臨床科研設(shè)計

1、臨床科研設(shè)計臨床科研設(shè)計第1頁醫(yī)學科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學科研范圍和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計第2頁醫(yī)學科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學科研范圍和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計第3頁臨床試驗評定一系列問題客觀工具臨床科研設(shè)計第4頁臨床試驗主要性腫瘤診療和治療發(fā)展來自于臨床試驗臨床試驗為患者提供了接收新治療，這可能比標準治療更加好所取得新知識將使其它患者獲益經(jīng)過對治療方案標準化臨床試驗是提升治療質(zhì)量伎倆臨床科研設(shè)計第5頁參加在美國不到3%成年患者參加臨床試驗臨床試驗能夠提供比現(xiàn)行最正確標準治療更新，可能是更加好選擇臨床科研設(shè)計第6頁參加(續(xù))嚴格審閱試驗計劃，最大程度提升患者安全性依

2、據(jù)所選擇治療，知情同意使醫(yī)、患均受到培訓臨床科研設(shè)計第7頁倫理問題: 保護參加臨床試驗受試者獨立倫理委員會審批試驗計劃編寫知情同意書匯報嚴重不良事件資料和安全性監(jiān)察臨床科研設(shè)計第8頁科學性方面假設(shè)：研究所強調(diào)問題是不是很主要？研究人群：什么是研究入組和出組適合標準疾病類型和臨床分期普通情況既往治療數(shù)量和形式器官功效：肝，腎，骨髓等臨床科研設(shè)計第9頁科學性方面(續(xù))終點指標：將要測量什么參數(shù)？緩解率，無進展生存，總生存生活質(zhì)量，癥狀控制情況次要研究：血及組織中藥品和靶向抑制指標水平，腫瘤圖像資料，和代謝情況生物統(tǒng)計正確研究設(shè)計患者類型及數(shù)量 臨床科研設(shè)計第10頁醫(yī)學科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學科研范圍

3、和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計第11頁醫(yī)學科研范圍和分類臨床科研設(shè)計第12頁按屬性分類基礎(chǔ)醫(yī)學科研臨床醫(yī)學科研預防醫(yī)學科研社會醫(yī)學科研按學科體系分類當代醫(yī)學科研傳統(tǒng)醫(yī)學科研中西醫(yī)結(jié)合科研藥學科研按科研意義分類基礎(chǔ)理論研究應(yīng)用研究應(yīng)用基礎(chǔ)研究臨床科研設(shè)計第13頁按設(shè)計與事實關(guān)系分類前瞻性研究（prospective study）回顧性研究（retrospective study）按科研過程所采取方法分類試驗性研究（experimental research）調(diào)查性研究(survey)臨床科研設(shè)計第14頁醫(yī)學科研任務(wù)發(fā)展醫(yī)學中未知事物與未知過程揭示醫(yī)學中已知事物未知規(guī)律探索醫(yī)學中已知規(guī)

4、律應(yīng)用驗證與發(fā)展醫(yī)學中已經(jīng)有理論和學說臨床科研設(shè)計第15頁醫(yī)學科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學科研范圍和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計第16頁科研基礎(chǔ)程序臨床科研設(shè)計第17頁選題設(shè)計實踐統(tǒng)計分析總結(jié)概括臨床科研設(shè)計第18頁選題 選題或立題就是確立所要探索題目。選題是科研起點。選題正確是否直接關(guān)系到科研成敗或結(jié)果大小。臨床科研設(shè)計第19頁選題要求情況明起點高新意強思緒好臨床科研設(shè)計第20頁設(shè)計科研設(shè)計就是制訂完成選題目標技術(shù)路線與實施方案。科研設(shè)計是科研計劃關(guān)鍵，它是針對某科研課題而制訂總體計劃與方案。臨床科研設(shè)計第21頁科研設(shè)計包含專業(yè)設(shè)計統(tǒng)計學設(shè)計臨床科研設(shè)計第22頁專業(yè)設(shè)計就是完成課題專業(yè)

5、思緒、技術(shù)路線與方法確實定。它是科研創(chuàng)新性與學術(shù)水平?jīng)Q定原因。統(tǒng)計學設(shè)計就是控制誤差、改進試驗有效性與資料分析方法要求，它是確保專業(yè)設(shè)計布局合理性和試驗結(jié)果可信性關(guān)鍵原因。要想搞好科研，必須作好這兩種設(shè)計。臨床科研設(shè)計第23頁實踐調(diào)查法觀察法試驗法臨床科研設(shè)計第24頁調(diào)查法 凡屬于判斷某個未知事物是否存在、存在比率（或強度）怎樣以及哪些原因與之相關(guān)都需要采取現(xiàn)場調(diào)查法?，F(xiàn)場調(diào)查法在流行病學與病因?qū)W研究中含有主要地位。臨床科研設(shè)計第25頁觀察法 從自然存在現(xiàn)象中搜集材料，觀察法是最基礎(chǔ)方法。觀察層次能夠是整體、系統(tǒng)、器官、組織、細胞、亞細胞、分子甚至是亞分子。臨床科研設(shè)計第26頁試驗法 試驗法指

6、是在人為地控制一些條件與原因基礎(chǔ)上，施加欲考評原因于受試對象，觀察由此引發(fā)結(jié)構(gòu)、功效、生化或疾病過程改變，從而揭示規(guī)律性方法。與調(diào)查法相比，試驗法含有主動、準確、效率高特點，所以它是取得經(jīng)典材料主要方法。臨床科研設(shè)計第27頁統(tǒng)計分析 由科研實踐得來材料，其數(shù)據(jù)總是離散，但分布又是有規(guī)律。這種規(guī)律性揭示要有賴于統(tǒng)計學。所謂統(tǒng)計分析就是按照數(shù)理統(tǒng)計方法，對搜集材料進行統(tǒng)計描述與統(tǒng)計推斷。臨床科研設(shè)計第28頁為何醫(yī)學研究必須用統(tǒng)計學探索未知領(lǐng)域，未知事物特征指標帶有變異性，其存在結(jié)果必定帶有不確定性樣本有限，時間、精力、人力、物力有限臨床科研設(shè)計第29頁試驗資料必須經(jīng)過統(tǒng)計處理才能下結(jié)論組間差異不但

7、取決于二者之差絕對值，更主要是取決于隨機誤差大小，不能輕率地作出統(tǒng)計結(jié)論臨床科研設(shè)計第30頁醫(yī)學科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學科研范圍和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計第31頁臨床研究類型I期臨床研究：首次在人身上進行研究II期臨床研究：研究療效III期臨床研究：隨機、標準地比較兩組或多組治療臨床科研設(shè)計第32頁I期臨床研究：特征新藥或聯(lián)合方案首次試驗患者通常為晚期病人可研究各種腫瘤受試人數(shù)數(shù)量相對較小（15-30例）臨床科研設(shè)計第33頁I期臨床研究：目標主要目標評價安全性及毒性為II期臨床研究推薦適當劑量次要目標藥代學研究新藥代謝及排泄情況或與其它藥品相互作用藥動學探討與組織中分子靶向作用觀

8、察可能抗腫瘤作用（I期臨床不作為常規(guī)）臨床科研設(shè)計第34頁劑量遞增:100%, 67%, 50%, 30%, 30% 30%, .每組人數(shù):3例50mg3100mg3167mg3250mg3325mg3422mg3臨床科研設(shè)計第35頁I期臨床研究：不足樣本量小意味著只能觀察到常出現(xiàn)毒性因為第一組患者用了較低、低于所需劑量治療，臨床療效可能較低晚期患者藥品代謝情況可能與早期患者不一樣對有肝、腎功效障礙者或許需要進行安全性和藥品劑量特殊研究臨床科研設(shè)計第36頁II期臨床研究：目標設(shè)計以確定抗腫瘤活性確定抗瘤譜對一些特定患者進行藥品療效深入研究深入搞清治療毒性臨床科研設(shè)計第37頁II期臨床研究：特征

9、受試者數(shù)量較I期臨床多（20-80人）能夠是隨機但沒有把握確定一個新標準腫瘤縮小通常不能足以確定新藥地位通常是III期臨床試驗能否成功前題臨床科研設(shè)計第38頁III期臨床研究：目標確定實用性實用性定義比“不治療”好比“標準”治療好和“標準”治療一樣，但毒性小或花費少臨床科研設(shè)計第39頁III期臨床研究：特征能夠在早期或晚期患者中進行可在兩組或多組中與標準治療方案進行隨機比較設(shè)計并確定標準應(yīng)含有大樣本（幾百例至幾千例）臨床科研設(shè)計第40頁臨床研究設(shè)計問題是否相關(guān)？是否可行？(它能否回答？）臨床科研設(shè)計第41頁臨床研究設(shè)計(續(xù))問題是否值得？什么終點指標能夠用以回答？咱們能學到什么？臨床科研設(shè)計第

10、42頁臨床研究設(shè)計(續(xù))人群是否含有代表性？是否有意義？是否輕易找到？臨床科研設(shè)計第43頁對 照對照類型歷史性配正確同時隨機分層：均衡主要變量用撫慰劑和盲法臨床科研設(shè)計第44頁統(tǒng)計咱們怎樣回答臨床試驗問題無效假設(shè)備擇假設(shè)臨床科研設(shè)計第45頁接收或拒絕假設(shè)p值代表假如無效假設(shè)是真實那么接收觀察結(jié)果可能性臨床科研設(shè)計第46頁P值和可信區(qū)間試驗開始前：確定alpha和beta錯誤值分析完試驗后：用p值總結(jié)結(jié)果不過 p值小并不意味著“療效高”用估算和可信區(qū)間總結(jié)療效高低 匯報估算情況，可信區(qū)間，和p值臨床科研設(shè)計第47頁研究設(shè)定：樣本量和把握度分析計算樣本量就是對要完成研究所需患者數(shù)目標估算把握度分析

11、用以估算檢驗出某種差異“把握度” ，提供出所需樣本量臨床科研設(shè)計第48頁P 值描述：描述發(fā)生隨機事件可能性大?。o效假設(shè)Ho 是真實）P = 0.01 意味著：假如檢驗假設(shè)是成立，那么百分之一機會認為兩組相同?；蛘吲c檢驗假設(shè)相反，那么有99%機會認為無效假設(shè)是不成立臨床科研設(shè)計第49頁統(tǒng)計和可信區(qū)間關(guān)鍵點相對危險度（RR）是對試驗性治療療效預計可信區(qū)間（CI）依據(jù)樣本資料得出一個相對風險度范圍臨床科研設(shè)計第50頁把握度(power)假如差異是存在，把握度（1-beta）是研究中檢驗出組間治療確實含有差異機會把握度越大，研究所需要出現(xiàn)事件和顯示出組間差異所要求樣本量就越大臨床科研設(shè)計第51頁實例

12、 假如你要想比較兩種治療有效率，你希望你新治療有效率為35%，而作為對照現(xiàn)行標準治療有效率為15%，你想顯著性alpha = 5% ，把握度為80%（beta為 20% ）以檢驗差異,研究中需要多少參試病人？臨床科研設(shè)計第52頁試驗設(shè)計4個基礎(chǔ)標準重復隨機對照均衡臨床科研設(shè)計第53頁重復（replication）意義：要使樣本能代表總體除用隨機抽樣方法縮小抽樣誤差外重復試驗是確保結(jié)果可靠另一基礎(chǔ)方法，是試驗設(shè)計另一基礎(chǔ)標準。含義：試驗樣本必須要大要有充分重復如若結(jié)果可靠必須經(jīng)得起重復試驗檢驗臨床科研設(shè)計第54頁重復 試驗原因各水平組合下要有足夠樣本含量. 統(tǒng)計學研究是隨機現(xiàn)象改變規(guī)律，重復次數(shù)

13、少，內(nèi)在規(guī)律表現(xiàn)不出來臨床科研設(shè)計第55頁ABABABAB臨床科研設(shè)計第56頁隨機化（randomization） 科研任務(wù)是從“總體”中抽出一定數(shù)量對象為“樣本”進行研究，得出規(guī)律，推及總體。 為使樣本能代表總體必須縮小抽樣誤差。隨即抽樣目標是防止人主觀性，讓機遇起作用，以反應(yīng)總體客觀情況，這是科研設(shè)計標準之一。 隨機不是隨便或隨意!臨床科研設(shè)計第57頁隨機 每個試驗單位都有相同機會被分配到任何一組中去，分組結(jié)果不受人為原因干擾和影響。臨床科研設(shè)計第58頁對照control臨床科研設(shè)計第59頁對照是試驗設(shè)計基礎(chǔ)標準 對照既齊同對比。除了要觀察研究原因之外，試驗組與對照組一切條件應(yīng)盡可能相同，

14、要有完全可比性才能排除其它原因影響，才能對試驗觀察項目作出科學結(jié)論。臨床科研設(shè)計第60頁均衡分配均勻與分層分層依據(jù)均衡性檢驗臨床科研設(shè)計第61頁均 衡 設(shè)法使各條件（即試驗原因各水平組合）下受試對象受到非試驗原因干擾和影響機會和數(shù)量基礎(chǔ)相等臨床科研設(shè)計第62頁不平衡指數(shù)最小分配標準 在制訂試驗設(shè)計方案時應(yīng)將這些非試驗原因一并考慮，用隨機化法分入各治療組病人在主要非處理原因上盡可能到達均衡一致，方便提升組間可比性，不平衡指數(shù)最小分配標準可盡可能排除若干主要非處理原因干擾，對依次入組患者進行動態(tài)分組。臨床科研設(shè)計第63頁 對晚期非小細胞肺癌進行隨機入組，在考慮治療同時使患者普通情況、病期、性別這些

15、非試驗原因到達均衡一致。例 題臨床科研設(shè)計第64頁A組B組P值分期IIIB40150.05IV2045ECOG032170.05119192924性別男45200.05女1540臨床科研設(shè)計第65頁Trial result - Survival Group A vs Group A Median 7.5 vs 4.6 mos.Log-rank P = 0.0101-year 37% vs 12%Chi-square P = 0.003T B1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21Survival Time (

16、months) Cumulative ProbabilityA?臨床科研設(shè)計第66頁組別例數(shù)ECOG012病期IIIAIV性別男女累計治療組0100110對照組1001010差數(shù)絕對值11011004治療組：對照組1:1臨床科研設(shè)計第67頁組別例數(shù)ECOG012病期IIIAIV性別男女累計治療組0111111對照組1001010差數(shù)絕對值11101015治療組：對照組2:1ECOG 2, IIIA, 女性 入治療組臨床科研設(shè)計第68頁組別例數(shù)ECOG012病期IIIAIV性別男女累計治療組0100110對照組1012010差數(shù)絕對值11121007治療組：對照組1:2ECOG 2, IIIA, 女性 入對照組臨床科研設(shè)計第69頁盲法（blindness）單盲法（single blindness）雙盲法（double blindness）三盲法（ triple-blind trial）臨床科研設(shè)計第70頁單盲法能夠防止病人心理與精神原因?qū)λ幤矾熜в绊憜蚊し軌蚍乐共∪诵睦砼c精神原因，但不能防止醫(yī)生主觀原因影響，如會影響療效判斷，會經(jīng)過暗示影響病人。所以雙盲法能夠防止病人與醫(yī)生兩方面精神原因影響，得到客觀結(jié)果，對正確評價試驗是很主要。臨床科研設(shè)計第71頁資料處理獲取相關(guān)資料設(shè)計簡便易行表格盡可能降低出現(xiàn)不合格資料落實監(jiān)察辦法盡可能降低修改臨床科研設(shè)計第72頁倫理學方面讓