藥理學(xué)藥效學(xué)

1、藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容藥品代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics） 藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué) （Pharmacodynamics） 第1頁第二章 藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué) Pharmacodynamics研究藥品對(duì)機(jī)體作用及作用機(jī)制第2頁本章內(nèi)容介紹藥品基本作用作用機(jī)制藥品劑量與效應(yīng)關(guān)系藥品作用機(jī)制（藥品與受體）第3頁第一節(jié) 藥品基本作用第4頁藥理效應(yīng)(pharmacological effect) 指藥品作用結(jié)果，通常引發(fā)機(jī)體生理、生化功效或形態(tài)改變。一、藥品作用與藥理效應(yīng)藥品作用(drug action): 是指藥品造成效應(yīng)初始反應(yīng)第5頁 藥理作用靶點(diǎn)結(jié)合 藥品作用機(jī)制(action mechanism) 效應(yīng)

2、(effect) 機(jī)體生理、生化功效或形態(tài)改變action藥品作用與藥理效應(yīng)不嚴(yán)加區(qū)分，通常統(tǒng)稱為藥理作用第6頁藥理作用性質(zhì) 興奮（excitation）興奮藥（stimulant）抑制（inhibition）抑制藥（depressant）第7頁藥品作用選擇性 （selectivity）選擇性基礎(chǔ)： 靶組織中特異受體存在機(jī)體生化機(jī)能不一樣：如磺胺藥機(jī)體結(jié)構(gòu)上差異：如細(xì)菌細(xì)胞壁存在藥品在體內(nèi)各組織器官分布不一樣在一定劑量下，藥品對(duì)不一樣組織器官表現(xiàn)作用差異性。 選擇性是藥品分類基礎(chǔ)，又是臨床用藥時(shí)選擇藥品和制訂治療方案主要依據(jù)。第8頁二、 藥品作用臨床效果 -治療作用與不良反應(yīng)藥品作用臨床效果有

3、兩重性(dualism)，現(xiàn)有對(duì)機(jī)體有利作用（治療作用），又有對(duì)機(jī)體不利作用（不良反應(yīng)）第9頁 符適用藥目標(biāo)、有利于防治疾病藥品作用對(duì)因治療（etiological treatment） -用藥目標(biāo)在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。對(duì)癥治療（symptomatic treatment） -用藥目標(biāo)在于緩解癥狀，不能根除病因。如癥狀嚴(yán)重時(shí)、病因不明疾病治療。“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”（一）治療作用Therapeutic effect第10頁（二）不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）指與用藥目標(biāo)無關(guān)并給患者帶來不適或痛苦反應(yīng)藥品作為致病因子引發(fā)功效或組織結(jié)構(gòu)損

4、壞而出現(xiàn)一系列臨床癥狀，稱藥源性疾病, （drug-induced disease）。嚴(yán)重著可致死。藥品不良反應(yīng)匯報(bào)和監(jiān)測(cè)管理方法全國(guó)各個(gè)省、自治區(qū)、直轄市及解放軍均建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。第11頁原因：藥品作用選擇性低，效應(yīng)范圍廣較輕微，可預(yù)料可自動(dòng)消失可隨治療目標(biāo)改變而改變ADR1、副作用（side effects, side reaction) 治療劑量時(shí)產(chǎn)生與治療目標(biāo)無關(guān)作用第12頁普通毒性：急性毒性 （acute toxicity）：短時(shí)間內(nèi)過量慢性毒性（chronic toxicity）：長(zhǎng)久用藥特殊毒性（慢性毒性）： 致畸胎(teratogenesis)致癌(carcinoge

5、nesis)致突變(mutagenesis)2、毒性反應(yīng)（toxic reaction） 劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)造成藥品在體內(nèi)蓄積過多（到達(dá)中毒濃度）所引發(fā)較嚴(yán)重不良反應(yīng)。ADR第13頁ADR3、后遺效應(yīng)（after or residual effect）停頓用藥后血藥濃度降至閾濃度以下殘余藥理效應(yīng)4、停藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 指長(zhǎng)久用藥突然停藥出現(xiàn)原有疾病加重現(xiàn)象，又稱“回躍”反應(yīng) rebound reaction（如高血壓患者長(zhǎng)久使用受體阻斷劑后突然停藥，血壓和心率反跳性升高）。第14頁ADR5、變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） 藥品引發(fā)各種免疫反應(yīng)

6、，致敏原包含藥品本身、代謝產(chǎn)物、制劑中雜質(zhì)。臨床表現(xiàn)為各型變態(tài)反應(yīng)；常見于過敏體質(zhì)患者，但反應(yīng)嚴(yán)重程度相差很大；反應(yīng)性質(zhì)與藥理效應(yīng)無關(guān)，用藥理性拮抗藥解救無效；與劑量無關(guān)（注意類過敏反應(yīng)）第15頁6、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction)ADR少數(shù)特異體質(zhì)患者對(duì)一些藥品反應(yīng)尤其敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不一樣。反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成百分比。遺傳異常所致。紅細(xì)胞內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶患者，體內(nèi)還原型谷胱甘肽不足，服用一些藥品如伯氨喹、阿霉素和一些磺胺類藥品，易引發(fā)溶血反應(yīng)；又如琥珀膽堿、各種吸人性麻醉藥以及鎮(zhèn)靜藥引發(fā)惡性高熱。第16頁ADR7、依賴性（drug depen

7、dence) 長(zhǎng)久用藥造成一個(gè)強(qiáng)迫要求連續(xù)用藥行為或其它反應(yīng)。生理依賴性（physiological dependence)：又稱軀體依賴性（physical dependence），停藥出現(xiàn)生理功效紊亂，即戒斷綜合征（withdrawal syndrome），造成藥品成癮（addiction） ；精神依賴性（psychological dependence）:又稱習(xí)慣性（habituation），精神上對(duì)藥品有一個(gè)連續(xù)使用強(qiáng)烈欲望，停藥無顯著生理功效紊亂。第17頁不良反應(yīng)與藥品濃度關(guān)系示意圖圖中 ：代表連續(xù)給藥維持期間side reactiontoxic reactionafter effe

8、ct withdrawal reaction 最小有效濃度最小中毒濃度 Drug concentrationtime第18頁 第二節(jié)、藥品劑量與效應(yīng)關(guān)系 （量效關(guān)系） Dose-effect/response relationship第19頁 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成百分比，即藥品劑量（或濃度）增加或降低時(shí)，藥品效應(yīng)隨之增加或降低，這種藥理效應(yīng)與其劑量（或濃度）之間關(guān)系稱為量-效關(guān)系。慣用量效曲線表示。以藥理效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥品劑量（或濃度）為橫坐標(biāo)繪圖所得曲線即為量效曲線(dose/concentration-effect curve) 。1、量效關(guān)系概念第20頁藥理效應(yīng)性質(zhì)分為量反應(yīng)

9、（graded response）和質(zhì)反應(yīng)（quantal response or all-or-none response） 。量效關(guān)系由此分為：量反應(yīng)量效關(guān)系和質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系2 量效關(guān)系類型第21頁藥品效應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)增減改變，能夠用連續(xù)性詳細(xì)數(shù)量值或最大反應(yīng)百分率表示反應(yīng)，如：血壓或心率升降、平滑肌舒縮張力改變等。（1）Graded dose-response relationship直方雙曲線圖對(duì)稱S型曲線圖Graded responses (y axis as a percentage of maximal response) expressed as a function of th

10、e concentration of drug第22頁量反應(yīng)量效曲線特定位點(diǎn)最小有效量或最小有效濃度（minimal effective dose/ concentration):是指能引發(fā)藥理效應(yīng)最小劑量或最小藥品濃度，也稱閾劑量（濃度）（threshold dose/concentration)半最大效應(yīng)濃度 concentration for 50% of maximal effect, EC50)：引發(fā)50%最大效應(yīng)濃度。Effect(% of maximal responses)100500lgC（D）EC50斜率(slope)閾濃度最大效應(yīng)最小有效量Emax第23頁量反應(yīng)量效曲線特

11、定位點(diǎn)斜率（slope): S型曲線在20%-80%最大效應(yīng)部分呈直線，此部分與橫坐標(biāo)夾角正切值，藥品效應(yīng)隨劑量改變最敏感部分，斜率大藥效猛烈。Effect(% of maximal responses)100500lgC（D）EC50斜率(slope)閾濃度最大效應(yīng)最小有效量Emax第24頁量反應(yīng)量效曲線特定位點(diǎn)Effect(% of maximal responses)100500lgC（D）EC50斜率(slope)閾濃度最大效應(yīng)最小有效量Emax效價(jià)強(qiáng)度（potency intensity）：能引發(fā)等效反應(yīng)（慣用50%效應(yīng)）相對(duì)濃度或劑量，其值越小，強(qiáng)度越大。最大效應(yīng)（maximal

12、effect, Emax): 當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后若繼續(xù)增加濃度或劑量其效應(yīng)不再增加，這個(gè)藥理效應(yīng)極限稱最大效應(yīng)或效能（efficacy） 第25頁P(yáng)otency and efficacy第26頁P(yáng)otency and efficacy第27頁(2）Quantal dose-response relationship藥品效應(yīng)指標(biāo)非連續(xù)性量改變，而是性質(zhì)改變，以全或無（all-or-none）形式表現(xiàn)，如陽性或陰性、有效或無效，這種藥理效應(yīng)稱質(zhì)反應(yīng)。第28頁效應(yīng)頻數(shù) 常態(tài)曲線累積效應(yīng) S型曲線橫坐標(biāo)用劑量組，縱坐標(biāo)用陽性反應(yīng)頻率為常態(tài)分布曲線，假如縱坐標(biāo)改為累加頻率，則呈對(duì)稱S型第29頁質(zhì)反應(yīng)

13、量效曲線分析 半數(shù)有效量(median effective dose，ED50) 是指引發(fā)50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)有效（或陽性）反應(yīng)藥物劑量。 半數(shù)致死量(median lethal dose，LD50)當(dāng)效應(yīng)為死亡時(shí)（即引發(fā)50%試驗(yàn)對(duì)象死亡藥品劑量），反應(yīng)藥品急性毒性大小。斜率（slope）：反應(yīng)陽性反應(yīng)離散趨勢(shì)（即個(gè)體差異程度）。第30頁治療指數(shù)（therapeutic index, TI） 半數(shù)有效量ED50半數(shù)致死量LD50TI=第31頁第32頁安全范圍LD1ED99值或LD5ED95之間距離表示藥品安全性，稱為安全范圍 (margin of safety)。第33頁第三節(jié) 藥品作用機(jī)制

14、-藥品與受體第34頁藥品作用機(jī)制指藥品作用起始到效應(yīng)產(chǎn)生過程，多數(shù)藥品首先與生物大分子結(jié)合，最終引發(fā)生理、生化功效改變。第35頁受體 （receptor） 50%酶（enzyme） 20%離子通道（ion channel）6%轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter）免疫系統(tǒng)（immune system）基因（gene）: 基因治療（gene therapy)概念其它：簡(jiǎn)單理化作用 藥品作用機(jī)制第36頁John Newport Langley, 1878一、藥品受體由來Ay和by量取決于a和b相對(duì)質(zhì)量，以及他們對(duì)y親和力。唾液腺中存在一個(gè)能與藥品特異性結(jié)合物質(zhì)。Pilocarpine唾液分泌Atropi

15、nea ay Yb by+-第37頁抗體產(chǎn)生側(cè)鏈學(xué)說 (side-chain theory)Ehrlich(德國(guó)免疫學(xué)家）, 1897提出受體有兩個(gè)特點(diǎn)：其一是含有特異性識(shí)別與之相結(jié)合藥品能力；二是藥品-受體復(fù)合物可引發(fā)生物效應(yīng)。第38頁受體(receptor)是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功效蛋白。能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與之特異性結(jié)合，經(jīng)過中介信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。多數(shù)受體存在于細(xì)胞膜上，少數(shù)存在細(xì)胞內(nèi)。受體可由一個(gè)或多個(gè)亞單位組成。與受體特異性結(jié)合生物活性物質(zhì)稱為配體(ligand)，內(nèi)源性配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗原等；外源性配體：藥品、毒素；配體與受體大分子一小部

16、分結(jié)合，該部位稱結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)（binding site)。二、受體概念和特征第39頁配體與受體結(jié)合特征高敏感性（high sensitivity)特異性（specificity）飽和性（saturability）競(jìng)爭(zhēng)性（competitive)可逆性（reversibility）多樣性（multiple-variation）第40頁三、藥品-受體相互作用 Clark, 1933， 受體占領(lǐng)學(xué)說 (occupation theory)Ariens, 1954， 內(nèi)在活性學(xué)說 (intrinsic activity theory)Paton, 1961， 速率學(xué)說（rate theory)二態(tài)模

17、型學(xué)說(two model theory)（一）藥品-受體相互作用學(xué)說第41頁占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory)受體只有與藥品結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)強(qiáng)度與被占領(lǐng)受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。第42頁 A + R AR responseBindingAA + KdoccupancyK1K2response占領(lǐng)學(xué)說第43頁占領(lǐng)學(xué)說缺點(diǎn)占領(lǐng)學(xué)說只能說明受體激動(dòng)劑（agonist）作用，卻不能說明受體拮抗劑（antagonist）和部分激動(dòng)劑（partial agonist）作用第44頁對(duì)占領(lǐng)學(xué)說修飾1954年Ariens在占領(lǐng)學(xué)說中引入內(nèi)在活性 (intrins

18、ic activity) 概念：藥品與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)能力稱為intrinsic activity。 Intrinsic activity大小用一個(gè)介于01之間系數(shù)值來表示。 完全激動(dòng)藥： =1 完全拮抗藥: =0 部分激動(dòng)藥: 0 1 藥品與受體結(jié)合需要有親和力，而激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)則需要有內(nèi)在活性。第45頁（二） 受體與藥品反應(yīng)動(dòng)力學(xué)在公式中代號(hào)為：A：藥品； R：受體；AR：藥品受體復(fù)合物，E：效應(yīng)，KD是解離常數(shù) , RT為受體總量（ RT = R+AR）。引入內(nèi)在活性后公式第46頁解離常數(shù)KD 是引發(fā)50%最大效應(yīng)時(shí)所需藥品劑量，此時(shí)AR=50%RT即50%受體被占領(lǐng)。 KD反應(yīng)藥品

19、-受體之間親和力，二者成反比，即KD越小藥品與受體親和力越大。親和力指數(shù)pD2: 解離常數(shù)KD負(fù)對(duì)數(shù)(lgKD)為pD2， pD2值與藥品和受體之間親和力成正比。解離常數(shù)KD與pD2第47頁四、作用于受體藥品分類1、激動(dòng)藥 (agonist)現(xiàn)有親和力又有內(nèi)在活性藥品，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。完全激動(dòng)藥(full agonist)：有較強(qiáng)親和力和較強(qiáng)內(nèi)在活性(=1)；部分激動(dòng)藥(partial agonist)：有較強(qiáng)親和力和有較弱內(nèi)在活性(0 1)。第48頁2、拮抗藥 (antagonist)為有較強(qiáng)親和力，而無內(nèi)在活性(=0)藥品。它們本身不產(chǎn)生作用，但因占據(jù)受體而拮抗激動(dòng)劑

20、效應(yīng)。 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonists) 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitive antagonists)第49頁競(jìng)爭(zhēng)性拮抗能與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)相同受體，與受體之間結(jié)合是可逆，增加激動(dòng)劑劑量（濃度）使量-效曲線平行右移，能夠到達(dá)最大效應(yīng)（即效能不變）。第50頁拮抗參數(shù)pA2PA2定義：當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥適用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生效應(yīng)恰好等于未加拮抗藥時(shí)激動(dòng)劑效應(yīng)，所加入拮抗藥摩爾濃度負(fù)對(duì)數(shù)值。pA2越大，表示拮抗作用越強(qiáng)。第51頁非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑減活指數(shù)pA2pA2使激動(dòng)劑量效曲線“壓低”50%時(shí)拮抗劑摩爾濃度負(fù)對(duì)數(shù)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗當(dāng)拮抗藥與激動(dòng)藥適用時(shí)，量-效曲線不

21、但右移，而且效能降低。第52頁五、藥品受體分類G蛋白偶聯(lián)受體離子通道受體酪氨酸激酶受體細(xì)胞內(nèi)受體第53頁1、G蛋白偶聯(lián)受體(G-Protein-coupled receptors，GPCRs) 第54頁異三聚體G蛋白分類_a亞單位 組織分布 偶聯(lián)受體 效應(yīng)蛋白/功效_Gsas 廣泛 b受體, 腺苷酸環(huán)化酶aolf鼻腔上皮 嗅覺受體 腺苷酸環(huán)化酶Giai1,ai2,ai3 廣泛 a2受體 腺苷酸環(huán)化酶 M2受體 K+通道aoA，at1 (transducine)，ag， azGqaq 廣泛 a1受體 磷脂酶C-b M1,3,5受體a11,a14,a15,a16G12a12,a13廣泛_第55頁（

22、二） 離子通道受體（ ion channel receptor）電壓門控離子通道配體門控離子通道第56頁(三） 酪氨酸激酶受體Tyrosine-protein kinase receptorDiagram showing the mechanism of activation of a receptor tyrosine kinase and a cytokine receptor第57頁（四 ）細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptors，nuclear receptors）甾體激素受體存在于細(xì)胞漿內(nèi)，受體與激素結(jié)合形成復(fù)合物，以二聚體形式進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄。甲狀腺激素存

23、在細(xì)胞核內(nèi)。第58頁第59頁六、 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第60頁細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)體系中信使物質(zhì)第一信使物質(zhì)：指?jìng)鬟f生物信息細(xì)胞外信使物質(zhì)，如多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子(包含白細(xì)胞介素和生長(zhǎng)因子兩大類)等。第二信使(second messenger)是胞外信息與細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)之間必不可少中介物，為靶受體激活后信息在胞質(zhì)內(nèi)依次向下效應(yīng)器傳遞過程中產(chǎn)生信息分子。第三信使是指將信息繼續(xù)向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，包含生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等。第61頁第一信使受體換能、放大第二信使激酶激活磷酸化、效應(yīng)受體激活及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第62頁細(xì)胞內(nèi)第二信使分子（ second messagers）環(huán)磷酸腺苷(cAMP)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)二酰甘油(diacylglycerol，DAG)三磷酸肌醇(inositol trip