皮膚科藥物研發(fā)過(guò)程常見(jiàn)問(wèn)題解析總結(jié)

1、皮膚科藥物研發(fā)過(guò)程常見(jiàn)問(wèn)題解析總結(jié)皮膚科疾病的藥物治療,包括外用藥局部治療及內(nèi)服藥全身治療外用藥主要用于局部抗菌消炎濕疹及祛斑等治療,是皮膚病的主要治療手段外用藥物劑型主要包括乳膏劑軟膏劑凝膠劑粉劑水劑和洗劑等其中,乳膏劑軟膏劑及凝膠劑處方組成復(fù)雜,多為半固體制劑,涉及油相水相及油包水/水包油等熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,使用多種不同性質(zhì)的輔料(油相水相表面活性劑矯味劑清涼劑抑菌劑等)相對(duì)于傳統(tǒng)的注射劑和片劑等劑型,其制備和穩(wěn)定性過(guò)程中的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)影響因素眾多,在設(shè)計(jì)制造貯存和運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)環(huán)節(jié)均存在較大的挑戰(zhàn)本文對(duì)局部外用皮膚科藥物的特點(diǎn)及在藥學(xué)研發(fā)中的主要問(wèn)題進(jìn)行闡述,重點(diǎn)對(duì)乳膏劑軟膏劑凝膠劑等復(fù)雜

2、制劑在藥物開(kāi)發(fā)中的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行匯總和分析,希望有助于工業(yè)界和研發(fā)者提高對(duì)外用制劑的復(fù)雜性的認(rèn)識(shí),在研發(fā)和申報(bào)過(guò)程中少走彎路,以推動(dòng)我國(guó)外用藥的制劑水平踏上新的高度1基于科學(xué)的處方開(kāi)發(fā)1.1劑型與規(guī)格按現(xiàn)行藥事管理法規(guī)分類,藥品應(yīng)分為新藥和仿制藥兩大類對(duì)于創(chuàng)新藥及改良型新藥,應(yīng)根據(jù)藥物的臨床用藥特點(diǎn)臨床用藥的安全性有效性及患者依從性,設(shè)計(jì)藥物的處方劑型及規(guī)格對(duì)于仿制藥物,原則上藥物的劑型及規(guī)格應(yīng)與原研藥物完全一致在考慮專利因素的基礎(chǔ)上,處方設(shè)計(jì)也應(yīng)盡量保持一致對(duì)于改變給藥途徑增加規(guī)格等變更,應(yīng)對(duì)藥物的臨床用藥合理性進(jìn)行說(shuō)明,必要時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的體內(nèi)外乃至大規(guī)模臨床研究皮膚科藥物的特點(diǎn)在于包括濃度規(guī)格

3、和裝量規(guī)格2種體系,一般推薦的表述方式為:濃度(裝量)但目前市售產(chǎn)品有些批準(zhǔn)較早,說(shuō)明書未能及時(shí)修訂,仍沿用原批準(zhǔn)的單獨(dú)的濃度規(guī)格或裝量規(guī)格,建議在仿制上述藥品時(shí),對(duì)其規(guī)格按現(xiàn)行技術(shù)要求加以描述1.2處方研究1.2.1原研處方解析國(guó)內(nèi)申報(bào)的皮膚科用藥多為仿制品,目前申報(bào)創(chuàng)新的皮膚藥物的情況還比較少見(jiàn)原研的處方構(gòu)成可以為處方設(shè)計(jì)提供有效的依據(jù)需要強(qiáng)調(diào)的是,由于皮膚科藥物處方一般比較復(fù)雜,多含數(shù)種甚至10余種輔料有些輔料隨著用量不同,其在處方中所起到的作用也會(huì)發(fā)生改變因此,在處方設(shè)計(jì)時(shí)不但要考慮輔料的種類,對(duì)原研品中各輔料的實(shí)際用量,還應(yīng)采取相應(yīng)的技術(shù)手段加以解析,以保證處方的功能性與原研接近理化

4、性質(zhì)原料藥的關(guān)鍵理化指標(biāo)應(yīng)包括pH值粒度溶解度油/水分配系數(shù)等,可能對(duì)制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響的原料藥理化性質(zhì)還包括色澤嗅味pKa晶型比旋度光學(xué)異構(gòu)體熔點(diǎn)水分溶劑化/或水合狀態(tài)等,以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光熱濕氧等條件下的穩(wěn)定性情況在軟膏劑/乳膏劑凝膠劑等局部外用皮膚科制劑的劑型設(shè)計(jì)中,藥物的溶解性可能對(duì)制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響,是進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的重要理化常數(shù)之一原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能液體中的混懸性以及制劑的含量均勻性,有時(shí)還會(huì)對(duì)生物利用度(釋放度)及臨床療效產(chǎn)生顯著影響對(duì)于原料藥在不同溶劑中的轉(zhuǎn)晶等行為,應(yīng)有相應(yīng)的考察對(duì)于工藝中的攪拌加熱等因素對(duì)藥物的有

5、關(guān)物質(zhì)晶型等的影響,亦應(yīng)加以關(guān)注在外用制劑的處方研究過(guò)程中,還可以通過(guò)體外釋放和/或體外透皮吸收試驗(yàn),考察不同粒度原料藥處方制劑的體外釋放和/或體外透皮吸收行為,為原料藥的粒度控制提供依據(jù)生物學(xué)性質(zhì)原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對(duì)對(duì)皮膚的通透性在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性原料藥的吸收分布代謝消除等藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)以及藥物的毒副作用和治療窗等在局部外用皮膚科藥物制劑中,原料藥的皮膚通透性可以通過(guò)制劑的體外釋放及體外透皮吸收試驗(yàn)進(jìn)行考察,詳見(jiàn)“透皮吸收試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)”部分1.2.2輔料皮膚科藥物多為半固體制劑,在制備油包水/水包油等復(fù)雜熱力學(xué)不穩(wěn)定體系中所使用的輔料包括油脂性基質(zhì)水溶性基質(zhì)乳化劑抗氧劑防腐劑等輔料種類的

6、選擇所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用,應(yīng)不影響制劑的含量測(cè)定及有關(guān)物質(zhì)的重要檢查輔料需有合法來(lái)源且符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求可通過(guò)前期調(diào)研了解輔料與輔料間輔料與藥物間的相互作用情況對(duì)于缺乏研究數(shù)據(jù)的,可參照化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則中相容性部分內(nèi)容進(jìn)行原輔料相容性研究;也可在處方篩選過(guò)程中,根據(jù)輔料的理化性質(zhì)及其在制劑中的作用,選擇合適的指標(biāo),通過(guò)影響因素試驗(yàn)進(jìn)行考察,來(lái)佐證原輔料的相容性對(duì)于仿制藥,藥品申請(qǐng)人可以以原研制劑處方為基礎(chǔ),進(jìn)行詳盡的處方篩選輔料用量的選擇可通過(guò)檢索FDA等國(guó)內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù),了解所考察的輔料在上市藥品中的合理使用情況在輔料合理用量范圍內(nèi),通過(guò)處方篩選及優(yōu)化過(guò)程確定輔料

7、用量對(duì)于某些具有生理活性的輔料超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的輔料以及改變給藥途徑的輔料,需考察其藥理活性是否達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)如果達(dá)到了構(gòu)成復(fù)方制劑的標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)相應(yīng)地按有效成分加以控制如低于治療用量,則可按輔料加以控制;還應(yīng)提供必要的安全性試驗(yàn)1.2.3處方設(shè)計(jì)在前期對(duì)藥物和輔料研究的基礎(chǔ)上,根據(jù)該類制劑的劑型特點(diǎn)及臨床應(yīng)用需要,制定合理的處方篩選方案,一般推薦采用科學(xué)優(yōu)化方法,如正交設(shè)計(jì)和析因設(shè)計(jì)等,以得到最優(yōu)處方除基本處方組成外(油相基質(zhì)水溶性基質(zhì)乳化劑抗氧劑抑菌劑等),還需要考慮藥物和輔料的性質(zhì)對(duì)于難溶性藥物,可考慮使用適量增加藥物溶解度的輔料對(duì)于某些穩(wěn)定性差的藥物,處方中可考慮使用適量的抗氧劑金

8、屬離子絡(luò)合劑等對(duì)于治療上需要主藥進(jìn)入真皮層的藥物以及病變后的增厚皮膚,需結(jié)合臨床需求和藥物的全身給藥安全性信息考慮是否加入透皮吸收劑,以及透皮吸收劑的種類和用量對(duì)于用于燒傷等需要保持無(wú)菌的創(chuàng)面皮膚用藥,需采用無(wú)菌工藝制備,并考慮使用過(guò)程中的無(wú)菌保證1.2.4處方篩選及優(yōu)化原料藥通過(guò)前期對(duì)原料藥的理化性質(zhì)生物學(xué)特性的了解及研究,可以初步確定溶解原料藥所用溶劑原料藥溶解溫度適合開(kāi)發(fā)制劑的原料藥粒度等信息,為后期處方及工藝參數(shù)的確定提供依據(jù)基質(zhì)及乳化劑篩選皮膚科藥物制劑所用輔料通常包括油脂性基質(zhì)水溶性基質(zhì)乳化劑抗氧劑防腐劑等在處方篩選及優(yōu)化過(guò)程中,如在研制劑是國(guó)內(nèi)外已生產(chǎn)并在臨床上使用的品種,所采用

9、的處方與已有品種的原料藥輔料種類規(guī)格及用量完全一致,則已有品種處方的可靠資料可作為在研制劑處方的參考如在研制劑為創(chuàng)新藥,或雖為仿制藥物,但所采用輔料的種類及用量與國(guó)內(nèi)外已上市品種不一致,則可以根據(jù)輔料的理化性質(zhì)輔料在制劑中的作用等設(shè)計(jì)合理的考察條件和考察指標(biāo)由于皮膚科用藥多為多種輔料不同用量水平的復(fù)雜處方,可采用經(jīng)典比較法正交設(shè)計(jì)均勻設(shè)計(jì)或其他數(shù)學(xué)優(yōu)化的方法進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化,以得到全局最優(yōu)的處方設(shè)計(jì)根據(jù)該類制劑的劑型特點(diǎn)(為相混合物),在處方篩選過(guò)程中,可采用膏體的均勻性黏稠度涂展性錐入度黏度和分層現(xiàn)象等為指標(biāo)進(jìn)行考察此外,在處方篩選過(guò)程中還應(yīng)對(duì)膏體進(jìn)行耐熱和耐寒試驗(yàn)考察,以考察在高溫及低溫

10、條件下,是否有分層現(xiàn)象制劑是否變質(zhì)等對(duì)于難溶性藥物,必要時(shí)可通過(guò)體外釋放試驗(yàn),對(duì)處方進(jìn)行篩選優(yōu)化在皮膚科藥用制劑中,常用輔料還包括抗氧劑和防腐劑等,其篩選考慮如下:抗氧劑在抗氧劑種類及用量篩選過(guò)程中,申請(qǐng)人可以根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)及其穩(wěn)定性制劑制備過(guò)程中所用設(shè)備材質(zhì)等,選擇合適的指標(biāo)進(jìn)行考察例如,原料藥被氧化后顏色發(fā)生變化,則可以性狀等為指標(biāo)進(jìn)行考察若原料藥氧化變質(zhì),則應(yīng)主要以有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)進(jìn)行考察抑菌劑乳膏劑/軟膏劑一般均為多劑量制劑,開(kāi)啟包裝后可多次使用,而其基質(zhì)中通常有水性和油性物質(zhì),甚至蛋白質(zhì)等,這些基質(zhì)易受細(xì)菌和真菌的侵襲,使制劑受到污染,從而導(dǎo)致制劑產(chǎn)生潛在的安全性問(wèn)題為保證制劑及

11、其在使用過(guò)程中的安全性,通常需加入適量抑菌劑抑菌劑的種類應(yīng)結(jié)合制劑所用原料及其他輔料種類進(jìn)行確定,并通過(guò)抑菌效力試驗(yàn)對(duì)不同濃度抑菌劑的抑菌效力進(jìn)行考察,一般應(yīng)選擇最低有效抑菌濃度作為處方中抑菌劑的用量對(duì)于仿制藥物,抑菌劑的種類及用量可以參考原研制劑進(jìn)行確定,但亦須通過(guò)抑菌效力試驗(yàn)對(duì)不同抑菌劑的抑菌效力進(jìn)行考察對(duì)于不添加抑菌劑的該類制劑,需對(duì)不加抑菌劑的制劑處方進(jìn)行抑菌效力試驗(yàn),并需對(duì)制劑進(jìn)行使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性考察,其微生物限度應(yīng)符合相應(yīng)制劑通則的規(guī)定限度初步確定制劑處方后,可考慮選擇2個(gè)以上制劑基本項(xiàng)目考察合格的處方的樣品進(jìn)行影響因素考察根據(jù)外觀均勻性分層現(xiàn)象有關(guān)物質(zhì)及含量等制劑關(guān)鍵項(xiàng)目考察結(jié)果

12、,篩選出相對(duì)滿意的處方對(duì)于國(guó)內(nèi)外已有上市產(chǎn)品的制劑,在處方初步確定后,可與原研產(chǎn)品關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比,進(jìn)一步確定處方的可行性上述影響因素的實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚不能全面反映所選處方制劑的穩(wěn)定性該處方制劑還需通過(guò)加速實(shí)驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究對(duì)處方進(jìn)行評(píng)價(jià)根據(jù)該類制劑的劑型特點(diǎn),多為油相水相及乳化劑制成的半固體制劑,在溫度改變時(shí)可能會(huì)發(fā)生兩相分離,因此,在該類制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)中,一般需進(jìn)行凍融試驗(yàn)根據(jù)該類制劑臨床用藥特點(diǎn),開(kāi)啟包裝后可以多次使用,因此,一般需進(jìn)行使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究,并重點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品的微生物進(jìn)行考察2原輔料的來(lái)源和有效控制2.1原料藥原料藥應(yīng)為有藥用批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品,且應(yīng)為藥用級(jí)別質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)執(zhí)行現(xiàn)行

13、版國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)及同品種原料藥標(biāo)準(zhǔn)中的最新要求2.2輔料原則上,輔料應(yīng)為藥用輔料級(jí)別,且應(yīng)有藥用輔料批準(zhǔn)文號(hào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少執(zhí)行現(xiàn)行版國(guó)內(nèi)藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市,而采用食品級(jí)化妝品級(jí)輔料加以替代的情況,可在保證輔料質(zhì)量符合國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)的前提下,由申請(qǐng)人制定該輔料的藥用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),并作為制劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的附件附在制劑標(biāo)準(zhǔn)之后對(duì)于關(guān)鍵的功能性輔料,建議在處方篩選過(guò)程中,通過(guò)體外釋放試驗(yàn),考察不同用量輔料對(duì)藥物釋放度的影響對(duì)于對(duì)原研處方中關(guān)鍵功能性輔料采用有藥用批準(zhǔn)文號(hào)的功能相同或相近的其他輔料加以替代的情況,應(yīng)提供嚴(yán)密的對(duì)比研究資料,以保證自研產(chǎn)品與原研產(chǎn)品在制劑形態(tài)層面和治療效果層面均保持一致3雜質(zhì)

14、分析的特點(diǎn)和技術(shù)要求應(yīng)參考化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)該類制劑進(jìn)行雜質(zhì)研究應(yīng)結(jié)合原料藥合成工藝原料及制劑降解途徑穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果,對(duì)制劑中雜質(zhì)來(lái)源進(jìn)行分析及研究對(duì)于超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究,確定其來(lái)源,推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu),進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對(duì)藥物安全性的影響;對(duì)于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過(guò)鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究對(duì)于未超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究對(duì)于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì),則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗(yàn)證在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)對(duì)皮膚科藥物制劑的特定雜質(zhì)未知單雜及總雜進(jìn)行控制對(duì)于仿制藥,在參考化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上,雜質(zhì)控制水平應(yīng)不低于原研產(chǎn)品及國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品

15、的雜質(zhì)控制水平在皮膚制劑的雜質(zhì)分析中,需考慮由于乳膏劑同時(shí)存在油相和水相2種溶劑系統(tǒng),對(duì)原料藥在的穩(wěn)定性均應(yīng)予以考慮和研究,并考察在熱力學(xué)不穩(wěn)定體系的逐漸衰減過(guò)程中,主藥在油相/水相中的分布變化趨勢(shì)所帶來(lái)的藥物降解的規(guī)律的影響,以全面評(píng)估藥物的穩(wěn)定性4透皮吸收試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)局部外用皮膚科藥物,通常在皮膚表面給藥一般的小分子化學(xué)藥物由于具有一定的親油親脂的特性,可能會(huì)有部分劑量的藥物透過(guò)皮膚,達(dá)到皮膚底部的血管叢,從而微量進(jìn)入體循環(huán),產(chǎn)生全身作用由于研究顯示,個(gè)別藥物如丙酸氯貝他索,在進(jìn)入體循環(huán)后,可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的腎不良反應(yīng),因此僅可用于體外給藥在相關(guān)制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程中,通常需進(jìn)行體外透皮吸收試

16、驗(yàn),以確定藥物的透皮吸收行為,并為藥物的臨床用藥安全提供一定的支持4.1透皮吸收的影響因素及危險(xiǎn)性表皮的來(lái)源組成表皮的完整性及藥物本身的特性均可影響藥物的透皮吸收如嬰兒及早產(chǎn)兒角質(zhì)層其屏障特性弱,易吸收經(jīng)皮膚給藥的藥物,而達(dá)到全身效果,故必須嚴(yán)格控制劑量,謹(jǐn)慎從事表皮損傷或患有疾病的患者對(duì)藥物透皮吸收增強(qiáng),例如濕疹皮膚對(duì)藥物的透入往比正常皮膚要大35倍;燒傷患者根據(jù)燒傷深度的不同,皮膚對(duì)藥物透入性也各不同,但總的來(lái)說(shuō)比正常皮膚大615倍;用膠布剝脫角質(zhì)后,可使藥物經(jīng)皮膚吸收由1%2%上升到85%90%;藥物的相對(duì)分子質(zhì)量低(800U原子質(zhì)量單位以下),其水溶性和脂溶性很高,故表皮透入性就大,顆

17、粒細(xì)的藥物可因增加與皮膚的接觸面積而促進(jìn)吸收同時(shí),藥物透皮吸收危險(xiǎn)性的報(bào)道顯示:氨基糖苷類的新霉素與多黏菌素和桿菌肽三聯(lián)制成的氣溶膠噴霧劑,用于損傷性皮膚很易引起聽(tīng)神經(jīng)毒性;新霉索霜或溶液用于燒傷的皮膚,還可加劇由燒傷本身引起的腎毒性;慶大霉素用于皮膚潰瘍也可引起耳聾;大面積硼酸濕敷引起酸中毒和死亡也早有報(bào)道因此,通過(guò)在藥物臨床前研究中對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行控制,可以在一定程度上保證藥物的安全性在透皮吸收制劑處方與工藝開(kāi)發(fā)中進(jìn)行透皮吸收試驗(yàn),一方面可以測(cè)定藥物的釋放度及經(jīng)皮吸收情況,為處方及工藝篩選提供依據(jù);另一方面可以通過(guò)藥物的透皮吸收行為,對(duì)藥物的安全性提供一定的依據(jù)4.2受試皮膚種類的選擇文獻(xiàn)顯

18、示,測(cè)定藥物釋放度及吸收的方法包括釋放度檢查法體外試驗(yàn)法(包括離體皮膚法凝膠擴(kuò)散法半透膜擴(kuò)散法和微生物法)以及體內(nèi)試驗(yàn)法其中,體外試驗(yàn)法中以離體皮膚法較接近應(yīng)用的實(shí)際情況離體皮膚法是在擴(kuò)散池(常用Franz擴(kuò)散池)中將人或動(dòng)物皮膚固定,測(cè)定不同時(shí)間由供給池穿透皮膚到接受池溶液中的藥物量,計(jì)算藥物對(duì)皮膚的滲透率因人的皮膚難得,故透皮吸收試驗(yàn)通常采用動(dòng)物皮膚進(jìn)行羅世英等指出,近十幾年來(lái)常用于經(jīng)皮滲透研究的動(dòng)物可分為兩大類,即無(wú)毛動(dòng)物和有毛動(dòng)物無(wú)毛動(dòng)物主要有無(wú)毛小鼠無(wú)毛大鼠和蛇等;有毛動(dòng)物有小鼠大鼠豚鼠豬和兔等有毛動(dòng)物與無(wú)毛動(dòng)物的皮膚在結(jié)構(gòu)上的差異主要是附屬器不同藥物可以通過(guò)皮膚附屬器吸收,而且吸收

19、速度較快,但吸收面積只占整個(gè)皮膚的0.1%1%,所以不是經(jīng)皮吸收的主要途徑有毛動(dòng)物中,豬和猴的皮膚滲透性與人的皮膚相近,家兔大鼠和豚鼠的皮膚滲透性比人的皮膚大Bhatti等報(bào)道豬和人的皮膚組織結(jié)構(gòu)很相似,用透射電鏡觀察豬皮膚表皮-真皮連接的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn),豬表皮-真皮的交界與人相似,并認(rèn)為114周的英格蘭漢普夏郡和約克郡豬的角質(zhì)層與人相似豬皮膚對(duì)藥物的滲透性較接近人體皮膚,且23月齡的小豬皮膚解剖生理特點(diǎn)最接近于人,選擇小豬皮膚作為透皮吸收研究模型較理想4.3透皮吸收試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方法:一般在擴(kuò)散池(常用Franz擴(kuò)散池)中將人或動(dòng)物皮膚固定,測(cè)定不同時(shí)間由供給池穿透皮膚到接受池溶液中的藥物量,計(jì)算藥

20、物對(duì)皮膚的滲透率在透皮試驗(yàn)中,涉及透皮試驗(yàn)裝置接受液離體動(dòng)物皮膚等的選擇和設(shè)計(jì)因此,在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)根據(jù)藥物的理化特性及生物學(xué)特性對(duì)接受液進(jìn)行篩選通過(guò)試驗(yàn)設(shè)置合理的取樣時(shí)間點(diǎn),明確試驗(yàn)所用動(dòng)物來(lái)源種屬及所取皮膚部位及其制備方法采用合適的方法測(cè)定透皮吸收藥物量,計(jì)算藥物累積透過(guò)率,并對(duì)該方法進(jìn)行全面的方法學(xué)研究同時(shí),建議對(duì)皮膚的藥物滯留量皮膚及設(shè)備裝置中的藥物殘留量進(jìn)行測(cè)定,計(jì)算藥物質(zhì)量是否守恒4.4透皮吸收試驗(yàn)的評(píng)價(jià)原則一般來(lái)講,皮膚外用制劑不要求藥物穿透皮膚進(jìn)入體內(nèi),僅維持藥物在局部的療效即可,以避免進(jìn)入體循環(huán)后的安全性顧慮對(duì)于常規(guī)的外用制劑(不包括專門的為避免受過(guò)效應(yīng)提高釋藥速率而設(shè)計(jì)的透皮

21、貼劑),透皮吸收的目的是考察制劑在皮膚表面的作用過(guò)程隨時(shí)間的變化規(guī)律由于采用多種水溶性脂溶性的輔料,并結(jié)合到原料藥自身的油水分配系數(shù)的不同,在形成復(fù)雜的油包水/水包油的熱力學(xué)動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定體系之后,其總體的皮膚滲透效應(yīng)需要一個(gè)良好設(shè)計(jì)的透皮吸收試驗(yàn)來(lái)加以考察如果結(jié)果顯示藥物過(guò)多進(jìn)入皮膚甚至透過(guò)真皮層到達(dá)底層血管,則建議考慮對(duì)該制劑的處方設(shè)計(jì)進(jìn)行修改,以減少透皮性能,從而保證藥物僅在皮膚表面局部發(fā)揮作用一個(gè)良好的透皮吸收試驗(yàn)的設(shè)計(jì),應(yīng)結(jié)合藥物的特點(diǎn)和處方的特點(diǎn),選用合適的皮膚來(lái)源和溶劑系統(tǒng),以使得到的數(shù)據(jù)能準(zhǔn)確客觀地反映藥物在人體皮膚的吸收特點(diǎn)和規(guī)律5皮膚科藥物的穩(wěn)定性研究特點(diǎn)皮膚科藥物制劑的穩(wěn)定性

22、試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般建議參考中國(guó)藥典2015年版四部通則9001“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”2015年2月頒布的“化學(xué)藥物(原料和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”及ICH相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行要注意采用半透性包裝(塑料材質(zhì))和金屬管包裝的不同,前者需要設(shè)計(jì)低濕度條件此外,相比于傳統(tǒng)的注射劑片劑膠囊劑以及溶液劑等,軟膏劑有著更多的劑型相關(guān)特點(diǎn)及臨床用藥特點(diǎn)這些特性的變化又會(huì)與藥物的釋放等與療效安全性等相關(guān)因素結(jié)合起來(lái)聯(lián)動(dòng),因此對(duì)皮膚科藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)從設(shè)計(jì)到實(shí)施,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面5.1試驗(yàn)條件凍融試驗(yàn)根據(jù)乳膏劑劑型特點(diǎn),該類制劑易發(fā)生相分離黏度降低析出等現(xiàn)象且在多相體系中,結(jié)冰溫度可能會(huì)發(fā)生變化如發(fā)生結(jié)冰現(xiàn)象,冰晶會(huì)破壞乳粒的微觀結(jié)構(gòu),進(jìn)而破壞乳劑外觀形態(tài),可能會(huì)造成不可恢復(fù)的影響因此,穩(wěn)定性研究中,根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行低溫或凍融試驗(yàn)低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)均應(yīng)包括3次循環(huán),低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于28放置2d,再在40放置2d,取樣檢測(cè)凍融試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于-20-10放置2d,再在40放置2d,取樣檢測(cè)加速試驗(yàn)按中國(guó)藥典2015年版藥典通則規(guī)定,對(duì)于乳膏劑軟膏劑凝膠劑等,加速試驗(yàn)宜直接采用溫度(302)相對(duì)濕度(655)%的條