腎上腺疾病與不孕不育

1、腎上腺疾病與不孕不育腎上腺疾病與不孕不育第1頁腎上腺激素生理生化腎上腺相關(guān)疾病診療腎上腺疾病與不孕不育目 錄腎上腺疾病與不孕不育第2頁腎上腺激素生理生化腎上腺橫截面醛固酮糖皮質(zhì)激素雄激素 E NE DA腎上腺疾病與不孕不育第3頁腎上腺相關(guān)激素ACTH血漿皮質(zhì)醇（plasma total cortisol）血漿游離皮質(zhì)醇(plasma free cortisol，PFC)24h尿皮質(zhì)醇腎上腺雄激素腎上腺疾病與不孕不育第4頁腎上腺相關(guān)激素ACTH測定 1判斷下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功效狀態(tài)。 2診療異位ACTH綜合征。【原理】ACTH是由39個(gè)氨基酸組成，ACTH主要生理功效在于刺激腎上腺皮質(zhì)糖

2、皮質(zhì)激素分泌，促進(jìn)束狀帶和網(wǎng)狀細(xì)胞生長發(fā)育。ACTH在血循環(huán)中半衰期大約10-15min，ACTH分泌展現(xiàn)晝夜節(jié)律波動(dòng)，普通于凌晨34時(shí)逐步增高，于早晨68時(shí)達(dá)高峰，以后逐步下降，午夜最低。這種分泌節(jié)律波動(dòng)決定了糖皮質(zhì)激素分泌對(duì)應(yīng)波動(dòng)。腎上腺疾病與不孕不育第5頁腎上腺相關(guān)激素【臨床意義】(一)ACTH增高1原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功效減退癥2異位ACTH綜合征3庫欣病4Nelson綜合征：系因庫欣病行雙側(cè)腎上腺切除后，血皮質(zhì)醇濃度顯著下降，失去對(duì)垂體反饋調(diào)整而發(fā)生垂體瘤；5先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥：因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)激素合成過程中酶缺點(diǎn)，皮質(zhì)激素合成障礙，對(duì)垂體ACTH分泌反饋抑制減弱，使ACTH分泌增多。

3、腎上腺疾病與不孕不育第6頁腎上腺相關(guān)激素(二)ACTH降低1垂體前葉功效減退癥：各種原因所致垂體前葉功效減低均可使患者血中ACTH顯著降低或缺乏2腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌3醫(yī)源性ACTH降低：因?yàn)榇罅炕蜷L久應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療，反饋抑制了下丘腦CRH及垂體ACTH分泌。腎上腺疾病與不孕不育第7頁腎上腺相關(guān)激素(一)血漿總皮質(zhì)醇(plasma total cortisol；PTC)測定【原理】皮質(zhì)醇(cortisol)是人體血漿中主要糖皮質(zhì)激素，由腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞分泌，此過程受垂體ACTH調(diào)控。因?yàn)锳CTH分泌晝夜節(jié)律改變，使皮質(zhì)醇分泌也展現(xiàn)對(duì)應(yīng)節(jié)律改變。普通白天工作夜間睡眠正常人，早晨8時(shí)左

4、右皮質(zhì)醇分泌最高，以后逐步下降，至午夜零點(diǎn)時(shí)最低。皮質(zhì)醇進(jìn)入血液后7580與血中皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(corticosteroid-binding globulin，CBG)相結(jié)合，15與血漿蛋白結(jié)合，510為游離皮質(zhì)醇。腎上腺疾病與不孕不育第8頁腎上腺相關(guān)激素1皮質(zhì)醇增高(1)皮質(zhì)醇增多癥 (2)高CBG血癥：各種引發(fā)CBG水平升高原因，如妊娠、肥胖、甲亢、應(yīng)用雌激素治療等均可使PTC測值增高，但游離皮質(zhì)醇正常。(3)垂體ACTH瘤和異位ACTH綜合征：因?yàn)锳CTH分泌增多，使腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇增加。(4)應(yīng)激狀態(tài)(5)其它：皮質(zhì)醇增多還見于抑郁癥、精神性厭食癥、糖尿病、酒精中毒、慢性肝腎

5、功效衰竭患者。腎上腺疾病與不孕不育第9頁腎上腺相關(guān)激素2皮質(zhì)醇降低：(1)原發(fā)或繼發(fā)腎上腺皮質(zhì)功效減退癥：患者腎上腺皮質(zhì)病變或繼發(fā)于垂體病變所致ACTH降低，使皮質(zhì)醇分泌降低或缺乏，輕癥患者早晨8時(shí)測定值可能屬正常低限，但重癥患者則血漿皮質(zhì)醇顯著降低甚至不能測出。(2)低CBG血癥：先天性CBG缺乏癥、甲減、MM等，使血漿總皮質(zhì)醇降低，但游離皮質(zhì)醇正常。(3)其它：嚴(yán)重肝病、腎病綜合征、低蛋白血癥或應(yīng)用苯妥英鈉、水楊酸鈉等均可使血漿皮質(zhì)醇降低?！咀⒁狻坎裳獣r(shí)間：注意休息。8am，4pm，0am腎上腺疾病與不孕不育第10頁腎上腺相關(guān)激素(二)血漿游離皮質(zhì)醇(plasma free cortiso

6、l，PFC)測定 血液循環(huán)中皮質(zhì)醇約510是游離，而9095是與血漿蛋白結(jié)合形式存在。結(jié)合型與游離型可相互轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。只有游離皮質(zhì)醇才能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮生理作用，而且游離皮質(zhì)醇不受CBG濃度改變影響?！九R床意義】基礎(chǔ)與血漿皮質(zhì)醇一致，但不受CBG影響，對(duì)CBG異常者，此法測定值更為準(zhǔn)確。腎上腺疾病與不孕不育第11頁腎上腺相關(guān)激素24h尿游離皮質(zhì)醇 血游離皮質(zhì)醇從腎小球?yàn)V過而從尿中排出，故尿游離皮質(zhì)醇是內(nèi)源性高皮質(zhì)醇血癥十分敏感指標(biāo)，在腎上腺皮質(zhì)功效亢進(jìn)診療中有主要價(jià)值。尿游離皮質(zhì)醇正常范圍100g24h或70gm2體表面積24小時(shí)。24h尿游離皮質(zhì)醇測定是區(qū)分血皮質(zhì)醇增多或正常最正確篩選

7、方法。尿游離皮質(zhì)醇在肥胖病人正常，而在庫欣綜合征病人增高。尿游離皮質(zhì)醇不受藥品和CBG改變影響，但應(yīng)激、急性疾病、嚴(yán)重抑郁癥、酒精中毒、戒毒者可能升高。腎上腺疾病與不孕不育第12頁腎上腺相關(guān)激素腎上腺雄激素測定(一)DHEA及DHEAS DHEA及DHEAS并非活性雄激素，但可在周圍組織中轉(zhuǎn)換為睪酮和雙氫睪酮。DHEA半衰期短，血漿濃度有晝夜節(jié)律性，與ACTH節(jié)律一致。DHEAS濃度無晝夜節(jié)律波動(dòng)，半衰期長達(dá)數(shù)小時(shí)，故血濃度穩(wěn)定，是反應(yīng)腎上腺雄激素分泌可靠指標(biāo)。血循環(huán)中DHEA及DHEAS不與SHBG結(jié)合，故其測值水平不受SHBG改變影響。【目標(biāo)】 1多毛癥及女性雄性化病因判別。 2雄性激素抑

8、制療法療效評(píng)判。腎上腺疾病與不孕不育第13頁腎上腺相關(guān)激素【臨床意義】 增高：多見于庫欣綜合征，腎上腺皮質(zhì)腺瘤，多毛癥(在一些多毛癥早期階段DHEAS可能是血中唯一升高激素)，腎上腺皮質(zhì)增生癥中P450C11缺乏、P450C21缺乏，3-羥類固醇脫氫酶缺乏，女性男性化、1 7-羥孕烯醇酮和17-羥孕酮水平增高。在女性，DHEAS顯著升高提醒分泌性腎上腺腫瘤存在，而在卵巢腫瘤時(shí)DHEAS通常是正常。1DHEAS及DHEA測定在女性多毛癥、脫發(fā)以及女性男性化診療和判別診療中有主要價(jià)值，對(duì)于預(yù)計(jì)腎上腺皮質(zhì)功效初顯及青春延遲亦有一定意義。2因?yàn)镈HEAS幾乎全部起源于腎上腺，所以，它是判別腎上腺源性與

9、卵巢源性雄激素很有用指標(biāo)。腎上腺疾病與不孕不育第14頁糖皮質(zhì)激素血漿蛋白無活性COR 活性COR24h尿COR皮質(zhì)醇增多癥？腎上腺疾病與不孕不育第15頁皮質(zhì)激素分泌調(diào)整促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺軸(HPA軸)腎上腺疾病與不孕不育第16頁皮質(zhì)激素調(diào)整5-HTAch腎上腺疾病與不孕不育第17頁腎上腺皮質(zhì)功效異常皮質(zhì)醇增多癥(Hypercortisolism)腎上腺疾病與不孕不育第18頁病因分類Hypercortisolism醫(yī)源性ACTH依賴性非ACTH依賴性腎上腺疾病與不孕不育第19頁皮質(zhì)醇增多癥病因及分類腎上腺疾病與不孕不育第20頁臨床表現(xiàn)向心性肥胖：少數(shù)皮質(zhì)醇癥表現(xiàn)為

10、均勻性肥胖高血壓和低血鉀糖耐量下降：20%表現(xiàn)為糖尿病精神神經(jīng)異常：失眠，記憶力減退，憂郁，躁狂腎上腺疾病與不孕不育第21頁臨床表現(xiàn)生長停滯，青春期延遲造血與血液系統(tǒng)改變蛋白質(zhì)代謝紊亂（皮膚菲薄、紫紋、肌肉萎縮等）性腺功效紊亂腎上腺疾病與不孕不育第22頁影響性腺功效高皮質(zhì)醇血癥抑制CRH分泌性腺功效紊亂陽痿或性功效低下女性患者月經(jīng)異常月經(jīng)減少，不規(guī)則女性男性化繼發(fā)性閉經(jīng)腎上腺疾病與不孕不育第23頁影響性腺功效高皮質(zhì)醇血癥抑制CRH分泌性腺功效紊亂陽痿或性功效低下女性患者月經(jīng)異常月經(jīng)減少，不規(guī)則女性男性化繼發(fā)性閉經(jīng)腎上腺疾病與不孕不育第24頁影響性腺功效高皮質(zhì)醇血癥抑制CRH分泌性腺功效紊亂陽痿

11、或性功效低下女性患者月經(jīng)異常月經(jīng)減少，不規(guī)則女性男性化繼發(fā)性閉經(jīng)腎上腺疾病與不孕不育第25頁影響性腺功效高皮質(zhì)醇血癥抑制CRH分泌性腺功效紊亂陽痿或性功效低下女性患者月經(jīng)異常月經(jīng)減少，不規(guī)則女性男性化繼發(fā)性閉經(jīng)腎上腺疾病與不孕不育第26頁皮質(zhì)醇增多癥(Hypercortisolism)定性診斷24h尿COR深夜血漿或唾液皮質(zhì)醇、晝夜節(jié)律小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)病因診斷大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)血漿ACTH測定定位診斷腎上腺檢查：B超、CT、MRI垂體檢查：MR檢出率較高異位ACTH綜合征診 斷腎上腺疾病與不孕不育第27頁8am晝夜分泌節(jié)律消失4pm0am腎上腺疾病與不孕不育第28頁腎上腺疾病與不孕不

12、育第29頁腎上腺疾病與不孕不育第30頁皮質(zhì)醇增多癥治療基礎(chǔ)內(nèi)容和目標(biāo)：原發(fā)腫瘤的切除高皮質(zhì)醇血癥及并發(fā)癥及早控制減少永久性內(nèi)分泌缺陷或藥物替代123腎上腺疾病與不孕不育第31頁皮質(zhì)醇增多癥治療 ACTH依賴性CS治療：1垂體腫瘤和異位分泌ACTH腫瘤手術(shù)切除234垂體放療靶腺（腎上腺）切除美替拉酮、密妥坦、溴隱亭等藥品腎上腺疾病與不孕不育第32頁藥品治療酮康唑、米妥坦、氨魯米特和美替拉酮賽庚啶和溴隱停腎上腺疾病與不孕不育第33頁 皮質(zhì)醇合成抑制劑 酮康唑(ketoconazole)：是咪唑類似物，對(duì)碳鏈酶及17-羥化酶都有抑制作用。0.3g po tid。皮質(zhì)醇水平降至正常后適當(dāng)減量。副作用為

13、腎上腺皮質(zhì)功效不足、肝功效異常和肝臟毒性反應(yīng)。 美替拉酮(metyrapone)：即甲吡酮，為11-羥化酶抑制劑。價(jià)格昂貴，我國極少應(yīng)用。12g po Qid。腎上腺疾病與不孕不育第34頁藥品治療（3）米托坦(mitotane, O,P-DDD，鄰、對(duì)二氯苯二氯乙烷)：是DDD異構(gòu)體，除了含有和氨基導(dǎo)眠能相同對(duì)皮質(zhì)醇合成抑制作用外，還可直接作用于腎上腺皮質(zhì)正常或腫瘤細(xì)胞。23g /次，每日3 次，口服，約70%患者減低皮質(zhì)醇分泌，35%患者腫瘤體積縮小。80%患者發(fā)生副作用，包含惡心、嘔吐、腹瀉、抑郁和嗜睡。因?yàn)楸舅帉?duì)腫瘤組織有一定破壞作用，更適合于不能手術(shù)腎上腺皮質(zhì)癌。腎上腺疾病與不孕不育第

14、35頁ACTH 抑制劑 賽庚啶(cyproheptadine)，5-羥色胺受體拮抗劑。垂體性皮質(zhì)醇增多癥患者ACTH分泌增加可能與5-羥色胺紊亂相關(guān)。Krieger等首先提出賽庚啶治療庫欣病，天天服用24mg，3-6個(gè)月后可見血漿ACTH及皮質(zhì)醇下降，臨床癥狀個(gè)別緩解。不良反應(yīng)有嗜睡、口干、惡心、眩暈等，大劑量時(shí)可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂和共濟(jì)失調(diào)，在體外已證實(shí)該藥對(duì)腫瘤或分泌ACTH異位腫瘤有直接效應(yīng)。腎上腺疾病與不孕不育第36頁甲磺酸溴隱亭(bromocriptine mesylate)：多巴胺受體激動(dòng)劑，大劑量能抑制CRH-ACTH分泌。一項(xiàng)研究中，口服2.5mg溴隱亭之后，13例病人中有6例血漿ACTH和皮質(zhì)醇顯著下降。1例異位ACTH分泌支氣管類癌病人，ACTH亦被抑制。使用方法：5-10mg，每日分3-4次口服。不良反應(yīng)有口干、惡心、嘔吐、便秘、頭暈、體位性低血壓、失眠、小血管痙攣等。腎上腺疾病與不孕不育第37頁皮質(zhì)醇增多癥治療ACTH非依賴性CS治療：1、腎上腺原發(fā)腫瘤：2、AIMAH和PPNAD保留腎上腺的手術(shù)方法是合理選擇，推薦單側(cè)腎上腺切除；CS癥狀明顯，UFC顯著升高者，推薦一側(cè)全切、對(duì)側(cè)次全切；推薦腹腔鏡手術(shù)。腎上腺疾病與不孕不育第