAs副反應出現(xiàn)頻率比較該研究結(jié)論與啟示多種SGAs在療效方面有差別，其中奧氮平優(yōu)效于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齊拉西酮；利培酮優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮；氯氮平優(yōu)效于齊拉西酮和利培酮（氯氮平大于400