絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療講義

1、絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌診療新時(shí)代：個(gè)體化走向精準(zhǔn)治療乳腺癌不是一種單一疾病，且其發(fā)生/發(fā)展與女性生理狀態(tài)相關(guān)我國(guó)乳腺癌中位發(fā)病年齡為4555歲發(fā)病時(shí)60%以上處于絕經(jīng)前狀態(tài)Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89H Burstein and A Goldhirsch, St Gallen 2007/journals/tswj/2011/806787/fig1/中國(guó)乳腺癌患者初診年齡是45-55歲，比西方患者年輕(65歲)Fan L, et al. Lancet Oncol 2014; 15: e27989.我國(guó)乳腺癌患者中超

2、過(guò)半數(shù)處于絕經(jīng)前狀態(tài)絕經(jīng)前絕經(jīng)后56%6167例乳腺癌 (1990-2005)資料來(lái)源：上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌藥物選擇 TAM OFS+TAM OFS+AITAM 是經(jīng)典藥物2011 EBCTCG薈萃分析他莫昔芬：絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)他莫昔芬降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的治療利益已確立1-31. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.3. EBCTCG Lancet 2011; 378: 771-784.隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究入組時(shí)間：1996-

3、2005年參與中心：36個(gè)國(guó)家/地區(qū)（25%亞洲/中東，28%拉丁美洲，47%歐洲/北美/澳洲/南非）入組病例：6846例ER陽(yáng)性乳腺癌，89%為絕經(jīng)后患者腫瘤狀況：46%淋巴結(jié)陽(yáng)性，52%腫瘤2cm，7%腫瘤5cm治療方法：5年TAM治療后一組停藥，另一組繼續(xù)治療至10年中位隨訪(fǎng)時(shí)間：8年評(píng)估指標(biāo)：依從性、復(fù)發(fā)、死亡ATLAS 1隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究入組時(shí)間：1991-2005年參與中心：英國(guó)176個(gè)中心入組病例：6953例ER陽(yáng)性(40%)或未知(60%)乳腺癌治療方法：5年TAM治療后一組停藥，另一組繼續(xù)治療至10年評(píng)估指標(biāo)：依從性、復(fù)發(fā)、住院和死亡aTTom 2Lancet 2013

4、; 381: 80516（2012年San Antonio 大會(huì)報(bào)告）J Clin Oncol. 2013. 3（2013年ASCO第2篇大會(huì)報(bào)告）Dr. Richard Gray 他莫昔芬10年優(yōu)于5年：ATLAS與aTTom研究36th Annual SABCS Dec. 14, 2013. YR-3 Breast Cancer MortalityOSRR10年 vs. 5年aTTom（n=6934 ER+/UK）10年 vs. 5年ATLAS（n=10543 ER+/UK）10年 vs. 5年ATLAS聯(lián)合aTTom（n=17477 ER+/UK）10年 vs. 5年ATLAS聯(lián)合aTT

5、om（n=17477 ER+/UK）5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.09)0.97 (0.84-1.15)0.99 (0.89-1.10)10+年0.75 (0.63-0.90)0.71 (0.58-0.88)0.75 (0.65-0.86)0.84 (0.77-0.93)總體0.88 (0.74-1.03)0.83 (0.74-0.94)0.85 (0.77-0.94)0.91 (0.84-0.97) p=0.007 p=0.1他莫昔芬5年 vs. 10年：乳腺癌導(dǎo)致死亡率及OSp=0.0016 p=0.01 p=0.00004 p=0.001 p=0.0007

6、 p=0.008ATLAS和aTTom研究均表明10年TAM治療療效優(yōu)于5年；ATLAS研究納入46%淋巴結(jié)陽(yáng)性患者；未能明確哪類(lèi)患者能從10年TAM治療中更多獲益。他莫昔芬10年優(yōu)于5年：ATLAS與aTTom研究關(guān)注不良事件ATLAS & aTTom 報(bào)告 子宮內(nèi)膜癌 累積風(fēng)險(xiǎn) 3.1% VS 1.6% 子宮內(nèi)膜癌 發(fā)生率 2.9% VS 1.3%延長(zhǎng)TAM治療，子宮內(nèi)膜死亡率 增加延長(zhǎng)TAM治療，肺栓塞風(fēng)險(xiǎn) 增加ATLAS 顯示 缺血性心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn) 降低ATLAS 中風(fēng)發(fā)生率未增加小 結(jié)aTTom和ATLAS研究共同證實(shí)5年后持續(xù)三苯氧胺治療在隨后的年份中減低復(fù)發(fā)率：第5-6年作用不顯

7、著，獲益主要出現(xiàn)在7年之后三苯氧胺治療5年后持續(xù)三苯氧胺治療同時(shí)降低乳腺癌死亡率：第5-9年作用不顯著，10年之后風(fēng)險(xiǎn)降低25%因此，三苯氧胺10年與不用三苯氧胺相比：在第一個(gè)10年降低1/3的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)在第二個(gè)10年降低1/2的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.TAM 仍是經(jīng)典藥物治療時(shí)間5-10年絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌藥物選擇 TAM OFS+TAM OFS+AI絕經(jīng)前ER+早期乳腺癌患者中 GnRHa輔助治療地位的薈萃分析16項(xiàng)臨床研究，9,022例患者LHRHa vs. 化療LHRHa+他莫昔芬 vs. 化療他莫昔芬聯(lián)合LHRHa

8、的優(yōu)勢(shì)化療(他莫昔芬)聯(lián)合LHRHa的優(yōu)勢(shì)中位隨訪(fǎng)時(shí)間：7.3年入組時(shí)間：1987 2001中位年齡：43.6歲淋巴結(jié)陰性率：31%T1：51%ER陽(yáng)性率：92%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合GnRHa顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)12%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723. 時(shí)間 (年)12%化療他莫昔芬+GnRHa (n=1370)化療他莫昔芬 (n=1371)復(fù)發(fā)率 (%)01234567891050010203040HR=0.8895CI0.77-0.99P=0.04標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合

9、GnRHa顯著降低復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)15%時(shí)間 (年)5040302010002345678910復(fù)發(fā)后的死亡率 (%)化療他莫昔芬+GnRHa (n=1370)化療他莫昔芬 (n=1371)HR=0.8595%CI=0.73-0.99P=0.0415%Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.LHRHa薈萃分析總結(jié)基于16項(xiàng)研究、11906例絕經(jīng)前ER或PR陽(yáng)性乳腺癌女性患者LHRHa對(duì)HR陽(yáng)性患者有效研究沒(méi)有按現(xiàn)代方式使用他莫昔芬與這些研究中使用的化療方案 (大部分為非蒽環(huán)類(lèi)方案，所有均為非紫杉類(lèi)方案)一樣有效用于化療后的40歲女性患者時(shí)有較小的額外

10、獲益LHRH Metaanalysis Group, Lancet, 2007.卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準(zhǔn)醫(yī)療OFS選擇對(duì)象獲益人群?OFS使用時(shí)機(jī)OFS最佳方案聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？序貫化療還是化療同步？乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)癌癥雜志.2015;25(9):641-703Harbeck N,et al.Breast Care 2007;2:130134自2005 St Gallen 共識(shí)定義后至今原則上保持未變35歲ER+乳腺癌患者僅化療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高Goldhirsch A,et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001

11、;(30):44-51ER-, 35yER+, 35yER-, 35yER+, 35y0.51.01.52.0(n=670)(n=1112)(n=5849)(n=2233)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比4個(gè)協(xié)作組試驗(yàn)人群的結(jié)果匯總分析35 歲的HR+乳腺癌患者內(nèi)分泌治療預(yù)后不良Ahn SH,et al.J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2360-8. 3550歲總生存(OS)疾病特異性生存(BCSS)*35歲輔助內(nèi)分泌治療(他莫昔芬)在非常年輕患者(2cm腫瘤分級(jí) - No. (%)特征無(wú)化療(N=949)既往化療(N=1084)全組(N=2033)Q2N Engl J Med.

12、2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.T vs T+OFSN Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q2T vs T+OFST vs T+OFS vs E+OFS - 在所有SOFT人群中，無(wú)論化療與否 (5年BCFI 90%)N Engl J Med. 2014 Dec 11.

13、 Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q3T+OFS vs. T : 乳腺癌復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低19% (95% CI 0.63-1.03, p=0.09)E+OFS vs. T : 乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低36% (95% CI 0.49-0.83)- 無(wú)化療人群 (47%)N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Ca

14、ncer.Q3“預(yù)后太好以致于無(wú)法比較差異!” 事件數(shù)極少!(90% 40歲; 91% 淋巴結(jié)(-); 85%的腫瘤 2cm; 41%組織學(xué)分級(jí)為1級(jí))T vs T+OFS vs E+OFS T vs T+OFS vs E+OFS - 既往化療人群 (53%)N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.Q3既往化療人群中“E+OFS T+OFS T單藥”Francis et al, NEJM, 2014Adapted from

15、 SABCS 2014, FrancisQ3T vs T+OFS vs E+OFS 35歲女性350例(11.5%)患者年齡小于35歲該組中94%的患者接受化療SOFT研究：優(yōu)勢(shì)與不足統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)過(guò)于樂(lè)觀(guān)2. 入組患者危險(xiǎn)度過(guò)低 預(yù)期3000例病人，783個(gè)DFS事件每年8%的事件發(fā)生率實(shí)際入組3066例病人，截至2010年10月，每年僅2%的事件發(fā)生率預(yù)期淋巴結(jié)陽(yáng)性60%大部分患者40歲淋巴結(jié)陽(yáng)性35%50歲:9.3%實(shí)際Francis PA, et al. N Engl J Med 2014.SOFT研究：優(yōu)勢(shì)與不足此前OFS研究的不足納入化療導(dǎo)致絕經(jīng)患者HR狀況不明或HR陰性患者缺少5年他

16、莫昔芬對(duì)照組SOFT研究的優(yōu)勢(shì)通過(guò)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，SOFT研究成功地避免了以上不足隨訪(fǎng)分析仍繼續(xù)：OS結(jié)果；監(jiān)測(cè)OFS聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)；轉(zhuǎn)化性研究，鑒別自O(shè)FS中獲益的特定人群，使獲益/風(fēng)險(xiǎn)更合理SOFT研究的不足SOFT試驗(yàn)的5年DFS(67%)和樣本量設(shè)計(jì)基于年齡35歲患者入組患者較試驗(yàn)設(shè)計(jì)的年齡更大、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低導(dǎo)致DFS高于預(yù)期、此次分析的事件數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足、OS分析不成熟(只有5%的死亡率)，因此需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)Francis PA, et al. 2014 SABCS S3-08.NCCN: OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的地位/professionals/physicia

17、n_gls/f_guidelines.aspOFS在最新權(quán)威指南獲1類(lèi)推薦St Gallen：OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療達(dá)成共識(shí)Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46/pmc/articles/PMC4511219/Panel voting on each question are available in supplementary Appendix S2采用OFS時(shí)需考慮因素OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的中國(guó)共識(shí)中國(guó)乳腺癌內(nèi)分泌治療專(zhuān)家共識(shí)專(zhuān)家組.中國(guó)癌癥雜志.2015;25(9):755-60 研究設(shè)計(jì) 入組患者E-3193絕

18、經(jīng)前淋巴結(jié)陰性HR+小于等于3cm未經(jīng)TAM和化療治療SOFT絕經(jīng)前可手術(shù)的HR+未經(jīng)過(guò)化療或者化療后仍未絕經(jīng)TEXT絕經(jīng)前可手術(shù)的HR+計(jì)劃OFS可以同時(shí)化療ABCSG-12絕經(jīng)前I期，II期HR+計(jì)劃OFS未經(jīng)輔助化療 研究設(shè)計(jì) 治療方案E-3193N=345TAM vs TAM+OFS5年SOFTN=2033TAM vsTAM+OFS5年TEXTN=2672Exe+OFS vsTAM+OFS5年ABCSG-12N=1803TAM+ZOL vsAnastrozole+ZOL3年E-3193 : 入組相對(duì)低危的淋巴結(jié)陰性的患者，中位入組年齡 45歲，排除了需要化療的患者，這個(gè)研究的結(jié)果顯示出

19、聯(lián)合OFS沒(méi)有顯著獲益。在SOFT研究中相對(duì)低危的一組患者中的結(jié)果也反映出與E-3193一樣的結(jié)果。對(duì)于第一個(gè)“給誰(shuí)用”的問(wèn)題，指南推薦如下高?；颊咴趦?nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)接受卵巢抑制劑治療，低?；颊邉t不需要使用卵巢抑制劑臨床分期II或III期的這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中含有輔助化療，這部分患者可以考慮在接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上加用卵巢抑制劑治療。臨床分期為I或 II期的高危患者目前的標(biāo)準(zhǔn)治療中被推薦考慮使用化療，這部分患者也可以考慮再接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用卵巢抑制劑。臨床I期，不需要接受化療的患者，需要接受內(nèi)分泌治療，但是不需要接受卵巢抑制劑治療。淋巴結(jié)陰性且原發(fā)灶小于1cm的（T1a

20、，T1b）患者，需要接受輔助內(nèi)分泌治療，但不需接受卵巢抑制劑治療。卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準(zhǔn)醫(yī)療OFS選擇對(duì)象OFS使用時(shí)機(jī)OFS最佳方案聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？序貫化療還是化療同步？獲益人群?Trial NameTreatment PatternECOG 5188 INT-0101CAF goserelin (5ys)tamoxifenIBCSG VIIICMFgoserelin (18 months)ZIPPInitial treatment (surgery, radiotherapy, chemotherapy) goserelin (2ys)GABG IV-B-93CMFgo

21、serelin (2ys)EC-CMFgoserelin(2ys) PretoriaCMF depo-buserelinMAM 01 GOCSCMF goserelin (2ys)+tamoxifendoxorubicinCMF goserelin (2ys)+tamoxifenArriagadaadjuvant chemotherapy ovarian suppression ( radiation- ablation or triptorelin 3ys)既往研究中 “化療+OFS”為化療后序貫OFSGoel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 200

22、9 Oct 7;(4):CD004562Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 10;32(35):3948-58新輔助化療同步或序貫諾雷得的國(guó)內(nèi)前瞻性研究Li JW, Liu GY,et al.12014 SABCS . Publication Number: P1-12-02隨機(jī)對(duì)照期研究，旨在評(píng)價(jià)化療期間GnRHa如何使用可減少卵巢早衰及對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響2009.2-2013.5期間，入組216例46歲，I-IIIA期絕經(jīng)前患者C: NCT01712893HR+絕經(jīng)前乳腺癌患者同步治療組（n=108）（諾雷得3.6mg皮下注射一周后化療）

23、序貫治療組（n=108）（僅化療）隨機(jī) 1：1諾雷得+TAM，2-5y手術(shù)研究初步結(jié)果卵巢早衰無(wú)統(tǒng)計(jì)差異同期組: 8.7% (4/46)序貫組: 13.2% (7/53)P=0.37P=0.166與化療同步應(yīng)用GnRHa未影響療效，且對(duì)卵巢早衰有一定保護(hù)作用SABCS2015P5-13-06 GnRHa同步化療改善年輕乳腺癌患者新輔助化療的療效Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.2010.12-2014.9AMCBCC數(shù)據(jù)庫(kù)新輔助化療；2. 40歲 化療+GnRHaN=116單純化療N=216基線(xiàn)特征GnRHa+CT(N=116)CT (N=216)P值診斷

24、年齡 (歲)323.88362.980.001臨床T分期 (%)T19.513.90.409T262.963.0T327.623.1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (%)無(wú)轉(zhuǎn)移40.532.40.140轉(zhuǎn)移59.567.6組織學(xué)分級(jí) (%)1/258.662.50.861335.336.1未知6.11.4激素受體狀態(tài) (%)陰性46.639.40.205陽(yáng)性53.460.6Her2/neu狀態(tài) (%)無(wú)過(guò)表達(dá)73.371.30.283過(guò)表達(dá)18.124.1未知8.64.6化療方案 (%)AC29.328.20.586ACT56.060.6其他14.711.1激素受體陽(yáng)性腫瘤臨床療效 PEPI=術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù)Y

25、oon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.GnRHa+CT(N=62)CT(N=131)P值No.%No.%臨床療效0.178CR+PR4674.28766.4SD+PD1625.84433.6有GnRHa有GnRHa有GnRHa無(wú)GnRHa無(wú)GnRHa無(wú)GnRHa25.718.625.522.225.913.1Ki67變化率全組HR+HR-TEXT（ Tamoxifen and EXemestane Trial）絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Pagani O,et a

26、l. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18人群：應(yīng)當(dāng)在開(kāi)始輔助時(shí)就接受OFS的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.11-2011.4間最終隨機(jī)入組2672例患者 (調(diào)整目標(biāo)為2639例)中位年齡43歲，48%淋巴結(jié)陽(yáng)性手術(shù)術(shù)后12周內(nèi)計(jì)劃OFS可進(jìn)行化療(與OFS同步)隨機(jī)*他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年(n=1015)依西美坦25mg/d + OFS*， 5年(n=1014)注：*：在接受任何全身輔助治療前隨機(jī) *：開(kāi)始即使用GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)至少6個(gè)月，之后或卵巢切除或卵巢放療如患者進(jìn)行化

27、療，則GnRHa與之同步，化療結(jié)束后，口服內(nèi)分泌藥物治療如不進(jìn)行化療，GnRHa后6-8周開(kāi)始口服內(nèi)分泌藥物治療(60%患者既往化療)SOFT（SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL）絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46人群：（新）輔助化療后或單純手術(shù)后仍然處于絕經(jīng)前狀態(tài)的的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者2003.12-2011.1間隨機(jī)入組3066例中

28、位年齡43歲，35%淋巴結(jié)陽(yáng)性ITT人群：2033例，中位隨訪(fǎng)67個(gè)月末次化療后8個(gè)月內(nèi)保持絕經(jīng)前狀態(tài)進(jìn)行隨機(jī)分組，而后給予OFS手術(shù)無(wú)化療(47%)絕經(jīng)前，術(shù)后12周內(nèi)(中位自手術(shù)時(shí)間1.8個(gè)月)既往化療 (53%)接受化療并化療后仍為絕經(jīng)前（根據(jù)當(dāng)?shù)卦u(píng)估的絕經(jīng)前水平）(中位自手術(shù)時(shí)間8.0個(gè)月)隨機(jī)*他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年(n=1015)依西美坦25mg/d + OFS*， 5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于隨機(jī)前接受口服內(nèi)分泌治療藥物 *：GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放療分層TEXT & SOFT分析：接受化療亞組