上市盤4-plato研究安全性結(jié)果

1、安全性結(jié)果PLATO安全性結(jié)果定義主要終點(diǎn)其他主要臨床亞組其他問題呼吸室性間歇參數(shù)PLATO安全性結(jié)果定義主要終點(diǎn)其他主要臨床亞組主要的定義ICH, 顱內(nèi); N/S, 未標(biāo)明Rao AK, et al. J Am Coll Cardiol. 1988;11:1-11;The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329:673-682; Yusuf S, et al. N Engl J Med.2001;345:494-502; James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.TIMIRao 1988:AGUS

2、TOGUSTO 1993:ACUREYusuf 2001:APLATOJames 2009:B主要嚴(yán)重主要 (致命性/危及生命)主要 (致命性/危及生命)致命性/危及生命(與操作、自發(fā)和外傷相關(guān))致命性致命性致命性ICHICHICHICH血紅蛋白 5 g/dLN/S血紅蛋白 5 g/dL血紅蛋白 5 g/dL血細(xì)胞壓積 15%N/S輸血4輸血4需要干預(yù)的血液動力學(xué)異常需要強(qiáng)心劑的低血壓；需要外科手術(shù)干預(yù)需要升壓藥或手術(shù)的低血壓；伴心包填塞的心包內(nèi)； 低血容量性休克其他主要其他主要顯著的功能喪失（如眼內(nèi)伴失明）顯著的功能喪失（如眼內(nèi)伴性失明）輸血2-3位位輸血2-3 單血紅蛋白 3-5 g/dL

3、次要和輕血的定義TIMI定義的次要與PLATO研究主要的血紅蛋白下降相似; 查閱幻燈片8關(guān)于嚴(yán)重的定義Rao AK, et al. J Am Coll Cardiol.1988;11:1-11; The GUSTO Investigators. N Engl J Med.1993;329:673-682; Yusuf S, et al.N Engl J Med. 2001;345:494-502; James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.TIMIRao 1988:AGUSTOGUSTO 1993:ACUREYusuf 2001:APLATOJa

4、mes 2009:B次要中度次要次要可觀察的失血：臨床明顯的體征，并伴有血紅蛋白下降 3-5 g/dL 或血細(xì)胞壓積 降低 10% *無法觀察到的失血：血紅蛋白下降 4 g/dL 或血細(xì)胞比容降低 12%需要輸血的，但并未導(dǎo)致血液動力學(xué)異常導(dǎo)致藥物中斷的需要藥物干預(yù)以止血或治療輕微輕度輕微輕微臨床明顯的體征，伴有血紅蛋白下降 3 g/dL 或血細(xì)胞壓積降低9%不符合嚴(yán)重或中度標(biāo)準(zhǔn)的未定義不需要干預(yù)的其他(如, 擦傷，牙齦, 注射部位滲血等)PLATO研究: 主要安全性終點(diǎn)替格瑞洛11.6%11.2%P=NS10氯吡格雷5P=0.43HR: 1.04 (95% CI, 0.951.13)0240

5、300360首次劑量 后 時(shí)間（天）處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者數(shù)9,235替格瑞洛7,2467,3056,8266,9306,5456,6705,1295,2093,7833,8413,4333,479氯吡格雷9,186兩組均包含阿司匹林Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.PLATO-定義的總體主要(%)PLATO研究中的主要: PLATO和TIMI的標(biāo)準(zhǔn)PLATOTIMI標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)HR=1.04 (P=0.43)HR=1.05 (P=0.33)HR=1.03 (P=0.57)HR=1.03 (P=0.70)HR=0.87 (P=0.65

6、53)兩組均包含阿司匹林Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.K-M估計(jì)發(fā)生率(/年）PLATO研究: 其他主要P = 0.008NSNSNSP = 0.03NS非CABG相關(guān)的主要+次要危及生命/主要致命性CABG相關(guān)的主要主要致命性所有數(shù)值均以PLATO標(biāo)準(zhǔn)表示兩組均包含阿司匹林.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.K-M估計(jì)發(fā)生率(/年）PLATO 研究主要: 預(yù)定義亞組12月時(shí)的 K-M %風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)P值(交互)特征所有患者HR (95% C

7、I)Ti.Cl.總體治療效果主要隨機(jī)組時(shí)非ST段抬高否是首次肌鈣蛋白I18,42111.611.21.04 (0.95, 1.13)支阻滯0.3010,9497,47113.49.012.69.21.07 (0.95, 1.19)0.98 (0.83, 1.14)0.3915,0022,94712.57.011.87.71.06 (0.96, 1.17)0.93 (0.70, 1.23)陽性指示事件至首次研究藥物的時(shí)間12 小時(shí)12 小時(shí)計(jì)劃的治療方案侵入性藥物治療TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評分: UA/NSTEMI0.149,5568,85410.013.310.312.20.97 (0.85, 1.1

8、0)1.11 (0.98, 1.25)0.1213,2365,18511.511.911.610.30.99 (0.89, 1.10)1.17 (0.98, 1.39)0.81023457TIMI 風(fēng)險(xiǎn)評分: STEMI7205,4414,8097.211.017.47.410.816.40.88 (0.49, 1.59)1.03 (0.87, 1.22)1.07 (0.92, 1.23)0.31023心梗史3,8743,1126.211.56.510.60.91 (0.70, 1.19)1.12 (0.90, 1.41)0.90否是PCI再14,6373,78411.412.411.012.

9、11.04 (0.94, 1.15)1.03 (0.85, 1.24)0.77化史否是15,9652,45611.810.411.310.61.04 (0.95, 1.15)1.00 (0.77, 1.30)0.20.5更好1.02.0氯吡更好Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.更好 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables氯吡更好主要風(fēng)險(xiǎn)比和累積發(fā)生率(預(yù)定義亞組續(xù))風(fēng)險(xiǎn)比所有患者12月時(shí)的P值特征K-M %HR

10、 (95% CI)(交互)(95% CI)CABG的再化史Ti.Cl.0.68否17,32911.811.41.04 (0.95, 1.14)是10927.37.80.94 (0.60, 1.49)既往TIA/非性卒中病史0.77否17,28411.411.01.04 (0.95, 1.14)是113614.614.90.99 (0.71, 1.37)組65 歲10,5289.59.51.00 (0.87, 1.13)0.4265 歲789214.413.61.07 (0.95, 1.22)75 歲15,57411.110.81.04 (0.94, 1.15)1.0075 歲284614.21

11、3.31.04 (0.84, 1.29)組0.7613,18411.911.41.05 (0.94, 1.16)女性523710.710.51.01 (0.85, 1.21)體重組60 kg129612.615.20.82 (0.60, 1.12)0.1260 kg17,08611.510.91.06 (0.96, 1.16)80 kg895911.711.90.99 (0.88, 1.13)0.3580 kg942311.410.51.08 (0.95, 1.23)史0.21否13,80010.810.01.08 (0.97, 1.20)是462114.114.80.95 (0.81, 1.

12、12)地區(qū)0.75亞洲/澳大利亞169210.610.81.03 (0.76, 1.40)中/南美洲123015.613.21.22 (0.89, 1.66)歐洲/中東/非洲13,74711.111.01.01 (0.91, 1.13)洲175212.912.21.06 (0.80, 1.40)0.20.51.02.0WalPLATO研究的主要: 預(yù)定義亞組12個月時(shí)的 KM %特征P值(交互)0.94所有患者風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)Ti.Cl.HR (95% CI)指示事件前的抗血小板治療氯吡阿司匹林無 阿司匹林1,3794,97712,00912.713.410.712.612.710.51

13、.03 (0.75, 1.40)1.07 (0.91, 1.25)1.02 (0.91, 1.14)隨機(jī)當(dāng)日服用阿司匹林否是GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院結(jié)束.)否是 種族人0.2088617,53512.711.515.011.00.82 (0.56, 1.19)1.05 (0.96, 1.15)0.5713,3935,02812.110.111.610.11.05 (0.95, 1.17)0.99 (0.83, 1.19)0.7816,8992221,08121911.612.510.316.811.214.611.011.51.04 (0.95, 1.14)0.74 (0.3

14、5, 1.59)1.03 (0.70, 1.51)1.30 (0.61, 2.78)東方人其他特定的中位體重82 kg/女性 71 kg82 kg/女性 71 kg0.528,9109,47212.011.112.010.41.01 (0.89, 1.14)1.07 (0.94, 1.22)腰分組100 cm100 cm未知0.939,5497,92095211.211.615.511.011.014.71.02 (0.90, 1.16)1.06 (0.92, 1.22)1.05 (0.74, 1.49)BMI分組30 kg/m230 kg/m20.0513,2295,12111.611.61

15、1.610.00.99 (0.89, 1.09)1.21 (1.02, 1.45)0.20.5更好1.02.0氯吡更好Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.PLATO研究的主要:的亞組12個月時(shí)的 KM %P值 (交互) 0.98特征總體患者風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)Ti.Cl.HR (95% CI)最 終不穩(wěn)定性心絞痛NSTEMI STEMI其他3,0877,8836,98644710.414.78.611.29.914.38.39.81.09 (0.86, 1.37)1.02 (0.90, 1.15)1.04 (0.88, 1.

16、23)1.02 (0.54, 1.92)0.76中度的同工酶3A 抑制劑(隨機(jī)時(shí))16,5371,88411.711.011.310.11.03 (0.94, 1.13)1.08 (0.81, 1.45)否是使用肝素(指示事件至指示住院結(jié)束)0.986,60911,81211.811.511.511.01.04 (0.89, 1.20)1.04 (0.93, 1.16)否是降脂治療藥物 (隨機(jī)時(shí))否是阻滯劑(隨機(jī)時(shí))否是0.923,68414,73710.711.810.611.31.03 (0.83, 1.26)1.04 (0.94, 1.15)0.324,48513,93610.711.9

17、9.711.71.13 (0.93, 1.37)1.01 (0.91, 1.12)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(隨機(jī)時(shí))0.127,99110,43011.411.712.010.60.96 (0.84, 1.10)1.11 (0.98, 1.25)否是緊張素II 受體拮抗劑 (隨機(jī)時(shí))0.8116,7911,63011.413.911.112.71.03 (0.94, 1.14)1.07 (0.81, 1.42)否是鈣通道阻滯劑 (隨機(jī)時(shí))否是質(zhì)子泵抑制劑 (隨機(jī)時(shí))否是0.9515,7102,71111.412.711.012.41.04 (0.94, 1.15)1.03 (0.82, 1.29)0

18、.3012,1096,31211.212.310.512.51.08 (0.96, 1.21)0.97 (0.84, 1.13)0.20.5更好1.02.0氯吡更好Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.PLATO安全性結(jié)果定義主要終點(diǎn)其他主要臨床亞組其他問題呼吸室性間歇參數(shù)PLATO安全性結(jié)果定義主要終點(diǎn)其他主要臨床亞組其他問題呼吸室性間歇參數(shù)BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361

19、:10451057.Storey R, et al. J Am Coll Cardio. 2010;55(Suppl 1):A108.E1007.PLATO研究：呼吸PLATO研究中的呼吸，%氯吡P 值(n=9,235)(n=9,186)任何呼吸不良事件，%13.87.80.001因呼吸而停藥，%0.90.10.001相關(guān)的大部分呼吸為輕度至中度，且不影響藥物療效大部分事件在治療起始階段一過性出現(xiàn)與新發(fā)或的心肺疾病無關(guān)研究者認(rèn)為僅有2.2%患者的呼吸困與治療相關(guān)說明書的注意事項(xiàng)和警告：謹(jǐn)慎用于哮喘和COPD病史的患者中隨機(jī)后任一時(shí)間點(diǎn)發(fā)生呼吸在12個月時(shí)的臨床結(jié)果患者(n=9,235)l (n

20、=9,186)氯吡呼吸(n=1,339)無呼吸(n=7,896)呼吸(n=798)無呼吸(n=8,388)P 值P 值結(jié)果, n (K-M %)有效性終點(diǎn)151 (11.9)701 (9.4)0.014117 (15.7)882 (11.2)0.001主要復(fù)合終點(diǎn)112 (8.7)393 (5.4)0.000183 (11.3)515 (6.6)0.0001心梗21 (1.7)102 (1.4)0.5069 (1.3)95 (1.2)0.946卒中39 (3.3)306 (4.1)0.06137 (4.8)391 (5.0)0.885心47 (3.9)342 (4.6)0.11748 (6.4

21、)443 (5.7)0.472全因PLATO定義的終點(diǎn)164 (13.7)797 (11.2)0.03396 (13.5)883 (11.0)0.091主要256 (21.4)1,083 (13.7)0.0001136 (18.8)1,079 (14.2)0.002主要或次要Storey RF et al. Presented at European Society of Cardiology, Stockholm, Sweden, 28 August1 September 2010.PLATO: 室性間歇組患者中3秒室性間歇在急性期，組與氯吡的發(fā)生率分別為 5.8% 和 3.6%，1個月后分

22、別為 2.1% 和1.7%兩組的不良臨床結(jié)果無顯著差異 (即置入起搏器、 暈厥、心動過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯)說明書的注意事項(xiàng)和警告：慎用于存在心動過緩風(fēng)險(xiǎn)的患者Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.PLATO研究:心動過緩相關(guān)的事件和Holter 監(jiān)測Wallentin 2009:NWallentin L, et al. New Engl J Med. 2009;361:10451057.所有患者氯吡P值(n=9235)(n=91

23、86)心動過緩相關(guān)事件, n (%)置入起搏器82 (0.9)79 (0.9)0.87暈厥100 (1.1)76(0.8)0.08心動過緩409 (4.4)372 (4.0)0.21心臟傳導(dǎo)阻滯67 (0.7)66 (0.7)1.00第1周的動態(tài)心電圖監(jiān)測, n (%)(n=1451)氯吡(n=1415)P值3 秒的室性間歇84 (5.8)51 (3.6)0.015秒的室性間歇29 (2.0)17 (1.2)0.10第30天的動態(tài)心電圖監(jiān)測, n (%)(n=985)氯吡(n=1006)P值3 秒的室性間歇21 (2.1)17 (1.7)0.525秒室性間歇8 (0.8)6 (0.6)0.60

24、PLATO研究:參數(shù)氯吡(n=9,186)(n=9,235)P值所有患者肌酐水平自基線值的增加，平均 %1個月時(shí)10 228 210.00112個月時(shí)11 229 220.00110 2210 220.59治療結(jié)束后1個月尿酸水平自基線值的增加，平均 %1個月時(shí)12個月時(shí)14 4615 527 447 310.00180%的研究藥物治療的患者被認(rèn)為依從性好Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.氯吡P值(n=9333)(n=9291)隨機(jī)治療的依從性, n (%)過早停用研究藥物2186 (23.4)1999 (21.5)0.0

25、02研究者評估的依從性*7724 (82.8)7697 (82.8)0.89合理使用在歐洲獲批的適應(yīng)證與阿司匹林聯(lián)合，適用于急性冠脈綜合征患者預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件 (不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死 NSTEMI 或ST段抬高心肌梗死STEMI); 包括接受藥物治療、行經(jīng)皮冠脈介入 (PCI) 或冠脈旁路移植術(shù) (CABG)給藥24小時(shí)內(nèi)與可導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物合用 (如, 非甾體類抗炎藥物 (NSAIDs),如果出現(xiàn)臨床指征，慎用于下列患者：在口服抗凝和/或蛋白溶解藥物)BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.治 療UA/NSTEMISTEMI藥物治 療PCICABG證的對活性成分(證)或任何輔料過敏活動顱內(nèi)理性史重度肝功能受損與強(qiáng)CYP3A4抑制劑合用，如酮康唑、克拉霉素、唑酮、利的大幅度增加和那韋禁用，合用可導(dǎo)致BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.注意事項(xiàng)和警告的注意事項(xiàng)用于已知風(fēng)險(xiǎn)增加患者中，需衡風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防動脈粥樣化