anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展

1、anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第1頁提要什么是血管炎？什么是ANCA？為何PTU會(huì)誘發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎？PTU誘發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎治療策略有哪些？anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第2頁血管炎是一組以血管炎癥與破壞為主要病理改變異質(zhì)性疾病，其臨床表現(xiàn)因受累血管類型、大小、部位及病理特點(diǎn)不一樣而不一樣。血管炎能夠是單發(fā)疾病，也能夠是某一疾病臨床表現(xiàn)之一，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤，感染。什么是血管炎？anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第3頁血管炎中等大小血管炎（結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，Kawasakis病）小血管血管炎ANCA-相關(guān)血管炎（Wegeners肉芽腫，mPA,

2、 Churg-Strauss綜合征，藥品誘發(fā)）非ANCA-相關(guān)血管炎副腫瘤性小血管炎炎癥性腸病血管炎血管炎診療大血管炎（巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，Takayasus病圖1原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎分類ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第4頁anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第5頁什么是 ANCA?ANCA就是抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 （antineutrophil cytoplasmic antibodies），是以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成份為靶抗原本身抗體，主要為IgG型。ANCA相關(guān)原發(fā)性小血管炎主要指韋格納肉芽腫(WG）、顯微鏡下型多血管炎(MPA)、變應(yīng)性肉芽腫血管炎（CSS）。當(dāng)前ANC

3、A 已成為系統(tǒng)性血管炎敏感血清學(xué)診療工具,ANCA已成為研究系統(tǒng)性血管炎熱門課題。anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第6頁藥品ANCA相關(guān)性血管炎細(xì)菌感染病毒感染硅氣候anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第7頁ANCA檢測(cè)方法間接免疫熒光法（IIF法）：C-ANCA、P-ANCA酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）：PR3、MPO在用IFF法檢測(cè)ACNA同時(shí)進(jìn)行ELISA檢測(cè)將有利于疾病動(dòng)態(tài)觀察；靶抗原PR3或MPO分辨將有利于一些特發(fā)性壞死性血管炎或壞死性腎小球腎炎確實(shí)診。anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第8頁C-ANCA是多發(fā)性肉芽腫(WG)敏感指標(biāo)，也少見于微小多動(dòng)脈炎(MPA)，P-ANCA見于腎性血管炎（N

4、CGN）及變應(yīng)性肉芽腫血管炎（CSS）。結(jié)合臨床特征如發(fā)燒、貧血、肺和腎功效損害等，ANCA陽性有利于診療，但ANCA陰性不能排除ANCA相關(guān)性血管炎。單純免疫熒光陽性意義不大，單MPO陽性意義也不大。連續(xù)ANCA陽性，而臨床病情已緩解無需繼續(xù)治療。ANCA轉(zhuǎn)陰性后對(duì)變成陽性，要警覺疾病復(fù)發(fā)。ANCA臨床意義anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第9頁anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第10頁歐洲14個(gè)小血管研究中心聯(lián)合開展對(duì)ANCA檢驗(yàn)方法評(píng)定，結(jié)果發(fā)覺IIF法聯(lián)合ELISA法值得推薦，如C-ANCA合并PR3抗體陽性，P-ANCA合并抗MPO抗體陽性，則二者用于診療原發(fā)性小血管炎特異性達(dá)99%。anca相

5、關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第11頁特征WGMPAChurg-strauss SynANCA陽性率8090%70%50%ANCA抗原PR3MPOMPOPR3MPOPR3肉芽腫病變有無有ENT+眼部受累眼眶假性腫瘤鞏膜炎、色素膜炎少見少見肺部受累結(jié)節(jié)、浸潤(rùn)空洞、肺泡出血肺泡出血嗜酸，肺泡出血腎臟結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎結(jié)節(jié)性壞死性腎小球腎炎心臟受累少見少見心衰周圍神經(jīng)病變10%58%78%嗜酸性細(xì)胞輕度無顯著ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）臨床特征anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第12頁年英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)ANCA相關(guān)血管炎治療指南 第一型（即局部和/或早期型）一線治療藥品是環(huán)磷腺胺（CYC）或

6、甲氨蝶呤（MTX）。MTX復(fù)發(fā)率較高，疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、或者出現(xiàn)局部破壞則應(yīng)該應(yīng)用CYC治療。 anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第13頁年英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)ANCA相關(guān)血管炎治療指南 第二型（全身型，伴器官損害）一線治療藥品是CYC和糖皮質(zhì)激素。CYC應(yīng)用能夠是連續(xù)口服低劑量CYC，也能夠是靜脈沖擊（開始為2周1次，以后3周1次）。3個(gè)月口服低劑量CYC和36個(gè)月靜脈沖擊CYC治療，假如能到達(dá)臨床緩解，應(yīng)該轉(zhuǎn)換至維持治療 。anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第14頁年英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)ANCA相關(guān)血管炎治療指南 第三型（嚴(yán)重型）ANCA相關(guān)血管炎，假如合并嚴(yán)重腎臟損害（血肌酐500umol/L），應(yīng)該給予CYC（

7、口服低劑量或靜脈沖擊）和糖皮質(zhì)激素，同時(shí)聯(lián)合血漿置換。假如出現(xiàn)危危及生命情況（如：肺出血），也應(yīng)該給予血漿置換。anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第15頁注意事項(xiàng)在適當(dāng)臨床使用情況下，AMCA血清陽性在提醒診療中非常有用。但在大個(gè)別病例中，組織病理學(xué)才是診療金標(biāo)準(zhǔn)。ANCA測(cè)定陰性不能排除ANCA相關(guān)性血管炎，因?yàn)?0ANCA相關(guān)性血管炎患者中可能會(huì)ANCA陰性。臨床上未提醒疾病活躍時(shí)，ANCA陽性存在不能暗示需要連續(xù)治療。在合并有ANCA試驗(yàn)陰性臨床靜止期之后ANCA再次變成陽性患者，有疾病活躍危險(xiǎn)。治療中，動(dòng)態(tài)觀察ANCA、MPO-ANCA滴度改變、腎組織病理改變。治療中不宜過早停藥，以免病情復(fù)

8、發(fā)anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第16頁藥品誘發(fā)AAV丙硫氧嘧啶（PTU）肼苯噠嗪青霉胺別嘌醇柳氮磺吡啶anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第17頁丙硫氧嘧啶 (PTU)是硫脲類抗甲狀腺藥,是治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)最常見藥品之一。PTU不良反應(yīng)與劑量相關(guān),嚴(yán)重不良反應(yīng) 有ANCA相關(guān)小血管炎、 粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝炎等。PTU引發(fā)ANCA相關(guān)小血管炎,臨床表現(xiàn)各種多樣,可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，主要為腎臟、關(guān)節(jié)、皮膚黏膜、呼吸系統(tǒng)、肌肉組織等。腎臟受累最多見也最受重視，可表現(xiàn)為急性腎功效衰竭，也可表現(xiàn)為腎炎綜合征，多以腎小球及腎間質(zhì)受累為主。其臨床表現(xiàn)有：血尿(包含鏡下血尿以及肉眼 血尿)、蛋白尿、管型尿、急性

9、腎功效衰竭等。PTUanca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第18頁1953 年Morrow等報(bào)道PTU可引發(fā)藥品性狼瘡。1993年Dolman KM 報(bào)道了6例甲亢患者PTU治療后（4周-6年）出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉關(guān)節(jié)病、紫癜樣皮疹、血尿、結(jié)膜炎等，ANCA陽性，停PTU后5例完全緩解，首次提出PTU可造成ANCA相關(guān)性血管炎。而后我國(guó)外陸續(xù)有類似報(bào)道。當(dāng)前認(rèn)為PTU引發(fā)狼瘡樣綜合征其實(shí)就是PTU引發(fā)ANCA相關(guān)小血管炎,是藥品誘導(dǎo)多克隆本身免疫反應(yīng)。1992年Stankus等報(bào)道1例72歲女性Graves病患者在使用PTU后出現(xiàn)小血管炎：出血，心衰以后陸續(xù)有相關(guān)病例報(bào)道。研究背景anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展

10、第19頁 貧血62%，血沉增快95% P-ANCA陽性97%；C-ANCA陽性14%，高滴度MPO抗體86%陽性 近半數(shù)患者停藥后癥狀快速緩解；16例（43%）應(yīng)用潑尼松，其中9例（24%）聯(lián)用CTX，2例（5%）行血漿置換，仍有5例（14%）發(fā)展為慢性腎功效不全。1993-年Medline有21篇共37例PTU引發(fā)ANCA陽性相關(guān)血管炎文件報(bào)道anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第20頁中性粒細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)釋放髓過氧化物(MPO)PTU轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物或半抗原含有免疫原性B細(xì)胞活化血管炎感染等與PTU作用 與中性粒細(xì)胞內(nèi)抗原結(jié)合腎、肺等小血管免疫損傷本身抗體產(chǎn)生T細(xì)胞識(shí)別發(fā)生機(jī)制anca相關(guān)性血管

11、炎診療進(jìn)展第21頁發(fā)生機(jī)制 PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎可能存在遺傳易感原因(HLA-DR3與其親密相關(guān))。 因?yàn)镻TU所致ANCA相關(guān)小血管炎多有抗MPO抗體。ChoiHK等認(rèn)為，PTU誘發(fā)ANCA相關(guān)小血管炎可能與甲狀腺本身相關(guān)，因?yàn)榧谞钕龠^氧化物酶與髓過氧化物酶在結(jié)構(gòu)上有一定同源性。 我國(guó)外研究顯示未發(fā)覺二者關(guān)聯(lián)證據(jù)。anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第22頁診療關(guān)鍵點(diǎn)服用PTU史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降全身性表現(xiàn)：發(fā)燒、乏力、體重下降 多器官受累：腎、肺、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚、血液組織活檢：腎小球毛細(xì)管炎和腎小球毛細(xì)管結(jié)節(jié)性纖維素樣壞死，肺泡毛細(xì)管炎，皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎，毛細(xì)管壞

12、死性皮疹多克隆本身免疫反應(yīng)：產(chǎn)生識(shí)別各種靶抗原ANCA，也可同時(shí)產(chǎn)生ANAanca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第23頁服用PTU患者常有ANCA滴度升高,其陽性率從0%64%不等,這種差異主要與檢測(cè)方法敏感性和用藥時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)。Gunton等報(bào)道長(zhǎng)時(shí)間服用PTU患者ANCA陽性可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于短期患者。普通認(rèn)為，服藥時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)生抗體可能性越大，但并不是ANCA滴度升高全部患者都有血管炎表現(xiàn)。注意事項(xiàng)anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第24頁判別關(guān)鍵點(diǎn)PTU誘發(fā)AAVSLE服藥史有PTU服藥史無ANA抗體滴度較低較高抗DS-DNA抗體滴度較低較高SM抗體無有補(bǔ)體常無顯著補(bǔ)體下降或僅輕度下降常有顯著下降尤其是補(bǔ)體C3ANCA滴度常較高，且多為P-ANCA可為陰性或僅為輕度升高anca相關(guān)性血管炎診療進(jìn)展第25頁治療策略終止 PTU治療是關(guān)鍵使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑（MTX、CYC），能夠縮短AAV療程使用廣譜抗生素，直到明確感染已排除；對(duì)腎功效