DNA甲基化和癌癥

1、DNA甲基化和癌癥崔帆 侯玉溪 陳昱函 李文鵬 劉達(dá)1第1頁(yè)summaryDNA甲基化及其作用DNA高甲基化與癌癥DNA去（低）甲基化與癌癥DNA甲基化與癌癥的診斷DNA甲基化與癌癥的治療2第2頁(yè)DNA甲基化及其作用3第3頁(yè)DNA甲基化及其作用DNA甲基化生物體在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移至特定堿基上過(guò)程。SAMDNMTDNA堿基-CH3SAM分子式4第4頁(yè) 在沒(méi)有改變DNA序列前提下，對(duì)個(gè)體生長(zhǎng)、發(fā)育、基因表示模式以及基因組穩(wěn)定性起到主要調(diào)控作用。這種修飾是可逆，而且這種修飾在發(fā)育和細(xì)胞增殖過(guò)程中是能夠穩(wěn)定傳遞。表現(xiàn)遺傳修飾現(xiàn)象大氣

2、污染肺氣腫、肺癌5第5頁(yè)6腺嘌呤 N-甲基腺嘌呤胞嘧啶N-甲基胞嘧啶胞嘧啶5-甲基胞嘧啶原核生物這三種類(lèi)型均存在高等真核生物中只存在第三種甲基化分類(lèi) 第6頁(yè)真核生物中，胞嘧啶被甲基化DNA甲基化：在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，將一個(gè)甲基添加到胞嘧啶5-碳分子上，形成5-甲基化胞嘧啶（5-methylcytosine）7DNA甲基化第7頁(yè)This image shows a DNA molecule that is methylated on both strands on the center cytosine. 8第8頁(yè)DNA甲基化作用9基因C T突變影響基因錯(cuò)配修復(fù)抑癌基因沉默第9頁(yè)堿基C T

3、突變10DNA甲基化作用 甲基化 突變第10頁(yè)影響基因錯(cuò)配修復(fù) 甲基化含有導(dǎo)向識(shí)別作用，而基因突變和基因開(kāi)啟子區(qū)高甲基化是錯(cuò)配修復(fù)基因表示缺點(diǎn)主要原因。11第11頁(yè) 基因緘默12直接作用甲基化改變了基因結(jié)構(gòu)，使基因不能與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合從而影響轉(zhuǎn)錄間接作用5端調(diào)控序列甲基化后與自身CG序列結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄因子與基因形成復(fù)合物第12頁(yè)甲基化異常在正常細(xì)胞中，散在C是被甲基化，而CpG島沒(méi)有被甲基化。一旦異常，在胚胎期，基因組范圍DNA甲基化模式異常會(huì)造成胚胎致死，而在成體中，異常甲基化則意味著疾病，尤其是腫瘤發(fā)生。13第13頁(yè)腫瘤發(fā)生14第14頁(yè)誘導(dǎo)新血管生成無(wú)限復(fù)制潛能組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移連續(xù)增值信號(hào)能量

4、代謝改變逃防止疫系統(tǒng)破壞逃避細(xì)胞死亡對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感甲基化異常帶來(lái)改變15第15頁(yè)DNA甲基化與癌癥發(fā)生發(fā)展有著親密聯(lián)絡(luò)。 高甲基化抑癌基因緘默 低甲基化原癌基因被激活16研究表明CpG島第16頁(yè)DNA高甲基化與癌癥17抑癌基因DNA錯(cuò)配修復(fù)基因miRNA 第17頁(yè)抑癌基因高甲基化DNA高甲基化與癌癥 在腫瘤細(xì)胞中，抑癌基因開(kāi)啟子區(qū)域CpG島處于高甲基化狀態(tài)，因而抑癌基因緘默，使得細(xì)胞脫離正常細(xì)胞周期，進(jìn)入腫瘤發(fā)生過(guò)程。18第18頁(yè)抑癌基因CpG島甲基化最早發(fā)覺(jué)于Rb基因（retinoblastoma, 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤）。今后在腫瘤細(xì)胞中陸續(xù)發(fā)覺(jué)一些細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)蛋白（p16INK4a、

5、p15INK4a、p14ARF、RASSF 1A 等）、細(xì)胞凋亡基因（DAPK、TMS1等）等高甲基化現(xiàn)象。19第19頁(yè)20已知失活基因?qū)?xì)胞影響第20頁(yè) DNA修復(fù)基因高甲基化MMR基因確保了DNA復(fù)制高度保真一旦MMR基因發(fā)生突變或開(kāi)啟子甲基化引發(fā)錯(cuò)配修復(fù)基因失活，造成機(jī)體錯(cuò)配修復(fù)功效降低，進(jìn)而造成整個(gè)基因組不穩(wěn)定，從而使一些癌基因和抑癌基因突變?cè)隗w內(nèi)得到快速聚集，腫瘤由此發(fā)生，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞DNA多為二倍體或近二倍體含量。MMR基因開(kāi)啟子高甲基化在結(jié)直腸癌、胃癌、腦膠質(zhì)瘤等腫瘤細(xì)胞中都有報(bào)道。21第21頁(yè)22相關(guān)抑癌基因突變?cè)斐杉膊〉?2頁(yè)microRNA超甲基化 microRNA表示下

6、降使這些癌基因編碼蛋白質(zhì)表示升高，從而加速腫瘤發(fā)生發(fā)展。23第23頁(yè)24開(kāi)啟子CpG島甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄經(jīng)過(guò)以下路徑1) DNA甲基化阻止轉(zhuǎn)錄因子與其識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合；2) DNA甲基化使其更易與轉(zhuǎn)錄抑制蛋白結(jié)合，使該基因轉(zhuǎn)錄失活；3)甲基化CpG島使其招募組蛋白脫乙酰酶(HDAC)家族組員而改變?nèi)旧w狀態(tài)，從而影響基因轉(zhuǎn)錄。第24頁(yè)DNA低甲基化與癌癥25第25頁(yè) 原癌基因激活DNA低甲基化與癌癥正常細(xì)胞中，因?yàn)榧谆饔迷┗蚨嗵幱诰}默狀態(tài)，但在各種腫瘤細(xì)胞中，均發(fā)覺(jué)原癌基因處于低甲基化狀態(tài)，而且低甲基化狀態(tài)與其蛋白表示升高親密相關(guān)，表明低甲基化狀態(tài)可使原癌基因激活。26第26頁(yè) 轉(zhuǎn)座子活化

7、轉(zhuǎn)座子是可移動(dòng)基因序列，包含LINE-1、HERV-K等，在人類(lèi)基因組中含量豐富，正常情況下處于被甲基化狀態(tài)而轉(zhuǎn)錄緘默。而在腫瘤細(xì)胞中，因?yàn)榛蚪M總體甲基化水平降低，這些序列也因去甲基化而活化，轉(zhuǎn)移位置造成基因片段插入和缺失27第27頁(yè) 誘導(dǎo)染色體不穩(wěn)定性腫瘤細(xì)胞中基因組總體甲基化水平降低，造成高頻率染色體重組或雜合性丟失（loss of heterozygosis, LOH），使得基因組不穩(wěn)定性增加，Science 登載3篇論著認(rèn)為這可能是造成腫瘤發(fā)生原因之一。28第28頁(yè)DNA甲基化與癌癥診療29第29頁(yè)DNA甲基化與癌癥診療 表觀遺傳學(xué)改變是細(xì)胞癌變主要特征之一，所以，細(xì)胞DNA甲基化改

8、變能夠作為癌癥早期診療主要依據(jù)30第30頁(yè)31第31頁(yè)DNA甲基化檢測(cè)穩(wěn)定性好，有組織特異性，易于檢測(cè)且其異常程度常與癌癥進(jìn)展相關(guān)。32第32頁(yè)DNA甲基化與癌癥治療33第33頁(yè)DNA甲基化與癌癥治療甲基化過(guò)程是可逆，所以能夠甲基化位點(diǎn)為靶點(diǎn)，靶向用藥進(jìn)行腫瘤預(yù)防、治療。1 、經(jīng)過(guò)去甲基化恢復(fù)一些關(guān)鍵抑癌基因或DNA修復(fù)基因活性最多是DNMTS抑制劑，它經(jīng)過(guò)抑制DNMT活性以逆轉(zhuǎn)異常DNA甲基化。第一個(gè)表型修飾藥品為5-azacytidine(氮雜胞苷)及其類(lèi)似物5-aza-2-deoxycytidine（5-aza-CdR）34第34頁(yè)352 、針對(duì)腫瘤相關(guān)癌基因開(kāi)啟子低甲基化而進(jìn)行靶向甲基

9、化治療。DNA介導(dǎo)DNA甲基化RNA介導(dǎo)DNA甲基化：雙鏈RNA能夠介導(dǎo)開(kāi)啟子區(qū)域DNA甲基化，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄表示。第35頁(yè)36假如你在網(wǎng)上搜索“熊頓”或者“抗癌漫畫(huà)”，會(huì)有一篇篇詳實(shí)報(bào)道映入眼簾，告訴你一位筆名為“熊頓”80后女漫畫(huà)家與繪畫(huà)自勵(lì)勵(lì)人，與癌癥、腫瘤堅(jiān)強(qiáng)斗爭(zhēng)故事。熊頓抗癌漫畫(huà)第36頁(yè)書(shū)扉頁(yè)，熊頓寫(xiě)道“我愿用微笑為你趕走這個(gè)世界 陰霾”癌癥對(duì)我們來(lái)說(shuō)就是噩夢(mèng)，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，悲傷也是一天，高興也是一天，那么何不開(kāi)開(kāi)心心過(guò)每一天!37滾蛋吧，腫瘤君第37頁(yè)愿她在天堂還像以前一樣高興，安好11月16日17：25分，腫瘤君最終還是帶走了熊頓，令人扼腕嘆息，許多網(wǎng)友在其微博寄托哀思。即使已經(jīng)離開(kāi)，但我們會(huì)記住她樂(lè)觀和堅(jiān)強(qiáng)。38第38頁(yè)滾蛋吧，腫瘤君 為醫(yī)生我們責(zé)無(wú)旁貸，攻克惡性腫瘤是我們最終目標(biāo)感激熊頓樂(lè)觀心態(tài)，也感激熊頓沒(méi)有放棄信念39熊頓，本名項(xiàng)瑤，1982年出生，超人氣繪本達(dá)人，被譽(yù)為中國(guó)版高木直子第39頁(yè)THANK YOU40第40頁(yè)5-aza-CdR是胞嘧啶類(lèi)似物，在DNA