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1、cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第1頁(yè)目錄123456 概述CAR-T細(xì)胞治療安全性CAR-T細(xì)胞治療臨床應(yīng)用CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤不良反應(yīng)分子結(jié)構(gòu)CAR-T細(xì)胞治療流程7展望cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第2頁(yè)1. 概述 年,美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)June教授研究組報(bào)道了采取抗CD19單抗、4-1BB和TCR/CD3鏈構(gòu)建嵌合型抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)修飾T細(xì)胞治療3例晚期慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)病例臨床研究,3例CLL治療后2例到達(dá)完全緩解(已隨訪10和11個(gè)月),1例為個(gè)別緩解1。研究結(jié)果表明抗CD19 CA
2、R在治療B系惡性腫瘤中良好前景。在此之后,針對(duì)復(fù)發(fā)和難治B細(xì)胞淋巴瘤/白血病CAR-T細(xì)胞免疫治療便快速受到全球淋巴瘤相關(guān)教授和制藥企業(yè)關(guān)注和跟進(jìn)。1徐曉軍,趙海招,湯永民.嵌合抗原受體技術(shù)免疫治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤研究進(jìn)展.cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第3頁(yè)1. 概述 1.1 CAR-T細(xì)胞概念T細(xì)胞是人體內(nèi)發(fā)揮特異性抗腫瘤作用效應(yīng)細(xì)胞,其作用發(fā)揮含有主要組織相容性復(fù)合物(main histocompatibility complex, MHC) 限制。然而, 腫瘤免疫編輯過(guò)程會(huì)使MHC在腫瘤細(xì)胞表面表示下降,破壞抗原加工過(guò)程, 降低肽段免疫原性。這么長(zhǎng)久形成免疫逃逸機(jī)制, 能使腫瘤細(xì)胞成功躲
3、避T細(xì)胞攻擊, 腫瘤快速增殖。而人體內(nèi)另一個(gè)特異性淋巴細(xì)胞B細(xì)胞抗原受體及其分泌抗體能夠直接與對(duì)應(yīng)抗原結(jié)合。cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第4頁(yè)1. 概述 1.1 CAR-T細(xì)胞概念經(jīng)過(guò)將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原(tumor associated antigen,TAA)單鏈抗體(single chain fragment variable,scFv) 和胞內(nèi)信號(hào)域“免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM, 通常為CD3或FcRI)”在體外進(jìn)行基因重組,生成重組質(zhì)粒,再在體外經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)染技術(shù)轉(zhuǎn)染到患者T細(xì)胞,使患者T
4、細(xì)胞表示腫瘤抗原受體,轉(zhuǎn)染后經(jīng)過(guò)純化和大規(guī)模擴(kuò)增后T細(xì)胞,稱之為嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)。表示CART細(xì)胞以抗原依賴、非MHC限制方式結(jié)合腫瘤抗原, 開啟并活化特異性殺傷腫瘤反應(yīng)。 cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第5頁(yè)1. 概述1.2相關(guān)概念MHC(主要組織相容性復(fù)合體)是由一群緊密連鎖基因群組成,定位于動(dòng)物或人某對(duì)染色體特定區(qū)域,呈高度多態(tài)性。其編碼分子表示于不一樣細(xì)胞表面,參加抗原遞呈,制約細(xì)胞間相互識(shí)別及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。人類MHC通常稱為HLA基因或HLA復(fù)合體,其編碼分子表示于白細(xì)胞上,稱為人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)。白細(xì)胞分化抗原
5、是白細(xì)胞在正常分化成熟不一樣譜系和不一樣階段以及活化過(guò)程中,出現(xiàn)或消失細(xì)胞表面標(biāo)識(shí)。應(yīng)用以單克隆抗體判定為主聚類分析法,將識(shí)別同一分化抗原來(lái)自不一樣試驗(yàn)室單克隆抗體歸為一個(gè)分化群或分化抗原簇(cluster of differentiation,CD)。 T細(xì)胞抗原受體( T cell antigen receptor,TCR)是T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合體,開啟T細(xì)胞增殖分化,進(jìn)而誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答關(guān)鍵分子 。cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第6頁(yè)1. 概述T cellAntigen -presenting cellT細(xì)胞活化“雙信號(hào)學(xué)說(shuō)”cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第7頁(yè)2. 分子結(jié)構(gòu)
6、圖1 嵌合抗原受體結(jié)構(gòu)示意圖2大多數(shù)CAR包含胞外抗原結(jié)合區(qū)(由起源于單克隆抗體輕鏈和重鏈組成, 中間由帶韌性鉸鏈區(qū)連接形成單鏈抗體)、跨膜區(qū)域(普通由同源或異源CD3、CD8或CD28等二聚體膜蛋白組成)和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)(免疫受體酪氨酸活化基序, 通常為CD3或FcRI)組成。2陳杰 ,王宇環(huán) ,羅成林 ,王慧琴 ,羅曉玲.嵌合抗原受體T細(xì)胞介紹及抗腫瘤臨床應(yīng)用.cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第8頁(yè) 2. 分子結(jié)構(gòu)嵌合抗原受體演化第一代CAR由單鏈抗體經(jīng)過(guò)跨膜區(qū)域與胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)(ITAM)相連, ITAM通常為CD3或FcRI。但第一代CAR設(shè)計(jì)信號(hào)域是單一信號(hào)分子,而腫瘤細(xì)胞表面共刺激分子
7、表示減弱或缺失,所以CAR修飾T細(xì)胞( CAR-T細(xì)胞) 即使能識(shí)別腫瘤細(xì)胞,但因?yàn)槿狈τ辛Α暗诙盘?hào)”,CAR-T細(xì)胞難以充分活化,在體內(nèi)存在時(shí)間短,臨床效果有限 。只能引發(fā)短暫T細(xì)胞增值和較低細(xì)胞因子分泌,不能提供長(zhǎng)時(shí)間T細(xì)胞擴(kuò)增信號(hào)和連續(xù)體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)。cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第9頁(yè) 2. 分子結(jié)構(gòu)嵌合抗原受體演化第二代CAR胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)引入了共刺激分子CM1, 主要為CD28分子。依照T細(xì)胞活化“雙信號(hào)學(xué)說(shuō)”,T細(xì)胞激活和增殖需要共刺激信號(hào)。在第1代CAR基礎(chǔ)上引入1 個(gè)共刺激分子,不但增加T 細(xì)胞擴(kuò)增倍數(shù)而且增強(qiáng)了T 細(xì)胞抗腫瘤特征。cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第10頁(yè) 2.
8、分子結(jié)構(gòu)嵌合抗原受體演化第三代CAR引入了雙共刺激分子(CM1和CM2), 主要為CD28分子加上CD134或CD137??稍鰪?qiáng)T 細(xì)胞殺瘤能力,并延長(zhǎng)了T 細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間。第3代CAR在T 細(xì)胞擴(kuò)增倍數(shù)、體內(nèi)存活時(shí)間以及分泌細(xì)胞因子能力都較第2代有優(yōu)勢(shì)。cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第11頁(yè) 3. CAR-T細(xì)胞治療流程3 3 David M. Barrett, Nathan Singh, David L. Porter, Stephan A. Grupp, and Carl H. June. Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer.car
9、t細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第12頁(yè)4.CAR-T細(xì)胞治療臨床應(yīng)用 1. CAR-T細(xì)胞在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中應(yīng)用當(dāng)前正在開發(fā)針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤CAR種類很多,主要包含利用抗CD19、抗CD20、抗Kappa輕鏈、抗CD22、抗CD23、抗CD30、抗CD70等抗體構(gòu)建CAR修飾T細(xì)胞或NK細(xì)胞進(jìn)行抗腫瘤研究,其中以抗CD19、抗CD20單克隆抗體最為熱門。CD19特異地表示于B淋巴細(xì)胞及B系腫瘤,是治療B系腫瘤很有潛力靶點(diǎn),也是CAR研究中熱點(diǎn)。在美國(guó),當(dāng)前正在開展應(yīng)用抗CD19單克隆抗體構(gòu)建CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)腫瘤臨床試驗(yàn)有10余項(xiàng),其中包含急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL) 、慢性淋巴細(xì)胞
10、白血病(CLL) 、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等。cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第13頁(yè)4.CAR-T細(xì)胞治療臨床應(yīng)用 1徐曉軍,趙海招,湯永民.嵌合抗原受體技術(shù)免疫治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤研究進(jìn)展.cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第14頁(yè)4.CAR-T細(xì)胞治療臨床應(yīng)用 2. CAR-T 細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中應(yīng)用CAR含有賦予T 細(xì)胞更強(qiáng)靶向性并能打破宿主免疫耐受狀態(tài)等理論優(yōu)勢(shì),在白血病、淋巴瘤中取得了不錯(cuò)療效?,F(xiàn)在CAR-T 細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中應(yīng)用主要包含卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌等。但因?yàn)閷?shí)體腫瘤脫靶效應(yīng)、免疫細(xì)胞不易進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部等原因,該應(yīng)用尚處于臨床前期試驗(yàn)階段。 car
11、t細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第15頁(yè)5.CAR-T細(xì)胞治療安全性依據(jù)現(xiàn)有臨床試驗(yàn),CAR-T 細(xì)胞輸注安全性良好,大個(gè)別患者能夠耐受。當(dāng)前對(duì)于CAR-T細(xì)胞治療擔(dān)憂主要來(lái)自以下幾個(gè)方面:插入突變2CAR-T技術(shù)是在T細(xì)胞中插入一段外源DNA片段, 理論上說(shuō)其結(jié)構(gòu)已被破壞, 存在一定致瘤風(fēng)險(xiǎn)。即使當(dāng)前并沒相關(guān)于基因改造T細(xì)胞致瘤性報(bào)道, 不過(guò)研究者還是一直在關(guān)注此問(wèn)題, 也在不停經(jīng)過(guò)優(yōu)化載體類型和轉(zhuǎn)染方式來(lái)降低插入突變風(fēng)險(xiǎn),一些研究中心已采取mRNA直接轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞方法以防止該風(fēng)險(xiǎn)。 01cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第16頁(yè)025.CAR-T細(xì)胞治療安全性脫靶效應(yīng)(off-target effect)用
12、于腫瘤治療多數(shù)靶抗原在人體正常組織中也會(huì)有微量表示,所以對(duì)靶抗原親和力強(qiáng)殺傷能力強(qiáng)CAR-T與這類抗原作用勢(shì)必造成組織損傷,即為脫靶效應(yīng)。 腫瘤抗原分為腫瘤特異性抗原( tumor specific antigen,TSA) 和腫瘤相關(guān)抗原( tumor associated antigen,TAA) 。TSA 只表示于腫瘤細(xì)胞而不表示于正常細(xì)胞抗原。TAA 是指一類既表示于腫瘤細(xì)胞,也表示于正常細(xì)胞抗原。研究者首先考慮是 TSA。但當(dāng)前已知TSA較少, 除了少數(shù)CAR-T試驗(yàn)外, 大多數(shù)針對(duì)主要組織不表示或相對(duì)可損耗組織表示TAA。 所以,在采取該伎倆治療時(shí),必須個(gè)體化地權(quán)衡利弊。同時(shí)應(yīng)盡可
13、能研發(fā)和采取特異性強(qiáng)抗原。 cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第17頁(yè)035.CAR-T細(xì)胞治療安全性炎癥反應(yīng)CAR-T細(xì)胞輸注后在體內(nèi)腫瘤抗原刺激下活化,分泌大量IL-6、IFN-和TNF-等炎癥因子,形成細(xì)胞因子釋放綜合征,致使臟器損傷。另外,腫瘤細(xì)胞大量破壞后也可能出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征及腎功效損害等表現(xiàn)。cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第18頁(yè)6.CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤不良反應(yīng)6.1 B細(xì)胞發(fā)育不全(B-cell aplasia4)以CD19、CD20為靶抗原CAR-T治療B細(xì)胞惡性腫瘤時(shí),B細(xì)胞發(fā)育不全是CD-19定向療法預(yù)期結(jié)果,以CD19、CD20為靶抗原CAR-T治療在高效殺傷惡
14、性B細(xì)胞同時(shí)也殺傷機(jī)體內(nèi)其它B細(xì)胞,造成患者長(zhǎng)久處于免疫功效低下狀態(tài)。但可作為CD-19定向CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存活和有效性指標(biāo)。B細(xì)胞發(fā)育不全能夠注射丙球蛋白作為補(bǔ)充治療。連續(xù)B細(xì)胞發(fā)育不全即使使用替換療法也可能造成感染風(fēng)險(xiǎn)增加。CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)消失后B細(xì)胞能夠恢復(fù),所以患者能夠再接收CAR-T細(xì)胞。4 Sara Ghorashian,1Martin Pule,and Persis Amrolia. CD19 chimeric antigen receptor T cell therapy for haematological malignancies.cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第19
15、頁(yè)6.CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤不良反應(yīng)6.2 細(xì) 胞 因 子 釋 放 綜 合 征(cytokine release syndrome,CRS)概念5:淋巴細(xì)胞在應(yīng)用單克隆抗體、細(xì)胞因子等治療或感染后出現(xiàn)活化、溶解,并釋放出大量細(xì)胞因子所造成一組臨床綜合征。臨床癥狀:發(fā)燒、乏力、頭痛、惡心、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、皮疹、呼吸急促等,嚴(yán)重者可造成多器官功效衰竭或者急性呼吸窘迫綜合征。機(jī)制:CRS發(fā)生發(fā)展與CAR結(jié)構(gòu)、腫瘤類負(fù)荷及類型以及患者基因多態(tài)性等相關(guān),可經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)安全CAR或CAR-T細(xì)胞并嚴(yán)格限制每次輸注細(xì)胞數(shù)量來(lái)降低CRS發(fā)生。糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞因子拮抗劑含有降低CRS相關(guān)死亡作用。5錢
16、軍,周俊東,鄒志宏.細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生機(jī)制和防治策略.cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第20頁(yè)6.CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤不良反應(yīng)6.2 細(xì) 胞 因 子 釋 放 綜 合 征(cytokine release syndrome,CRS)Davila等6在觀察及處理16例白血病患者不良反應(yīng)后, 總結(jié)出了糖皮質(zhì)激素應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。即嚴(yán)重CRS診療:(1)發(fā)燒最少連續(xù)3天;(2)出現(xiàn)兩種細(xì)胞因子分泌量最少增加75倍,或者一個(gè)細(xì)胞因子增加250倍;(3)最少出現(xiàn)下述1種臨床毒性反應(yīng) :低血壓、低氧血癥(PO2 90%)、神經(jīng)系統(tǒng)異常(包含精神狀態(tài)改變、 思維遲滯 、癲癇)。6 Marco L. Da
17、vila et al.Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. cart細(xì)胞治療專題知識(shí)講座第21頁(yè)6.CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤不良反應(yīng)6.3 CAR-T相關(guān)腦?。?Encephalopathy)癥狀:失語(yǔ)、意識(shí)含糊、精神錯(cuò)亂、譫妄、幻覺、癲癇等。含有自限性,連續(xù)2-3天。發(fā)生機(jī)制:尚不明確。與CRS嚴(yán)重程度無(wú)關(guān),與是否應(yīng)用塔西單抗無(wú)關(guān)。發(fā)生時(shí)機(jī):通常發(fā)生在細(xì)胞因子釋放綜合征癥狀到達(dá)頂峰之后。可發(fā)生在高熱期間或熱退之后。輔助檢驗(yàn):CT、MR等檢驗(yàn)可無(wú)異常。腦脊液中CD19CAR-Tcell檢測(cè)可能存在意義。7Shannon L.
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