三基三嚴(yán)-合理用藥

1、藥物的合理應(yīng)用藥劑科 臨床藥學(xué)室 龍曉東2022.8.18第一頁(yè)，共六十二頁(yè)。藥物的合理應(yīng)用以藥物和疾病系統(tǒng)知識(shí)為根底，平安有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)赜盟?。云南省醫(yī)師“三基訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用第二頁(yè)，共六十二頁(yè)。藥物的特殊性專屬性兩重性特定的使用方法質(zhì)量重要性云南省醫(yī)師“三基訓(xùn)練 操作手冊(cè)第三頁(yè)，共六十二頁(yè)。藥物的生物利用度藥物進(jìn)入人體后必須被吸收進(jìn)入血液循環(huán)才能發(fā)揮治療作用。生物利用度包含藥物吸收速度與吸收程度。藥物的生物利用度是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。第四頁(yè)，共六十二頁(yè)。能看出會(huì)顯著影響其制劑生物利用度的藥物化合物影響因素氨芐西林低水溶解度氯霉素結(jié)晶晶格灰黃霉素粒徑大小

2、青霉素V溶解度磺胺類粒徑大小四環(huán)素復(fù)合配方抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版第五頁(yè)，共六十二頁(yè)。例如：茶堿的溶解度低，常與不同的鹽或堿基形成復(fù)鹽，以增加溶解度。氨茶堿便是茶堿與二乙胺的復(fù)鹽，其水溶解度較茶堿增大20倍，所以茶堿只有口服制劑，氨茶堿卻可以制成注射劑。云南省醫(yī)師“三基訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用第六頁(yè)，共六十二頁(yè)。食物與服用方式的影響減弱多見(jiàn)于一些有螯合劑形態(tài)的藥物，以及食物或服用方式對(duì)藥物有破壞作用的，例如：喹諾酮類，四環(huán)類 螯合大環(huán)內(nèi)酯類破壞第七頁(yè)，共六十二頁(yè)。增強(qiáng)包括促進(jìn)吸收，或減慢吸收速率使作用時(shí)

3、間延長(zhǎng)，例如：飯后立即服用苯唑西林，吸收延緩，血藥濃度峰值降低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，藥物作用時(shí)間亦相應(yīng)延長(zhǎng)*。飯后服用頭孢呋辛酯可到達(dá)最佳答案吸收,片劑的吸收率增加絕對(duì)生物利用度增加37%至52%膽鹽作用說(shuō)明書(shū)。*抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版第八頁(yè)，共六十二頁(yè)。控、緩釋制劑緩釋制劑是指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以到達(dá)延長(zhǎng)藥效目的的制劑?？蒯屩苿┦侵杆幬锬茉谠O(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。云南省醫(yī)師“三基訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用第九頁(yè)，共六十二頁(yè)。半衰期短的且

4、需屢次給藥的藥物。需要平穩(wěn)且持久有效血藥濃度的。減少用藥的總劑量。云南省醫(yī)師“三基訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用第十頁(yè)，共六十二頁(yè)?！笆讋┘颖督o藥方案對(duì)于需要屢次給藥的治療方案：1個(gè)半衰期間隔給藥-5個(gè)半衰期達(dá)穩(wěn)。第一次給予常用量的加倍量又稱負(fù)荷劑量-迅速達(dá)穩(wěn)50%，即給藥后24小時(shí)仍然保持50%以上的最大降壓效果最好選用1天給藥1次有持續(xù)24小時(shí)降壓作用的藥物控緩釋制劑。云南省醫(yī)師“三基訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用第十四頁(yè)，共六十二頁(yè)。糖尿病治療藥物胰島素敏感性抗類風(fēng)濕激素類藥人體免疫反響平喘藥氨茶堿抗結(jié)核藥上午一次頓服抗貧血藥，鐵劑等晚間服用利尿藥上午服用解熱鎮(zhèn)痛藥上

5、午服用人體免疫反響云南省醫(yī)師“三基訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用第十五頁(yè)，共六十二頁(yè)。合理聯(lián)合用藥分別治療同一患者并存的多種疾病增強(qiáng)主藥療效減輕不良反響第十六頁(yè)，共六十二頁(yè)。Another patient with resistant Enterococcus faecium meningitis was successfully treated with intrathecal teicoplanin plus intravenous clindamycin, rifampin, and ampicillin . A case of endocarditis due to vanc

6、omycin resistant Enterococcus was successfully treated with quinupristin/dalfopristin, doxycycline and rifampin . 第十七頁(yè)，共六十二頁(yè)?！皞€(gè)體差異與用藥根源基因多態(tài)性特異性高敏性耐受性第十八頁(yè)，共六十二頁(yè)。核心合理有效性平安性經(jīng)濟(jì)性依從性第十九頁(yè)，共六十二頁(yè)。MIC的意義藥物對(duì)某種致病微生物的最低抑制濃度。如果有幾十甚至成百上千株同一種類微生物同時(shí)測(cè)試：抑制50%的藥物濃度MIC 50濃度抑制90%的藥物濃度MIC 90濃度表達(dá)了微生物對(duì)藥物的敏感度，

7、即藥物對(duì)微生物的有效程度。第二十頁(yè)，共六十二頁(yè)。頭孢菌素與青霉素藥理作用辨析繁殖期殺菌劑時(shí)間依賴性平安性：青霉素頭孢菌素耐胃酸：頭孢菌素青霉素過(guò)敏反響發(fā)生率及嚴(yán)重過(guò)敏反響發(fā)生率：青霉素頭孢菌素第二十一頁(yè)，共六十二頁(yè)?？股睾笮?yīng)PAE指細(xì)菌在抗生素作用下被殺滅或被抑制，但當(dāng)抗生素去除，其濃度已降到MIC以下或降到可忽略不計(jì)時(shí)，細(xì)菌生長(zhǎng)仍可受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。氨基糖苷類、喹諾酮類對(duì)G桿菌有較滿意的PAE、碳青霉烯類有中等程度PAE、而青霉素類及第一、二、三代頭孢菌素那么幾乎沒(méi)有。第二十二頁(yè)，共六十二頁(yè)。Carbapenems have been reported to produce a pos

8、t-antibiotic effect (PAE) lasting 1-2 hours against many strains of Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, B. fragilis, S. aureus and E. faecalis Carbapenems第二十三頁(yè)，共六十二頁(yè)。首劑效應(yīng)如氨基糖苷類藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)，有強(qiáng)大的殺菌活性，但當(dāng)再次接觸或連續(xù)接觸時(shí)，并不顯著增加，需間隔相當(dāng)時(shí)間后才能再起作用，此效應(yīng)支持氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案。第二十四頁(yè)，共六十二

9、頁(yè)。藥效學(xué)指標(biāo)與臨床療效間的相關(guān)性1、濃度依賴型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是：C max/MIC810，或AUC/MIC 100125時(shí)可獲得良好療效，亦可防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株。2、時(shí)間依賴型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是T MIC 4050，即血藥濃度到達(dá)或超過(guò)MIC 的時(shí)間到達(dá)兩次給藥間期的4050，細(xì)菌去除率可達(dá)85以上。第二十五頁(yè)，共六十二頁(yè)。2605版“ 須知 中喹諾酮的給藥方案1、左氧氟沙星 口服慢性氣管炎急性細(xì)菌性感染、CAP、急性上額竇炎、皮膚軟組織感染和復(fù)雜性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。靜脈滴注國(guó)外應(yīng)用左氧氟沙星的用法用量為500mg，一日一次(5

10、00 milligrams intravenously every 24 hours for 7 daysmicromedex)?？诜c靜脈注射相同。2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。第二十六頁(yè)，共六十二頁(yè)。27時(shí)間依賴性抗菌藥 -內(nèi)酰胺類給藥方案的選擇效時(shí)量T 1/2長(zhǎng)有利， 內(nèi)酰胺一般半衰期較短，小于等于2小時(shí)。頭孢曲松8小時(shí)45MBC殺菌率飽和T MIC=0.5第二十七頁(yè)，共六十二頁(yè)。28 -內(nèi)酰胺類抗生素給藥的給藥方案選擇原那么是：由于其屬于時(shí)間依賴性抗菌藥，應(yīng)盡可能縮短給藥間隔，增加給藥次數(shù)，把一天的藥量少量屢次給，但由于內(nèi)酰胺類在輸液中不穩(wěn)定，需分屢次給藥，臨時(shí)

11、配制。第二十八頁(yè)，共六十二頁(yè)。29靜脈給予內(nèi)酰胺類的給藥方案的變化過(guò)程是一開(kāi)始持續(xù)靜滴，由于在輸液中化學(xué)不穩(wěn)定性，逐漸轉(zhuǎn)向間歇靜滴，現(xiàn)更傾向于在不斷更換新配制的輸液的根底上進(jìn)行持續(xù)靜滴，特別是對(duì)半衰期短或MIC90大的-內(nèi)酰胺類。因?yàn)?內(nèi)酰胺類抗生素毒性低，需要時(shí)亦可適當(dāng)增加劑量，進(jìn)行間歇靜滴。第二十九頁(yè)，共六十二頁(yè)。腦脊液CSF的穿透動(dòng)力學(xué)抗菌藥物體內(nèi)CSF的殺菌效果取決與其由全身系統(tǒng)進(jìn)入csf的濃度。在穩(wěn)態(tài)情況下，只有脂溶性或那些通過(guò)易化擴(kuò)散的物質(zhì)能穿越血腦屏障。大分子量和復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)可限制藥物對(duì)腦脊液的通透性?？刮⑸锼幬锏乃幬飫?dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社

12、1997年10月第1版第三十頁(yè)，共六十二頁(yè)。一些代表性藥物的CSF穿透性表現(xiàn)頭孢曲松CSF/血清 1.327.0%可穿透嬰兒和兒童的有炎癥的腦膜。與許多藥物一樣，對(duì)CSF的穿透在腦膜炎早期比病程末期要容易得多。結(jié)論：CSF中頭孢曲松濃度不高，但是這些濃度超過(guò)了腦膜炎常見(jiàn)致病菌的MIC許多倍105600倍抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版第三十一頁(yè)，共六十二頁(yè)。萬(wàn)古霉素在腦膜無(wú)炎癥的病人中，萬(wàn)古霉素對(duì)CSF的穿透極差。在腦膜有炎癥的病人中，萬(wàn)古霉素在CSF中的濃度剛剛接近或低于某些細(xì)菌的最小殺菌濃度，如金黃色葡萄球菌，所以某些腦膜

13、炎患者可能有必要鞘內(nèi)甚至腦室給藥，劑量為1520mg/kg/d.注：替考拉寧不進(jìn)入csf【說(shuō)明書(shū)】抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版第三十二頁(yè)，共六十二頁(yè)。阿米卡星CEREBROSPINAL FLUID, 10% TO 20% 1) There is minimal penetration (10% to 20%) into the CSF of adult and pediatric patients with normal meninges. Penetration of the CSF does occur in pati

14、ents with inflammed meninges (up to 50%), however when usual parenteral doses are given, CSF levels are relatively low.2) AMIKACIN enters the CSF with reported levels of 2.1 mcg/mL/24 hours following a single IM injection of 7.5 mg/kg. 注：此濃度為同一時(shí)刻血清濃度的81%Micromedex抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出

15、版社 1997年10月第1版第三十三頁(yè)，共六十二頁(yè)。左氧氟沙星與莫西沙星There is scarcely any data on moxifloxacin (MFX) cerebrospinal fluid (CSF) penetration in humans. We studied plasma and CSF concentrations of MFX in a patient with tuberculous meningitis, observing an AUCCSF/AUCPlasma ratio of 0.74-0.94. These data support the con

16、cept that MFX is a useful agent inthe treatment of tuberculous meningitis. 第三十四頁(yè)，共六十二頁(yè)。CEREBROSPINAL FLUID, limited Concentrations of ofloxacin in cerebrospinal fluid (CSF), in the presence of inflamed meninges, are 50% of serum concentrations .2) Following a 200 mg dose of ofloxacin

17、(IV or PO), peak concentrations in CSF (0.4 to 1 mcg/mL) were observed 2 to 4 hours after administration in cancer patients without meningitis . Micromedex第三十五頁(yè)，共六十二頁(yè)。Table. Side Effect and Drug Interaction Profile of the FluoroquinolonesParameterNorfloxacinCiprofloxacinOflox/LevofloxacinGatifloxaci

18、nTrovafloxacinMoxifloxacinGemifloxacinGI Upset2213232Photosensitivity0010000CNS Effects1122311QTc prolongation1111111Theophylline interaction1110000Cation interaction4423134Warfarin interaction2100000For interactions: 0, none; +1, 1-20% change; +2, 20-40% change; +3, 40-60% change; +4, 60% change. F

19、or GI upset,QTc prolongation, photosensitivity, and CNS effects: 0, none; +1, 1-3%; +2, 3-5%; +3, 5-10%; +4, 10%.Adapted from references: (20, 44, 183, 193, 199, 200, 201, 202, 203, 205) 第三十六頁(yè)，共六十二頁(yè)。藥物的半衰期與藥物的選擇苯二氮卓類藥物的選擇抗菌藥物的選用抗高血壓藥的選用抗凝血藥物的選擇第三十七頁(yè)，共六十二頁(yè)。肝、腎功能與藥物使用根據(jù)臟器功能選擇用藥劑量調(diào)整用藥監(jiān)測(cè)第

20、三十八頁(yè)，共六十二頁(yè)。護(hù)肝藥有用嗎？肝細(xì)胞損害用藥膽紅素代謝障礙用藥蛋白代謝易混淆概念第三十九頁(yè)，共六十二頁(yè)。循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)治療循證醫(yī)學(xué)不是排他醫(yī)學(xué)，亦無(wú)法完全答復(fù)所有的問(wèn)題。對(duì)于一般并不急迫的慢性疾病，應(yīng)該嚴(yán)格遵循證據(jù)，防止不必要資源浪費(fèi)，增加不良反響；但面臨危重病情又缺乏證據(jù)時(shí)，醫(yī)生仍然要對(duì)患者積極搶救，此時(shí)經(jīng)驗(yàn)和根底研究結(jié)論都可以成為治療決策依據(jù)。第四十頁(yè)，共六十二頁(yè)。藥物相互作用必須是治療用藥體外相互作用藥物相容性青霉素慶大霉素阿侖膦酸鈉鈣劑體內(nèi)相互作用藥理學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用藥動(dòng)學(xué)相互作用第四十一頁(yè)，共六十二頁(yè)。他汀類藥物的平安性 Chiara Bolego等Department

21、 of of pharmacoIogicaI Sciences ,University of Milan)世界醫(yī)學(xué)雜志2003， Vo17 No17第四十二頁(yè)，共六十二頁(yè)。他汀類藥物的平安性 Chiara Bolego等Department of of pharmacoIogicaI Sciences ,University of Milan)世界醫(yī)學(xué)雜志2003， Vo17 No17第四十三頁(yè)，共六十二頁(yè)。他汀類藥物的平安性 Chiara Bolego等Department of of pharmacoIogicaI Sciences ,University of Milan)世界醫(yī)學(xué)雜志2

22、003， Vo17 No17第四十四頁(yè)，共六十二頁(yè)。藥物不良反響與平安用藥處方藥與非處方藥副反響 鑒別程度、用藥劑量毒性反響變態(tài)反響繼發(fā)反響治療矛盾后遺效應(yīng)撤藥反響、首劑效應(yīng)、藥物依賴性、三致反響云南省醫(yī)師“三基訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用第四十五頁(yè)，共六十二頁(yè)。ADR類型類型A型B型與原有藥理作用關(guān)系有關(guān)無(wú)關(guān)劑量依賴性有無(wú)可預(yù)測(cè)性可以難以發(fā)生率高低死亡率低高是否能通過(guò)調(diào)整劑量或給藥方案解決能否第四十六頁(yè)，共六十二頁(yè)。副反響與藥源性疾病用藥是風(fēng)險(xiǎn)性行為知情同意與患者權(quán)利反響與疾病的關(guān)系后果與危害程度第四十七頁(yè)，共六十二頁(yè)。預(yù)防措施是否適宜用適應(yīng)癥及患者因素如何用使用及保管方法用多少

23、用多久第四十八頁(yè)，共六十二頁(yè)。老人與兒童用藥器官功能與成人的差異藥理學(xué)差異藥效學(xué)差異藥動(dòng)學(xué)差異第四十九頁(yè)，共六十二頁(yè)。孕婦以哺乳期婦女用藥胎盤(pán)與乳汁穿透三致作用孕期及哺乳期婦女生理特點(diǎn)對(duì)授乳對(duì)象的影響第五十頁(yè)，共六十二頁(yè)。藥物評(píng)價(jià)有時(shí)，當(dāng)一種暢銷藥專利期滿的時(shí)候，可以制造一種實(shí)質(zhì)上與之一模一樣的藥物并申請(qǐng)專利，再唆使使用者轉(zhuǎn)而使用新藥就可以了。這種新藥應(yīng)當(dāng)與舊藥有一定程度的差異以獲得申請(qǐng)新的專利的資格。以Nexium為例。Nexium是英國(guó)阿斯利康公司(AstraZeneca)制造的用來(lái)治療胃潰瘍的一種質(zhì)子泵抑制劑。它在2001年上市，正好是該公司治療胃潰瘍的暢銷藥Prilosec專利到期的時(shí)

24、候。這并非巧合。如果沒(méi)有替代產(chǎn)品的話，Prilosec專利到期帶來(lái)的損失對(duì)阿斯利康而言可能是致命的。Prilosec曾經(jīng)是全球最暢銷的藥物，每年的銷售額高達(dá)60億美元。當(dāng)專利到期之后，它將面臨與通用名藥制造商的競(jìng)爭(zhēng)，它的銷售額將直線下降。?制藥業(yè)的真相?第五十一頁(yè)，共六十二頁(yè)。為了防止這種損失的出現(xiàn)，阿斯利康公司制定了多方面的戰(zhàn)略，其中包括起訴可能的通用名藥制造商等，還有一個(gè)大膽的方案。Prilosec是一種活性和一種非活性被稱為異構(gòu)體的奧美拉唑Omeprazole分子的混合物。公司將提取Prilosec的活性組織，并將其申請(qǐng)專利，命名為Nexium公司不會(huì)稱其為“Prilosec的一半，但是

25、事實(shí)上它就是這樣，并將其宣傳為對(duì)Prilosec的改進(jìn)，讓人們?cè)赑rilosec即將過(guò)期之前轉(zhuǎn)而使用這種新藥。這個(gè)方案確實(shí)奏效了。?制藥業(yè)的真相?第五十二頁(yè)，共六十二頁(yè)。在Prilosec專利即將到期之前，該公司獲得了FDA對(duì)新藥Nexium的批準(zhǔn)。隨后，它發(fā)動(dòng)了大規(guī)模的廣告攻勢(shì)以便說(shuō)服Prilosec的使用者和醫(yī)生，Nexium是一種更好的新藥。很快，Nexium就成為美國(guó)廣告做得最多的藥物。媒體上到處都是Nexium的廣告“今天的紫色藥丸就是Nexium，由Prilosec制造商制造。為了幫助完成藥物的轉(zhuǎn)換，阿斯利康對(duì)Nexium的定價(jià)略低于Prilosec，并且對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)方案和醫(yī)院給予折

26、扣，免費(fèi)向醫(yī)生贈(zèng)送試用品，甚至還通過(guò)報(bào)紙?zhí)峁﹥?yōu)惠券。這場(chǎng)廣告攻勢(shì)2001年花費(fèi)了公司5億美元。最終，似乎一夜之間，Nexium新的紫色藥丸取代了Prilosec。很快該公司就停止了在所有媒體上對(duì)舊藥的宣傳?，F(xiàn)在它們只提“叫做Nexium的紫色藥丸。就好似Prilosec從來(lái)沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)一樣事實(shí)上，Prolisec現(xiàn)在作為一種非處方藥來(lái)銷售，為了彌補(bǔ)Nexium的局部本錢(qián)。?制藥業(yè)的真相?第五十三頁(yè)，共六十二頁(yè)。許多人都對(duì)這個(gè)故事知之甚詳，或者知道大概是怎么回事。他們知道制藥公司耍這種詭計(jì)，就是為了理直氣壯地把藥價(jià)定得很高。但是，你可能還不知道臨床實(shí)驗(yàn)中的貓膩。為了獲得FDA對(duì)Nexium的批準(zhǔn)，

27、阿斯利康需要做一些臨床實(shí)驗(yàn)。這些臨床實(shí)驗(yàn)中有些是將Nexium與撫慰劑進(jìn)行比較，但還有四項(xiàng)是直接將Nexium與Prilosec進(jìn)行比較檢測(cè)它們對(duì)食道潰瘍的療效，這些實(shí)驗(yàn)對(duì)市場(chǎng)營(yíng)銷戰(zhàn)略是非常關(guān)鍵的。該公司想要證明Nexium比Prilosec好，是對(duì)舊藥的一種改進(jìn)。?制藥業(yè)的真相?第五十四頁(yè)，共六十二頁(yè)。請(qǐng)注意阿斯利康是怎么做的。按規(guī)定，應(yīng)當(dāng)是用不超過(guò)20mg、或者僅僅10mg的Nexium，與標(biāo)準(zhǔn)的20mg的Prolisec進(jìn)行比較，但事實(shí)上，該公司用了更大劑量的Nexium。它分別將20mg和40mg的Nexium與20mg的Prolisec進(jìn)行比較。在這種情況下，Nexium看起來(lái)好似是一種改進(jìn)盡管如此，效果仍不理想，在四個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中只有兩個(gè)支持這個(gè)結(jié)論。事實(shí)上，即使使用了更大劑量的Nexium，也沒(méi)能使Ne