從法規(guī)看生物類似藥循證積累的必經(jīng)之路課件

1、132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類似藥法規(guī)影響深遠(yuǎn)胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更佳、劑量更低3 例使用重組甘精胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素治療血糖控制不佳的 T2DM患者，將重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素并根據(jù)血糖控制情況調(diào)整胰島素劑量后，空腹血糖控制更佳、胰島素劑量明顯減少轉(zhuǎn)換治療前后基礎(chǔ)胰島素劑量基礎(chǔ)胰島素劑量（IU）*病例一：轉(zhuǎn)換前4天 vs. 轉(zhuǎn)換后4天；#病例二：轉(zhuǎn)換前6天 vs. 轉(zhuǎn)換后4天病例三：轉(zhuǎn)換前3天 vs. 轉(zhuǎn)換后6天平均空腹血糖（mmol/L）轉(zhuǎn)換治療前后平均空腹血糖*#張霞, 等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實(shí)現(xiàn)血糖更

2、佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析. 藥品評價(jià) 2017,14(5):21-26 胰島素生物類似藥轉(zhuǎn)為原研胰島素血糖控制更平穩(wěn)重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素后，3例T2DM患者的血糖波動(dòng)更小，血糖控制更平穩(wěn)張霞, 等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實(shí)現(xiàn)血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析. 藥品評價(jià) 2017,14(5):21-26 病例一病例二重組甘精胰島素與原研甘精胰島素轉(zhuǎn)換治療前后5點(diǎn)/7點(diǎn)血糖譜比較病例三臨床療效存在差異的原因探討重組甘精胰島素與原研甘精胰島素臨床療效差異的可能原因加強(qiáng)飲食運(yùn)動(dòng)教育規(guī)范胰島素注射技術(shù)蛋白結(jié)構(gòu)生產(chǎn)工藝免疫原性注射裝置可控因素不可控因

3、素藥物本身的差異行為規(guī)范的影響張霞, 等.重組甘精胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為原研甘精胰島素實(shí)現(xiàn)血糖更佳控制的3例2型糖尿病患者病例分析. 藥品評價(jià) 2017,14(5):21-26 此類現(xiàn)象的產(chǎn)生，是必然還是偶然？生物類似藥與原研藥存在差異的根本原因在于？化學(xué)仿制藥 vs. 生物類似藥FDA. What are Generic Drugs? Accessed July 7, 2014. (/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/UnderstandingGenericDrugs/ucm144456.htm)CDE.生物類似藥

4、研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 （試行） 2015定義對小分子藥物而言與參照藥（一般指原研品）結(jié)構(gòu)完全相同，并具備相同劑型、安全性、強(qiáng)度、給藥途徑、質(zhì)量、療效和適應(yīng)癥的替代品化學(xué)仿制藥1對分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物制劑而言在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)上市的參照藥具有相似性的治療性生物制品生物類似藥2生物制劑仿制難度高，難以和原研藥完全一致Richard O. Dolinar, et al. J Diabetes Sci Technol. 2014,8(1): 179185生物制劑分子大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜生產(chǎn)工藝復(fù)雜異構(gòu)性，且難以塑造化學(xué)制劑分子小，化學(xué)結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝統(tǒng)一、可預(yù)測的結(jié)果，容易塑造生物

5、類似藥成分可能不同生物活性可能不同吸收性能有所不同純度差異可能影響免疫原性需要進(jìn)行藥效學(xué)研究建立生物相似性化學(xué)仿制藥相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的生物活性生物利用度會(huì)因配方而變化申請批準(zhǔn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究充分生物制劑仿制難度較高且與原研藥在成分、活性及免疫原性等方面存在較大差異生物類似藥的上市需滿足更高標(biāo)準(zhǔn)多種胰島素生物類似藥在相應(yīng)的生物類似藥法規(guī)頒布之前已投入市場Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Owens DR, et al. Diabetes Technol Ther 2012,14(11):989-896國家胰島素生物類似

6、藥胰島素生物類似藥上市時(shí)間生物類似藥法規(guī)頒布時(shí)間中國Basalin20052015墨西哥Bonglixan20082011印度Basalog20092011印度Glaritus20092011巴基斯坦Basalin2009？生物類似藥若想在歐盟、美國等高度規(guī)范的市場獲批上市，則必須滿足在生產(chǎn)工藝、PK/PD、療效、安全性等方面的更高標(biāo)準(zhǔn)132生物類似藥亟需規(guī)范監(jiān)管法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物類似藥法規(guī)影響深遠(yuǎn)全球生物類似藥法規(guī)的覆蓋越來越全面出于質(zhì)量、療效及安全性等多方面的考慮，眾多國家陸續(xù)頒布生物類似藥或?qū)ｉT針對胰島素生物類似藥的相關(guān)法規(guī)Heinemann L, et al. Diabet

7、es Technol Ther. 2015,17(7):510-526全球?qū)ι镱愃扑幍谋O(jiān)管不斷加強(qiáng)WHO. GUIDELINES ON EVALUATION OF SIMILAR BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS (SBPs) 2009；EMA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues 2014； FDA. Guidan

8、ce for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product；FDA. Guidance for Industry: Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product；CDE.生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 （試行） 2015；FDA. Nonproprietary Naming of Biological Products-Guidance

9、for Industry 2017；FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017FDA 2014年7月發(fā)布證明與參照藥具有生物相似性的科學(xué)考慮、證明與參照藥具有生物相似性的質(zhì)量考慮2017年1月發(fā)布生物制劑的非專利名稱、生物類似藥可互換性草案指南EMA2005年出臺(tái)生物仿制藥指導(dǎo)原則2014年4月發(fā)布 關(guān)于包括重組人胰島素和胰島素類似物在內(nèi)的生物類似醫(yī)藥產(chǎn)品的臨床與非臨床發(fā)展指南CDE 2015年2月發(fā)布生物類似藥研發(fā)與評價(jià)

10、技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）WHO 2009年發(fā)布生物類似藥審評指南綜合篇進(jìn)階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途生物相似性生物類似藥開發(fā)嚴(yán)格的階梯式要求FDA、WHO、EMA以及CFDA等權(quán)威機(jī)構(gòu)對生物類似藥的申請、審核均提出一系列階梯化要求FDA. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2015Lavalle-Gonzlez FJ, et al. Postgrad Med 2014, 126(6):81-92；CDE.生物類似藥研發(fā)

11、與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 （試行） 2015生物類似藥開發(fā)的階梯式要求動(dòng)物研究臨床研究上市后安全監(jiān)測結(jié)構(gòu)與功能研究動(dòng)物毒性研究、PK/PD研究、免疫原性研究人PK、PD對比研究免疫原性對比研究安全及有效性對比研究藥物警戒案例：Marvel胰島素生物類似藥的上市申請歷經(jīng)波折仍失敗Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431;Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754;WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin

12、 Human Long Marvel , Procedure No. EMEA/H/C/000846; WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel, Procedure No. EMEA/H/C/845；Refusal of the marketing authorisation for Solumarv (insulin human), EMA/765377/20152007200820092010201120122015提交上市申請：Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預(yù)混胰島素Mar

13、vel在第120天撤回上市申請：Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預(yù)混胰島素Marvel提交、撤回上市申請：IsomarvSolumarvCombimarvMarvel上市申請?jiān)釩HMP否決：Solumarv提交申請的檔案三種產(chǎn)品在24名健康志愿者中的PD單劑量、隨機(jī)、交叉鉗夾研究不清楚同一受試者是否參與所有研究PK數(shù)據(jù)來自PD數(shù)據(jù)526例T1DM或T2DM患者的研究6個(gè)月雙盲、對比研究以比較三種產(chǎn)品與參照藥6個(gè)月開放延長研究（不在檔案中）主要終點(diǎn)：24周時(shí)的HbA1c水平擔(dān)憂試驗(yàn)未設(shè)盲未抑制內(nèi)源性胰島素?zé)o評估鉗夾技術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)無血糖維持情況的相關(guān)數(shù)據(jù)擔(dān)憂未提供

14、詳細(xì)生產(chǎn)過程無法證明用于臨床研究的Solumarv可代表計(jì)劃上市的批次Marvel胰島素生物類似藥 vs. 參照藥Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754生物類似藥參照藥Marvel速效胰島素Marvel長效胰島素Marvel30/70預(yù)混胰島素原研重組常規(guī)人胰島素原研重組中效人胰島素原研重組預(yù)混人胰島素被拒原因一：未提供詳細(xì)生產(chǎn)工藝人類藥用產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）：Marvel公司提交的申請未

15、詳細(xì)記錄用于確保產(chǎn)品質(zhì)量的驗(yàn)證程序（如發(fā)酵、純化、化合物的雜質(zhì)或穩(wěn)定性的測定）Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754FDA. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2015當(dāng)改變市場上出售的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝時(shí)，必須通過適

16、當(dāng)?shù)姆治鰷y試、功能測定和/或動(dòng)物/臨床研究來評估變化的影響，以證明對安全性或有效性相關(guān)的產(chǎn)品特性、劑量、質(zhì)量、純度或效力無不利影響FDAMarvel 長效胰島素：未適當(dāng)描述用于形成低精蛋白鋅晶體的精蛋白特征且未詳細(xì)記錄其制造、結(jié)晶過程Marvel 預(yù)混胰島素：未有處方研究表明其30:70混合物的穩(wěn)定性被拒原因二：PK/PD數(shù)據(jù)存在缺陷Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754FDA. Guida

17、nce for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2015EMA：PK/PD研究人群可選用正常體重的健康志愿者或1型糖尿病患者。由于健康志愿者具有存在內(nèi)源性胰島素的特點(diǎn)，可考慮抑制內(nèi)源性胰島素或校正測得的血清胰島素濃度以評估內(nèi)源性胰島素FDA：在評估兩種產(chǎn)品的相似性時(shí)，PK、PD參數(shù)通常比臨床療效的終點(diǎn)更敏感，除另有規(guī)定外，必須進(jìn)行PK和PD對比性研究EMA/FDA PD研究PK研究PD數(shù)據(jù)存在不一致、信息缺失及統(tǒng)計(jì)誤差等問題PD研究選擇24名健康

18、男性志愿者進(jìn)行，靜脈低劑量胰島素輸注時(shí)未抑制內(nèi)源性胰島素分泌PK數(shù)據(jù)來自PD研究，未進(jìn)行獨(dú)立的PK對比研究PK/PD數(shù)據(jù)未顯示生物等效性Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754；Kuhlmann, Marre. Br J Diabetes & Vas Dis 2010; 10: 9097EMA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing r

19、ecombinant human insulin and insulin analogues 2015FDA：生物類似藥與參照藥在PD方面具有類似劑量-反應(yīng)曲線，及相似PK曲線和臨床免疫原性曲線，則可說明兩種產(chǎn)品無臨床差異EMA：PK主要終點(diǎn)指標(biāo)，90%CI在80%125%的等效范圍是可接受的FDA/EMAPKPD胰島素（U/mL）葡萄糖輸注率（mg/kg/min）時(shí)間（h）時(shí)間（h）相比于參照藥，Marvel速效胰島素未顯示生物等效性，其葡萄糖輸注速率與PD的總AUC在80-125%之間，但第1h的AUC超出45%被拒原因三：有效性數(shù)據(jù)不支持生物相似性納入526例T1DM或T2DM患者進(jìn)行6

20、個(gè)月雙盲、對比研究，以比較Marvel三種胰島素產(chǎn)品與參照藥的療效WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel , Procedure No. EMEA/H/C/000846 WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel, Procedure No. EMEA/H/C/845符合方案的數(shù)據(jù)比例比例（%）中途退出研究的患者比例比例（%）與參照藥的差異可歸因于患者的需求、不依從及藥物不良反應(yīng)，但所有原因均可能與其耐受性更差相關(guān)被拒原因四：安全性數(shù)據(jù)缺乏且

21、不支持生物相似性主要安全性數(shù)據(jù)來源于有效性試驗(yàn)前6個(gè)月的雙盲階段WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel , Procedure No. EMEA/H/C/000846 WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel, Procedure No. EMEA/H/C/845產(chǎn)生胰島素IgG抗體不良事件參照藥組試驗(yàn)組參照藥組試驗(yàn)組比例（%）T1DM患者的使用安全性產(chǎn)生胰島素IgG抗體不良事件參照藥組試驗(yàn)組參照藥組試驗(yàn)組比例（%）T2DM患者的使用安全性

22、非臨床研究以及PK/PD研究結(jié)果不確定時(shí)，需進(jìn)行安全、有效性對比研究FDA被拒原因五：免疫原性評估不足Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011 May 1;5(3):741-754FDA. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. 2015CHMP指出，Marvel公

23、司三種胰島素產(chǎn)品針對免疫原性的評估不充足免疫應(yīng)答性質(zhì)？臨床療效？不良反應(yīng)？研究人群？至少通過1項(xiàng)臨床研究來比較生物類似藥與參照藥的免疫原性，并基于參照藥，考慮免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度和發(fā)生率FDAMarvel胰島素生物類似藥上市申請被拒的原因分析Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431; Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2011,5(3):741-754;Kuhlmann, Marre. Br J Diabetes & Vas Dis 2010; 10: 9097; WITH

24、DRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel , Procedure No. EMEA/H/C/000846; WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel, Procedure No. EMEA/H/C/845Marvel 長效胰島素：精蛋白特征、制造、結(jié)晶過程？Marvel 預(yù)混胰島素：穩(wěn)定性？PD數(shù)據(jù)：不一致、信息缺失及統(tǒng)計(jì)誤差PK：未進(jìn)行獨(dú)立PK對比研究PK/PD：未顯示生物等效性符合方案的數(shù)據(jù)比例低中途退出研究的患者比例高免疫應(yīng)答性質(zhì)？臨床療效？不

25、良反應(yīng)？研究人群？數(shù)據(jù)來源于有效性試驗(yàn)前6個(gè)月的雙盲階段T1DM患者不良事件及胰島素IgG抗體比例高原因分析生產(chǎn)工藝免疫原性PK/PD有效性安全性有效性數(shù)據(jù)不支持生物相似性PK/PD數(shù)據(jù)存在缺陷未提供詳細(xì)生產(chǎn)工藝免疫原性評估不足安全性數(shù)據(jù)缺乏且不支持生物相似性因無法提供免疫原性數(shù)據(jù)曾影響甘精胰島素生物類似藥上市2009年8月，Basalin在哥倫比亞上市申請被退回，其原因是無法提供免疫原性數(shù)據(jù)Instituto Nacionalde Vigilanciade Medicamentosy Alimentos: Sala especializada de medicamentos y produc

26、tos biolo gicos de la comisio n revisora, Acta No. 31. Ministeriode la Proteccio n Social, Bogata, Repu blicade Colombia.2009生物類似藥上市后還需加強(qiáng)藥物警戒Giovanni Polimeni, et al. Acta Diabetol. 2015, 52:423431FDA. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Pro

27、duct. 2015穩(wěn)健的上市后安全監(jiān)測是確保生物產(chǎn)品（包括生物仿制治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品）的安全性和有效性的重要組成部分需考慮上市后的安全性檢測特定產(chǎn)品的安全性和有效性問題咨詢美國FDA確保滿足具體的標(biāo)準(zhǔn)FDA隨用藥患者數(shù)量增加及患者特征的擴(kuò)充，生物制品安全性的認(rèn)知發(fā)生改變需進(jìn)行嚴(yán)密的藥物警戒監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)生物類似藥與參照藥間潛在的安全性差異藥物警戒可及早發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)生物類似藥須有完善的上市后安全監(jiān)測計(jì)劃，為臨床試驗(yàn)提供必要補(bǔ)充 Schellekens H. Nephrol Dial Transplant 2005,20(Suppl 6):vi3-vi9；Schellekens H, et al

28、. J Immunotoxicol 2006,3(3):123-130Eprex：-重組人腎紅細(xì)胞生成素；PRCA：純紅細(xì)胞再生障礙性貧血20世紀(jì)90年代末，在美國以外地區(qū)使用抗貧血藥Eprex后發(fā)生純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）的患者人數(shù)顯著增加2002-2003年使用Eprex發(fā)生PRCA的患者人數(shù)美國以外美國美國以外地區(qū)，生產(chǎn)工藝調(diào)整以“促紅素 PRCA事件”為例 ，如進(jìn)行藥物警戒則可及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)生物相似性結(jié)構(gòu)與功能研究動(dòng)物毒性研究、PK/PD研究、免疫原性研究人PK、PD對比研究免疫原性對比研究安全及有效性對比研究藥物警戒通過通過通過通過通過通過胰島素生物類似藥在亞洲的使用現(xiàn)狀

29、亞洲糖尿病聯(lián)合評估（JADE）顯示，23.9%的患者接受原研胰島素治療，6.9%的患者接受胰島素生物類似藥治療。使用胰島素生物類似藥的患者主要來自印度、菲律賓、中國和越南使用胰島素生物類似藥患者的HbA1c較原研藥組高0.4%，胰島素劑量也偏高2015 ADA 1023-P Utilization of Biosimilar Insulin in Asian Patients with Diabetes-The Joint Asia Diabetes Evaluation(JADE) ProgramP=0.01胰島素劑量（IU/kgd）使用原研胰島素與胰島素生物類似藥的劑量比較JADE項(xiàng)目中使

30、用胰島素生物類似藥的患者在不同國家的分布綜合篇進(jìn)階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途可互換性生物相似性生物類似藥的自動(dòng)替換性存在爭議化學(xué)仿制藥：與原研藥結(jié)構(gòu)相同，結(jié)構(gòu)簡單，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許藥劑師自主替換，無需通知開處方的醫(yī)生生物類似藥：不同機(jī)構(gòu)對此考慮不同Dowlat H A, et al. Diabetes Obesity & Metabolism, 2016, 18(8):737-746Giovanni Polimeni, et al.Acta Diabetol. 2015, 52:423431EMA不支持生物類似藥的自動(dòng)替換FDA對生物類似藥的可互換性提出明確要求FDA認(rèn)為生物制品可替代

31、參照藥FDA最新發(fā)布證明生物類似藥與參照藥具有可互換性的考慮FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017與參照藥具生物相似性在任何適用的患者中可預(yù)期產(chǎn)生與參照藥相同的臨床結(jié)果對于單個(gè)患者需多次使用生物產(chǎn)品，在和參照藥交替或轉(zhuǎn)換使用時(shí)，安全性和療效降低的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)不大于使用參照藥且無交替或轉(zhuǎn)換的情況滿足以上3點(diǎn)，F(xiàn)DA將確定該生物產(chǎn)品與參照藥是可互換的證明生物類似藥可互換性的要點(diǎn)01研究終點(diǎn)04適應(yīng)征外推05給藥途徑02研究設(shè)計(jì)0

32、3研究人群生物類似藥可互換性的證明需建立在臨床循證證據(jù)逐步積累的基礎(chǔ)上，且基于生物類似藥的特征，應(yīng)進(jìn)行逐案審核FDA鼓勵(lì)申辦方早日與其討論產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017證明生物類似藥可互換性的要點(diǎn)生物類似藥可互換性的證明研究終點(diǎn)對于胰島素類產(chǎn)品而言，HbA1c用于檢測潛在的臨床相關(guān)性差異通常不夠敏感Dowlat H A, et al. Diabetes Obesity & Metabolism, 2

33、016, 18(8):737-746FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017FDA產(chǎn)品開發(fā)早期即可對PK/PD檢測方法進(jìn)行開發(fā)和驗(yàn)證生物學(xué)相關(guān)的PD檢測方法，應(yīng)盡量快捷敏感除了考察PK/PD外，如有免疫原性和安全性方面的考察數(shù)據(jù)更好主要終點(diǎn)：藥物交替使用后對PK/PD的影響免疫原性評估次要終點(diǎn)：HbA1c胰島素劑量低血糖發(fā)生率體重變化生物類似藥可互換性的證明轉(zhuǎn)換研究FDA. Considerations in Demon

34、strating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017導(dǎo)入期A：參照藥；B：擬可互換品轉(zhuǎn)換組（ABAB）非轉(zhuǎn)換組（A）隨機(jī)化階段轉(zhuǎn)換研究設(shè)計(jì)圖（A）樣本大小基于PK結(jié)論進(jìn)行考慮，受試者間AUCtau或Cmax的變異是主要考慮因素轉(zhuǎn)換次數(shù)/時(shí)間導(dǎo)入期時(shí)間充足轉(zhuǎn)換組每個(gè)產(chǎn)品至少單獨(dú)暴露兩次（即至少3次轉(zhuǎn)換）最后一次轉(zhuǎn)換至少三個(gè)或以上半衰期PK采樣最后一次轉(zhuǎn)換后，停用參照藥至少3個(gè)半衰期后進(jìn)行采樣研究分析主要終點(diǎn)：PK數(shù)據(jù)次要終點(diǎn)：安全性、免疫原性、有效性轉(zhuǎn)換研究設(shè)計(jì)與分析的注意事項(xiàng)生物類似藥可

35、互換性的證明綜合研究若想用一個(gè)試驗(yàn)來同時(shí)證明相似性和可互換性，可采用綜合的兩個(gè)階段研究設(shè)計(jì)FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017第一階段A：參照藥；B：擬可互換品第二階段參照藥組（A）擬可互換品組（B）ABB主要終點(diǎn)綜合研究設(shè)計(jì)圖生物類似藥可互換性的證明研究人群Dowlat H A, et al. Diabetes Obesity & Metabolism, 2016, 18(8):737-746FDA. Consid

36、erations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017FDA參與轉(zhuǎn)換研究的人群應(yīng)足夠敏感，以檢測出轉(zhuǎn)換后PK/PD、常見不良事件和免疫原性的差異FDA推薦申辦方在可互換性試驗(yàn)中使用病人進(jìn)行試驗(yàn)，在使用健康人群試驗(yàn)時(shí)需權(quán)衡優(yōu)缺點(diǎn)，對于特定方案可以在試驗(yàn)進(jìn)行之前和FDA進(jìn)行討論證明生物類似藥可互換性的研究，在轉(zhuǎn)換風(fēng)險(xiǎn)較高的患者中進(jìn)行較為理想，如1型糖尿病或使用胰島素治療的2型糖尿病患者生物類似藥可互換性的證明其他要點(diǎn)FDA對證明生物類似藥可互換性的研究條件及給

37、藥途徑也作了相應(yīng)的要求FDA. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry. 2017研究條件申辦方應(yīng)盡量采用有助于支持適應(yīng)癥外推的條件下進(jìn)行試驗(yàn)給藥途徑如原研藥具有多個(gè)給藥途徑，應(yīng)采用最敏感的給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn)，以評估給藥途徑可能引起的免疫原性綜合篇進(jìn)階篇門檻篇法規(guī)對生物類似藥的指引之途命名原則注射裝置可互換性生物相似性FDA最新發(fā)布生物制劑的非專利名稱FDA. Nonproprietary Naming of Biological Produ

38、cts-Guidance for Industry 2017舉例：共享核心名稱replicamab的產(chǎn)品專利名稱：replicamab-cznm；replicamab-hjxf以“核心名稱+四個(gè)小寫字母后綴”的形式命名原研生物制劑、相關(guān)生物制劑、生物類似藥的非專利名稱FDA可在不良事件自發(fā)報(bào)告、藥物警戒結(jié)算及索賠記錄中作為確定具體產(chǎn)品的關(guān)鍵要素，保障患者用藥安全FDA對隨機(jī)后綴命名規(guī)則的建議FDA建議的隨機(jī)后綴命名規(guī)則FDA. Nonproprietary Naming of Biological Products-Guidance for Industry 2017后綴應(yīng)滿足以下條件：唯一的

39、不帶含義的四個(gè)小寫字母中需至少有三個(gè)不同非專利的以連字符連在核心名稱后面沒有限制其使用的法律阻礙后綴不應(yīng)該是：虛假或具誤導(dǎo)性，如對療效和安全性作出虛假陳述除連接后綴和核心名稱的連字符外，還包含數(shù)字和其它符號包含或暗示任何成分名稱或核心名稱與已上市的產(chǎn)品名稱相似，或容易被誤認(rèn)為是已上市產(chǎn)品的名稱暗示或類似許可證持有人姓名與其它FDA制定的非專利名后綴十分相似的名稱FDA對生物類似藥注射裝置的考慮注射裝置的制造商須對其安全性負(fù)責(zé)，有義務(wù)對注射裝置相關(guān)的所有投訴或不良事件進(jìn)行跟蹤、記錄和調(diào)查Kramer I, Sauer T: Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10:16317

40、1; Heinemann L, et al. Diabetes Technol Ther 2017,19(2):79-84Guidance for Industry and FDA Staff: Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products. 2013申請上市的生物類似藥，若儲(chǔ)存于注射裝置中，將被視為是一個(gè)整體產(chǎn)品，但在一定情況下，注射裝置可能需要單獨(dú)申請F(tuán)DA產(chǎn)品標(biāo)簽劑量刻度及清晰度儲(chǔ)存劑量準(zhǔn)確性處理生物類似藥注射裝置的嚴(yán)格要求生物類似藥胰島素筆變異系數(shù)大、注射壓力高目標(biāo)劑量在5 IU時(shí)，甘精仿制藥胰島素筆較原研甘精胰島素筆的變異系數(shù)有更大趨勢在不同注射速度時(shí)，甘精仿制藥胰島素筆的穩(wěn)定注射壓力顯著高于原研甘精胰島素筆Friedrichs A, et al. J Diabetes Sci Technol 2013,7(5):1346-1353 不同胰島素筆變異系數(shù)變異系數(shù)（%）注：CS、SS為原研胰島素筆，GL為甘精仿制藥胰島素筆