細(xì)菌感染與抗生素治療

1、各位同道，上午好！1新生兒免疫防御、細(xì)菌感染及抗生素治療暨南大學(xué)附一院新生兒科 肖 昕2 新生兒免疫防御系統(tǒng)B細(xì)胞及其免疫球蛋白（體液免疫）T細(xì)胞及其淋巴因子（細(xì)胞免疫）吞噬細(xì)胞系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)其它免疫細(xì)胞和分子3B細(xì)胞及其免疫球蛋白4 B細(xì)胞及其IgH漿細(xì)胞：人類B細(xì)胞能分化成產(chǎn)生IgM的漿細(xì)胞，但不能分化成為產(chǎn)生IgG和IgA的漿細(xì)胞。細(xì)胞表型：新生兒B細(xì)胞主要為CD5+細(xì)胞?？贵w：低親和力、多反應(yīng)性和低特異性。5 B細(xì)胞及其IgHIgM：首先產(chǎn)生IgM。28周早產(chǎn)兒的IgM濃度為6g/L，足月兒12g/L，女嬰IgM水平高于男嬰30%。IgG：新生兒本身合成IgG較晚, 出生時(shí)體內(nèi)IgG均來

2、自母體,足月兒出生時(shí)IgG水平比母親高5%10%。早產(chǎn)兒出生時(shí)IgG400g/L；過期產(chǎn)兒或SGA出生時(shí)IgG水平低于足月兒。IgA：在新生兒期，IgA1和IgA2極低。6 B細(xì)胞及其IgH母體特異性IgG抗體，可轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒。這些源于母親的抗體，一方面發(fā)揮消滅相應(yīng)的病原微生物的作用；另一方面又能抑制新生兒本身的特異性抗體產(chǎn)生。母體的一些非IgG抗體如G- 病原菌的抗體（大腸桿菌抗體）則不能透過胎盤屏障，以至于新生兒易罹患G- 細(xì)菌感染。7 T細(xì)胞及其細(xì)胞因子8T細(xì)胞及其淋巴因子T細(xì)胞表型：95%以上為CD38+和CD45RA+，并有TCR。 T細(xì)胞功能：不成熟，很少協(xié)助B細(xì)胞生成Ig，其激活吞

3、噬細(xì)胞和轉(zhuǎn)化CTL的能力低。9T細(xì)胞及其淋巴因子產(chǎn)生相當(dāng)量的IL-2，但形成TNF和-IFN較少，分別僅為成人的50%和10%20%。-IFN具有激活吞噬細(xì)胞和抑制病原微生物在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的功能，它的缺乏使得新生兒不能抵御細(xì)胞內(nèi)病原體如病毒、弓型體、李司特菌和傷寒桿菌等感染。10 自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）11 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞具有自然溶解病毒感染（Rubella和CMV）細(xì)胞的活性。 表面具有FCR。覆蓋在靶細(xì)胞上的抗體FC部分可與NK細(xì)胞的FCR結(jié)合，從而使NK細(xì)胞激活，靶細(xì)胞溶解（ADCC）。12 NK細(xì)胞新生兒期，NK細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞的10%， 由于與FCR的連接、對(duì)靶細(xì)胞的溶解及再 循

4、環(huán)能力均較低，導(dǎo)致NK細(xì)胞的ADCC不 強(qiáng)（在早產(chǎn)兒甚至缺失）。13 補(bǔ)體系統(tǒng)14補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)由一系列血清蛋白組成，在特定條件下引起連鎖反應(yīng)（瀑布學(xué)說），包括經(jīng)典途經(jīng)和替代途徑兩種。經(jīng)典途經(jīng)由C1q受體與抗原抗體復(fù)合物相結(jié)合而激活，替代途徑則能被某些細(xì)菌直接激活。15補(bǔ)體系統(tǒng)母體的補(bǔ)體成分不能經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒，多數(shù)補(bǔ)體在胎兒時(shí)期即由胎兒本身合成。足月兒CH50活性低、其參與成分C3、C4和C5的濃度僅為成人的50%60%；替代途徑AP50更低、其參與成分B因子和備解素為成人的35%40%。早產(chǎn)兒的CH50、AP50及其參與成分明顯低于足月兒。16新生兒細(xì)菌感染（一）發(fā)病率和病死率（二）病原

5、菌（三）易感因素（四）新生兒感染的預(yù)防（五）新生兒細(xì)菌感染的診斷17發(fā)病率和病死率為新生兒常見病，國(guó)內(nèi)以肺炎、敗血癥、腸炎和化膿性皮膚感染為主。嚴(yán)重感染如敗血癥的發(fā)生率，在足月兒為15，在VLBW約為160，病死率可高達(dá)30%50%，存活者中，有相當(dāng)部分可發(fā)生后遺癥。18 病原菌隨年代而變遷：GBS（30年代）、金葡菌和G- 腸道桿菌（50年代）、GBS（60年代）、MRSA和表葡菌（8090年代）、ESBL和MRSA（目前）。因地而異：國(guó)外以GBS和MRSA常見，表葡菌有增加的趨勢(shì)；國(guó)內(nèi)以金葡菌最常見；中國(guó)南方以金葡菌和大腸桿菌常見；中國(guó)北方多見金葡菌和表皮葡菌感染。19病原菌因時(shí)而異：新生

6、兒感染可在產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后引起。不同時(shí)間的感染可有不同的細(xì)菌類型（表1）。因感染部位/類型而異：細(xì)菌可通過多途徑、多部位導(dǎo)致新生兒感染。不同的感染部位或疾病有不同的常見感染細(xì)菌（表2）。20病原菌表1 新生兒的感染時(shí)間與感染細(xì)菌的種類的關(guān)系 感染時(shí)間 感染細(xì)菌 感染機(jī)制 發(fā)病類型 產(chǎn)前 李司特氏菌 經(jīng)胎盤垂直轉(zhuǎn) 先天性 表皮葡萄球菌 結(jié)核桿菌 各種L型細(xì)菌 產(chǎn)時(shí) 大腸桿菌 上行感染(陰道至子宮) 早發(fā)型 淋球菌 污染羊水/陰道分泌物吸入 晚發(fā)型 GBS 克雷伯氏菌 產(chǎn)后 葡萄球菌 院內(nèi)感染或環(huán)境感染 晚發(fā)型 假單胞菌 沙門氏菌 沙雷氏菌21病原菌表2 新生兒各類感染的致病菌感 染 類 型 常

7、見 致 病 菌肺炎 大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌、厭氧菌臍炎 金葡菌、表葡菌、大腸桿菌、厭氧菌敗血癥 金葡菌、大腸桿菌、表葡菌、厭氧菌、GBS、沙門氏菌尿路感染 大腸桿菌、克雷伯氏菌、綠膿桿菌、變形桿菌、細(xì)菌性腸炎 大腸桿菌（致病性和產(chǎn)毒性）、沙門氏菌、空腸彎曲菌皮膚化膿性感染 金葡菌、表葡菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、鏈球菌化膿性結(jié)膜炎 淋球菌、金葡菌、表葡菌、鏈球菌化膿性腦膜炎 金葡菌、大腸桿菌、表葡菌、厭氧菌、肺炎球菌化膿性中耳炎 肺炎球菌、流感桿菌、金葡菌、綠膿桿菌、克雷伯氏菌化膿性關(guān)節(jié)炎 金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌22易感因素新生兒細(xì)菌感染的易感因素母親圍產(chǎn)期感染；產(chǎn)時(shí)皮膚損傷或產(chǎn)

8、后臍帶切口的污染；胎膜早破；早產(chǎn)或窒息；院內(nèi)感染。23感染的預(yù)防新生兒室的消毒隔離；避免醫(yī)源性因素；注意臍部護(hù)理；提倡母乳喂養(yǎng)；患細(xì)菌感染母親的抗生素進(jìn)行治療。24 新生兒細(xì)菌感染的診斷25感染的診斷-病史凡有下列情況者，應(yīng)考慮細(xì)菌感染的可能孕母妊娠晚期有細(xì)菌感染；胎膜早破、宮內(nèi)窒息、MAS；難產(chǎn)經(jīng)急救處理；新生兒皮膚損傷；急產(chǎn)于污染的環(huán)境中，有不潔斷臍史。26感染診斷-臨床表現(xiàn)產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)受染者的癥狀和體征出現(xiàn)較早（數(shù)小時(shí)或生后12天），且癥狀往往較重；產(chǎn)后受染者的癥狀和體征出現(xiàn)較晚（數(shù)天）。局部和全身（一般狀況、神經(jīng)精神癥侯、消化、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)）癥狀和體征，常不典型，缺乏特異性。27感

9、染診斷-實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類血液和分泌物涂片鏡檢細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏APP（CRP、HP和1-AGP）監(jiān)測(cè)病原的免疫學(xué)診斷（ELISA、RIA）病原的分子生物學(xué)診斷（Probe、質(zhì)粒分析、RE和PCR）28白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類生后3天內(nèi)WBC總數(shù)為5109-25 109/L，其中N占60%,一周后降至40%;感染時(shí),WBC可增加或減少;嚴(yán)重感染時(shí),存在核左移(I:T0.2)。29細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏需氧菌、厭氧菌和L型細(xì)菌培養(yǎng)；在抗生素應(yīng)用之前進(jìn)行；防止血標(biāo)本污染；一定的血量（至少1ml）；藥敏試驗(yàn)，確定MIC；抗生素的體內(nèi)外效果有時(shí)不一致。30體液和分泌物涂片鏡檢可取CSF、痰液、胃液、外耳道及鼻咽部

10、分泌物、創(chuàng)面及臍部膿液進(jìn)行涂片、染色和鏡檢；細(xì)菌早期診斷的方法之一。31APP監(jiān)測(cè)表3 常用APP的正常值及感染時(shí)波動(dòng)范圍 正常值 3天 37天 細(xì)菌感染 CRP（g/L） 15 10 30200HP（mg/L） 250 500 25020001 AGP（mg/L） 50050g/ml；國(guó)外尚未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥菌株，國(guó)內(nèi)有少數(shù)報(bào)道。49氨曲南（Aztreonam）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素，但對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；僅對(duì)G-菌具有強(qiáng)大的殺菌效應(yīng)，故多與青霉素族、頭孢菌素族、氨基糖甙類和甲硝唑聯(lián)合應(yīng)用（協(xié)同作用）；血清白蛋白結(jié)合率為27%，無耳、腎毒性；制劑中含精氨酸，可致低血糖。50泰能（Tienam

11、）廣譜碳青霉烯類抗生素，對(duì)大部分細(xì)菌的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)G+、G-和厭氧菌均具有強(qiáng)大的殺菌效應(yīng)。主要用于嚴(yán)重的細(xì)菌感染；不易進(jìn)入血腦屏障，血清白蛋白結(jié)合率為20%；副作用：注射部位的刺激作用，血栓性靜脈炎，消化道癥狀，ALT一過性升高，過敏反應(yīng)，紅色尿；51頭孢吡肟（Cefepime）第四代頭孢菌素族，抗菌譜廣，對(duì)MRSA和ESBL耐藥株敏感。主要用于由耐藥菌株引起的嚴(yán)重感染；不良反應(yīng)：輕微。包括消化道癥狀、過敏反應(yīng)和注射部位刺激作用；新生兒推薦劑量：30mg/kg，q8-12h52氯霉素抑菌性廣譜抗生素，易透過血腦屏障,主要用于其它藥物治療無效的嗜血流感桿菌和奈瑟氏菌屬腦膜炎球菌感染；不良反

12、應(yīng)：嚴(yán)重。包括骨髓抑制、灰嬰綜合征和真菌過度繁殖；新生兒推薦劑量：25mg/kg，q24h；強(qiáng)制性血藥濃度監(jiān)測(cè)：血藥峰濃度10-20g/ml，谷濃度5-10g/ml；潛在中毒濃度 25g/ml; 50g/ml,灰嬰綜合征;53立思?。‵ucidin）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；對(duì)G+細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，葡萄球菌（MRSA）高度敏感，極少產(chǎn)生交叉耐藥性；毒性極低，大劑量可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合蛋白質(zhì)位點(diǎn)；新生兒推薦劑量：20mg/kg.d，q8h。54克林霉素(Clindamycin)通過阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用。主要用于厭氧菌引起的嚴(yán)重或深部厭氧菌感染；極難透過血腦屏障，故不用于腦部細(xì)菌感染；

13、副作用：偽膜性腸炎、血液系統(tǒng)變化（WBC和PLT下降）；新生兒推薦劑量：5mg/kg，q8-12h治療血藥濃度：4-10g/ml。55時(shí)間依賴性抗生素包括青霉素、頭孢菌素和氨曲南等；殺菌作用起決定于血液和組織中藥物濃度超過MIC時(shí)間。此類藥物PAE短甚至無，當(dāng)血液和組織中藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快繁殖。使用這些抗生素時(shí)，應(yīng)縮短用藥的間隔時(shí)間，以維持血藥濃度在MIC以上；注意：應(yīng)用時(shí)間依賴性抗生素，一味提高藥物濃度并不相應(yīng)提高殺菌效應(yīng)。56濃度依賴性抗生素包括氨基糖甙類、喹諾酮類和甲硝唑；殺菌作用取決于血藥濃度的高低，故應(yīng)用此類藥物的原則是將藥物濃度盡可能提高到允許的最大限度；有較長(zhǎng)的PAE

14、，故較寬的用藥間隔是合理的。57時(shí)間+濃度依賴性抗生素包括碳青霉素類、萬(wàn)古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素；殺菌作用主要取決于藥物濃度超過MIC的時(shí)間；有一定的PAE，故用藥間隔可以適當(dāng)延長(zhǎng)。58具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗生素青霉素 氯霉素 磺胺類 呋喃類氨基糖甙類 喹諾酮類萬(wàn)古霉素 59抗生素的預(yù)防性應(yīng)用由羊膜炎、全身或局部嚴(yán)重感染母親所生新生兒；胎膜早破大于24小時(shí)；母親存在生殖泌尿道感染，產(chǎn)程中吸入污染羊水、胎糞和產(chǎn)道粘液等；搶救時(shí)多次查管；在不清潔場(chǎng)所分娩、舊法接生或斷臍時(shí)消毒不嚴(yán)；無其它原因解釋的“五不”表現(xiàn)；60抗生素的預(yù)防性應(yīng)用存在某些易合并細(xì)菌感染的疾病：VLBW、MAS、RDS、粒細(xì)胞減

15、少癥和免疫缺陷綜合征等；存在易合并細(xì)菌感染的操作：外科手術(shù)后、機(jī)械通氣、換血療法、腦室或胸腔引流、腹膜和胸腔透析、ECMO等；與患有傳染性細(xì)菌感染的家屬或親朋好友密切接觸；新生兒室細(xì)菌感染的暴發(fā)流行。61新生兒耐藥菌感染及防治對(duì)策62新生兒耐藥菌感染細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的形成機(jī)理- 細(xì)菌外膜通透性下降，使抗生素難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；- 已進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的抗生素主動(dòng)向外泵出；- 與抗生素結(jié)合的位點(diǎn)（如青霉素位點(diǎn)）發(fā)生變化；- 產(chǎn)生ESBLs和AmpC破壞抗生素。63G+耐藥菌包括MRSA和耐藥腸球菌如耐萬(wàn)古霉素球菌（VRE）和耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）等；MRSA對(duì)大多數(shù)抗生素耐藥，僅對(duì)萬(wàn)古霉素和少部分

16、氨基糖甙類敏感；部分PRSP對(duì)頭孢噻肟和頭孢曲松高度耐藥；耐藥腸球菌對(duì)喹諾酮類、派拉西林和氨基糖甙類的耐藥高達(dá)50%；第四代頭孢菌素及利奈唑胺、喹奴普丁對(duì)上述耐藥菌株可能有效。64 G-耐藥菌包括產(chǎn)ESBLs（E. Coli、克雷伯氏菌等)和AmpC（ E. Coli、沙雷氏菌等）；產(chǎn)ESBLs 的耐藥菌株對(duì)氨芐西林、第一、二代頭孢菌素的耐藥率高達(dá)95%以上；對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率為20-86%；對(duì)Amikacin、Gentamycin的耐藥率分別50%、92%；對(duì)泰能的耐藥率高達(dá)95%以上65 G-耐藥菌E.Coli、克雷伯氏菌的產(chǎn)ESBLs株對(duì)某些含-內(nèi)酰胺抑制劑的抗生素復(fù)方制劑和第4代頭孢菌素敏感；產(chǎn)AmpC的耐藥菌株能水解第二、三代頭孢菌素，且不為-內(nèi)酰胺抑制劑等抑制；對(duì)氨