他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展

1、他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展第1頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日LDL-C沉積是斑塊進(jìn)展，繼而導(dǎo)致事件的重要病因內(nèi)皮功能失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞和膠原血栓形成泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死I心絞痛高血壓腎衰周圍動(dòng)脈病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.第2頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日% *可信限未報(bào)告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al.

2、 JAMA. 1997;278:313-321.降低 LDL-C對(duì)冠心病事件和總死亡率的影響非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率第3頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定12年堅(jiān)持探索的循證歷程針對(duì)特定的高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照 早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT

3、LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用第4頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀受到眾多指南一致推薦NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III G

4、uidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Is

5、chemic Stroke or Transient Ischemic Attack中國(guó)成人血脂異常防治指南（2006）第5頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日2006年：中國(guó)成人血脂異常防治指南危險(xiǎn)等級(jí)治療目標(biāo)值 (mg/dL)低危:（10年危險(xiǎn)性5%）LDL-C160中危:（10年危險(xiǎn)性5%-10%）LDL-C130高危: 1) 冠心病或其等危癥 2) 10年危險(xiǎn)性10-15%LDL-C100(2.6mmol/l)極高危: 1)急性冠脈綜合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C80(1.8mmol/l)諸駿仁 2006年6月廈門心血管年會(huì)第6頁(yè)，共36頁(yè)，2022

6、年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日不斷深入的他汀療效指標(biāo)我們經(jīng)常聽到的有關(guān)他汀療效的研究結(jié)果報(bào)告：他汀使LDL-C降低了多少他汀使斑塊阻斷/逆轉(zhuǎn)了多少他汀使心血管事件降低了多少替代終點(diǎn)臨床終點(diǎn)第7頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日如何客觀評(píng)價(jià)各種指標(biāo)？他汀對(duì)LDL-C的作用他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對(duì)心血管事件的作用第8頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日降低LDL-C：他汀獲益的基礎(chǔ)Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl

7、J Med. 2005;352:1425-1435 第9頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀降LDL-C幅度比較164項(xiàng)他汀研究薈萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%3743%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7第10頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日降低相同LDL-C，兩種他汀并未顯示相同獲益新公布：來自美國(guó)臨床實(shí)踐醫(yī)療管理數(shù)據(jù)庫(kù)的回

8、顧性分析事件減少（）14%主要終點(diǎn)：服用他汀類藥物3個(gè)月后因如下情況而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心絞痛）或冠脈疾病、血管疾病、或某些類型心臟手術(shù)對(duì)因劑量因素導(dǎo)致的兩種他汀降低LDL-C水平的預(yù)期差異調(diào)整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情況下，與辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低14%。阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)第47屆心血管病流行病學(xué)和預(yù)防年會(huì)第11頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日次要終點(diǎn)分析：阿托伐他汀比辛伐他汀更顯著降低心血管事件次要終點(diǎn)分析：評(píng)價(jià)了從阿托伐他汀治療第一天起的事件減少情況，與

9、辛伐他汀相比，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%早在研究的前3個(gè)月內(nèi)，服用阿托伐他汀的患者與服用辛伐他汀的患者相比，即已有明顯獲益，且這種獲益隨隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而成比例增加美國(guó)心臟協(xié)會(huì)第47屆心血管病流行病學(xué)和預(yù)防年會(huì)第12頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日2005年來自荷蘭臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的回顧性分析：阿托伐他汀比其他他汀，更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西

10、立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時(shí)間（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00第13頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日如何客觀評(píng)價(jià)各種指標(biāo)？他汀對(duì)LDL-C的作用他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對(duì)心血管事件的作用第14頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日以LDL-C為核心的動(dòng)脈粥樣硬化模型建立單核細(xì)胞LDL-C粘附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRPLi

11、bby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥反應(yīng)內(nèi)皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.第15頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥疾病Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化瘤纖維斑塊復(fù)雜

12、病變/破裂1信使炎性因子/趨化因子細(xì)胞粘附分子斑塊不穩(wěn)定斑塊破裂 IL-1 IL-6TNF- IL-18 MCP-1 sICAMsVCAM s-選擇素IL-18 MPOoxLDL MMPsLp-PLA2 MCP-1GPx-1 PIGFPAPP-AsCD40L急 性 期 反 應(yīng)CRP、sPLA2、SAA、纖維蛋白原、白細(xì)胞第16頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀通過多種途徑穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊他汀治療他汀治療穩(wěn)定斑塊：抗炎癥抗氧化減少泡沫細(xì)胞形成逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：降低LDL-C降低事件第17頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日評(píng)

13、價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的常用方法IVUS：直接測(cè)定冠脈斑塊體積頸動(dòng)脈B型超聲：測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度（IMT）血管鏡MRI病理學(xué)：直接評(píng)價(jià)斑塊的質(zhì)和量近紅外光譜分析（near-infrared spectroscopy）相干光斷層掃描(Opitical Coherence Tomography）18FDG-PET Peter Libby, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33P第18頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日ASAP顯示：阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)了頸動(dòng)脈IMTSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:5

14、77-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化 (mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0001 與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0005第19頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日REVERSAL：阿托伐他汀阻斷斑塊進(jìn)展，而普伐他汀組進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進(jìn)展P=0.001與基線相比無顯著差異

15、P=0.98-0.4%第20頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日斑塊體積改變 (mm3)Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 進(jìn)展逆轉(zhuǎn)LDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRP+8mm3+2mm3- 1mm3- 2mm3中位數(shù)LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位數(shù)CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：阿托伐他汀更強(qiáng)降CRP可能是穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的原因第21頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日他汀降低CRP能力不同-60-50-40-30-2

16、0-100CRP 中 位 降 低 幅 度 (%)高脂血癥患者，安慰劑對(duì)照研究中CRP中位降低值洛伐他汀20-40mg52周普伐他汀40mg24周辛伐他汀80mg6周阿托伐他汀80mg12周Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J Cardiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15第22頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)2

17、8分，星期日他汀的早期獲益與降脂外作用有關(guān)降脂+改善內(nèi)皮功能抗炎 抗氧化穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.第23頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日多項(xiàng)陽性藥物對(duì)照研究顯示，阿托伐他汀能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊研究研究人群干預(yù)措施檢測(cè)手段斑塊改變P值阿托伐他汀對(duì)照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰劑IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80

18、mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 2007ACC日本研究510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退* 阿托伐他汀是唯一進(jìn)行了“頭對(duì)頭”影像學(xué)研究的他汀類藥物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 20

19、01; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC會(huì)議摘要第24頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日如何客觀評(píng)價(jià)各種指標(biāo)？他汀對(duì)LDL-C的作用他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對(duì)心血管事件的作用第25頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日各種人群的臨床終點(diǎn)研究，一致證實(shí)：阿托伐他汀顯著降低各類人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二級(jí)預(yù)防研究一級(jí)預(yù)防研究4.8年辛伐他汀2040mg80mgIDEAL

20、冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年結(jié)束）3.3年（提前2年結(jié)束）普伐他汀40mg立普妥10mg常規(guī)治療80mg安慰劑80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838) ASCOT高血壓(n=10,305)阿托伐他汀劑量對(duì)照組研究時(shí)間P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件16P=0.05事

21、件80mg安慰劑4.9年Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

22、. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 第26頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日阿托伐他汀的循證證據(jù)，進(jìn)一步增加新篇AHA/ACC 2007年會(huì)主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些類型的心臟手術(shù)，胸痛冠脈事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心臟驟停復(fù)蘇冠脈事件2主要心血管事件1卒中終點(diǎn)事件阿托伐他汀80mg vs. 安慰劑阿托伐他汀10mg vs. 安慰劑治療藥物無心臟病史研究期間卒中或TIA

23、復(fù)發(fā)2型糖尿病代謝綜合征研究人群SPARCL（n=850）CARDS（n=2200）61%41%53%第27頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日AHA/ACC 2007年會(huì) “給人們留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危險(xiǎn)降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了61。”CARDS主要研究者、倫敦大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)John Betteridge教授 “這是首次顯示他汀類藥物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脈獲益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在這些高?；颊呷褐械墨@益程度?！钡湼绫竟髮W(xué)血管外科主任Henrik Sillesen教授CARDS亞組分析

24、評(píng)論：SPARCL亞組分析評(píng)論：第28頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日ARMYDA-ACS:阿托伐他汀是否改善接受介入治療的ACS患者的預(yù)后？第29頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日ARMYDA-ACS: 研究設(shè)計(jì)入選患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者給予早期介入治療（48小時(shí)）阿托伐他汀80mg/d40mg/dn=96)安慰劑(n=95)PCI術(shù)后（n=171）阿托伐他汀： 40mg/d阿托伐他?。?0mg/d隨機(jī)分組主要終點(diǎn)：30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件（死亡、心肌梗死或血運(yùn)重建）術(shù)前12小時(shí)Patti G, et al. J Am

25、 Coll Cardiol 2007;49:12728.隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究第30頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日阿托伐他汀安慰劑P=0.01Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.ARMYDA-ACS：PCI術(shù)前給予阿托伐他汀，顯著降低主要心臟不良事件1237142130PCI術(shù)后時(shí)間（天）020406080100無主要心臟不良事件的存活率（）PCI: percutaneous coronary intervention95%83%第31頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日1.3（）3.6（）4.2（）0.75（）0.88（）0.12（）023415NSTEMILVEF40%b-a受體拮抗劑受體阻滯劑ACEI阿托伐他汀30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件比值比（OR）多因素分析顯示，術(shù)前服用阿托伐他汀使術(shù)后主要心臟不良事件顯著降低88%Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.第32頁(yè)，共36頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)28分，星期日ARMYDA-ACS結(jié)果公布： ARMYD