復旦大學醫(yī)學免疫學課件15自身免疫性疾病

1、自身免疫性疾病張 偉 娟Department of ImmunologyShanghai Medical College, Fudan University自身免疫性疾病 DEPARTMENT OF IMMUNOLOGY 一、概述 二、自身免疫病的病理損傷機制 三、自身免疫病的遺傳和環(huán)境因素 四、常見自身免疫病舉例 五、自身免疫性疾病的防治原則主要內(nèi)容免疫系統(tǒng)的功能自身-非己分辯的失衡和疾病的發(fā)生自身免疫耐受一、概述 1、自身免疫與自身免疫病的概念 2、自身免疫病的基本特點 3、自身免疫病的分類1、自身免疫與自身免疫性疾病的概念自身免疫（autoimmunity）在免疫耐受狀態(tài)下，正常機體內(nèi)普

2、遍存在一定量的天然自身抗體和自身反應性T細胞，有助于清除衰老、凋亡細胞和抑制腫瘤的發(fā)生，從而維持免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定，稱為自身免疫。自身免疫性疾?。╝utoimmune disease, AID）在某些內(nèi)因和外因誘發(fā)下，自身免疫耐受狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)會對自身抗原產(chǎn)生免疫應答，造成自身組織和器官的損傷或功能異常，導致自身免疫性疾病。 自身免疫病一般認為是多種致病因素，包括抗原、免疫系統(tǒng)與遺傳等因素的相互影響和作用下，引起自身免疫耐受的終止和破壞，使自身反應性淋巴細胞活化，產(chǎn)生自身抗體和（或）自身反應性T細胞，損傷表達相應自身抗原的靶器官組織，導致自身免疫病的發(fā)生。 將一種不明原因的疾病定義為自身

3、免疫病至少應滿足如下幾項條件：（1）患者體內(nèi)可檢測到高效價自身抗體和（或）自身反應性T細胞；（2）發(fā)現(xiàn)自身抗體和（或）自身反應性T細胞所識別的靶抗原，有自身抗體或自身反應性淋巴細胞組織浸潤；（3）用發(fā)現(xiàn)的自身抗原免疫動物能誘發(fā)類似的自身免疫現(xiàn)象及疾??；（4）在動物實驗中可復制出相似的病理模型，并通過轉(zhuǎn)輸病理動物的血清或淋巴細胞使疾病被動轉(zhuǎn)移；（5）病情嚴重程度及轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應強度密切相關，并可被免疫抑制劑抑制。 2、自身免疫性疾病的基本特點多數(shù)自身免疫性疾病好發(fā)于女性；老年人中自身免疫性疾病較普遍，但多初發(fā)于育齡階段；疾病的發(fā)生有明顯的家族性和一定的遺傳傾向；多數(shù)自身免疫性疾病呈慢性發(fā)作和

4、反復遷延；疾病表現(xiàn)形式復雜多樣，某些癥狀容易與其他疾病混淆，但自身免疫性疾病患者的血清可檢測到與自身組織成分起反應的高效價自身抗體和（或）自身反應性T細胞；多數(shù)自身免疫性疾病發(fā)病原因不明，但有各種不同的誘因，如感染、外傷或者精神因素等。010203040506070809050100女性男性自身抗體檢出率生理性自身抗體年齡動物模型的復制及過繼轉(zhuǎn)移實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（EAE）髓鞘堿性蛋白（MBP） Although the non-organ-specific diseases characteristically produce symptoms in the skin , joints

5、, kidney and muscle, individual organs are more markedly affected by particular diseases, for example the kidney in systemic lupus erythematosus (SLE) and the joints in rheumatoid arthritis.3、自身免疫病的分類 按照累及的器官和范圍，自身免疫病一般分為兩類： 器官特異性自身免疫病 (organ-specific autoimmune disease) 系統(tǒng)性自身免疫病 (systemic autoimmun

6、e disease)。 器官特異性 多發(fā)性硬化癥橋本甲狀腺炎胰島素依賴性糖尿病炎癥性腸病系統(tǒng)性（全身性）系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕關節(jié)炎晚期強直性脊椎炎患者SLE 患 者 臉 部 的 蝴 蝶 斑 RA 患者手指關節(jié)實質(zhì)性損傷二、AID的病理損傷機制免疫組分共同參與促進自身免疫性疾病的形成 自身抗體介導的自身免疫性疾病 自身反應性T細胞介導的自身免疫性疾?。ㄒ唬┟庖呓M分共同參與促進自身免疫性疾病的形成免疫紊亂是引起自身免疫性疾病發(fā)病的一個關鍵因素，但造成免疫紊亂的機制較為復雜。依據(jù)超敏反應的類型，可將自身免疫損傷分為4類，T細胞和B細胞在這4種超敏反應的形成中都發(fā)揮著很重要的作用。在多數(shù)自身免疫性疾病

7、中，組織損傷往往由多種免疫因素所介導。如SLE被認為是一種主要由自身抗體和免疫復合物介導的自身免疫性疾病，但是現(xiàn)代的觀點認為T細胞也是介導SLE發(fā)病的關鍵因素之一。有些重癥肌無力（MS）患者體內(nèi)既存在抗乙酰膽堿受體的抗體，也存在乙酰膽堿受體自身反應性T淋巴細胞。自身抗體（1）天然自身抗體 它們與自身抗原的親和力相對較低，但具有廣泛的交叉反應性（polyreactivity）。具有一定的生理功能，如幫助清除體內(nèi)的死亡細胞碎片等。 （2）病理性自身抗體受抗原刺激生成的，多為IgG，特異性強，與自身抗原的親合力高，可引起組織的病理性損傷，導致自身免疫病。（二）自身抗體引起的自身免疫性疾病1、自身抗體

8、介導的細胞毒作用 自身免疫性貧血: 惡性貧血 自身免疫性溶血性貧血 藥物誘導的溶血性貧血II型超敏反應引起的AID（二）自身抗體引起的AID針對細胞膜自身抗體引起自身細胞的破壞機制： 激活補體 調(diào)理吞噬 ADCC作用 招募中性粒細胞釋放炎性介質(zhì)藥物誘導2、自身抗體的中和作用自身抗體可通過直接結合體內(nèi)具有重要生理活性的自身抗原，使其滅活或阻斷其生物學作用，從而出現(xiàn)相應病癥。胃壁細胞內(nèi)因子B12小腸吸收紅細胞生成抗內(nèi)因子自身抗體例如：惡性貧血是由抗內(nèi)因子的自身抗體引起的。Normally, dietary vitamin B12 is absorbed by the small intestine

9、 as a complex with intrinsic factor (IF), which is synthesized by parietal cell in gastric mucosa. In pernicious anaemia, locally synthesized autoantibodies specific for IF, combine with IF to inhibit its role as a carrier for vitamin B12.某些抗細胞表面受體的自身抗體與受體結合后，可通過競爭性阻斷配體的效應或模擬配體的作用等，引發(fā)細胞功能紊亂，導致自身免疫性疾

10、病。3、自身抗體介導的細胞功能異常（1）模擬配體（2）競爭性阻斷配體毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease）TSHR抗體（IgG）結合TSHR可持續(xù)刺激甲狀腺細胞分泌過多的甲狀腺素 激動型抗受體自身抗體：（1）模擬配體促甲狀腺激素釋放激素促甲狀腺激素抗體刺激靶細胞 抗體與細胞表面受體結合，過度刺激器官功能（如Graves?。?。重癥肌無力（MS），是由抗乙酰膽堿受體（AchR）的自身抗體引起的，以骨骼肌進行性無力為特征的自身免疫病。血中抗乙酰膽堿受體抗體陽性，自身抗體與神經(jīng)肌肉接頭的AchR結合一方面競爭抑制乙酰膽堿與受體結合阻斷效應另一方面加速受體內(nèi)化和降解，使受體數(shù)目減少阻斷型抗受

11、體自身抗體：（2）競爭性阻斷配體阻斷受體與配體結合，抑制器官功能 。 SLE（systemic lupus erythematosis） 多種自身抗體形成：抗核抗體、抗DNA、RNA、組蛋白. 免疫損傷：狼瘡細胞形成，皮膚、關節(jié)、心血管、腎、肝 原因： （1） 慢病毒持續(xù)性感染 （2） Ag-Ab complex沉積 （3） 藥物應用 4、自身抗體-免疫復合物引起的AID III型超敏反應引起的AIDa. Negative b. 400 c. 100 d. 40腎小球沉積的免疫復合物abcdAnimal model免疫復合物在 SLE 患者皮下沉積 由抗基底膜IV膠原自身抗體啟動的免疫應答,

12、導致腎炎和肺部出血。 Immunofluorescence study immune complexes in autoimmune disease. There renal sections compare a patient with systemic lupus erythematosus (Type III hypersensitivity) (1) and one with Goodpastures syndrome (Type II hypersensitivity) (2). In each case the antibody was detected with fluoresc

13、ent anti-IgG. Complexes, formed in the blood and deposited in the kidney, form characteristic lumpy bumpy deposit (1). The anti-basement membrane antibody in Goodpastures syndrome forms an even layer on the glomerular basement membrane.致敏宿主細胞或組織，導致補體活化類風濕性關節(jié)損傷關節(jié)軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨質(zhì)損傷炎性滑液關節(jié)軟骨受損變薄(a) 健康關節(jié)

14、(b) 類風濕性關節(jié)炎 變性IgG 與類風濕因子結合沉積 IV型超敏反應引起的AID CD4+Th ：釋放細胞因子，炎癥反應 CD8+ CTL ：直接殺傷自身細胞 胰島素依賴性糖尿?。↖DDM） （三）自身反應性T淋巴細胞引起的AID 自身致敏T淋巴細胞作為效應細胞可識別與攻擊帶有特異自身抗原的靶細胞。CD4+T淋巴細胞與特異抗原結合可釋放多種多樣的具有不同效應功能的淋巴因子，從而輔助體液（抗體生成）免疫或介導細胞免疫。CD8+ T細胞能夠識別、殺傷和裂解帶有相應MHC I類抗原-特異抗原肽復合物的靶細胞。常見疾病有EAE，IDDM。 Experimental autoimmune encep

15、halomyelitis (EAE) can be induced by injecting rats with myelin basic protein (MBP) in complete Freunds adjuvant (CFA). MBP-specific T-cell clones can be generated by culturing lymph-node cells from EAE rats with MBP. These T cells can then transfer the disease to normal animals. 實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（EAE）由C

16、D4+Th1等介導，人類的多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機制和EAE相似。胰島素依賴型糖尿病由CD8+T細胞介導。Activated CNS-specific T cells infiltrate the CNS, Become reactivated and Contribute to MSBBB CD28B7-1Th 1auto-reactiveCD28B7-1IL-12Th 1auto-reactive auto-reactiveMBPormimic血腦屏障(Blood brain barrier)多發(fā)性硬化癥髓鞘堿性蛋白胰高血糖素生長激素抑制素胰島素機體通過多種復雜的機制建立自身免疫耐受，抑制自身

17、免疫反應的發(fā)生，而遺傳和環(huán)境等多種因素共同打破自身免疫耐受，導致自身免疫性疾病的發(fā)生。三、 AID的遺傳和環(huán)境因素通常遺傳因素單獨不足以引起自身免疫性疾病，環(huán)境因素如毒素、藥物和感染等與遺傳因素共同作用導致自身免疫性疾病的發(fā)生。（一）遺傳和環(huán)境因素影響自身免疫性疾病的發(fā)生諸多現(xiàn)象表明遺傳背景是疾病易感性的重要決定因素。例如，一些自身免疫性疾病常呈家族聚集性，同卵雙胞胎比異卵雙胞胎更易于患病。環(huán)境因素也可以影響自身免疫性疾病。例如，NOD小鼠多數(shù)會發(fā)生糖尿病，但是個體間的發(fā)病年齡、發(fā)病情況等有所不同，飼養(yǎng)條件的不同也會造成NOD小鼠產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。（二）遺傳因素1、與自身免疫性疾病相關的HL

18、A 基因 特定的HLA分子在胸腺發(fā)育過程中，不能提呈自身抗原，導致陰性選擇不充分 特定的HLA分子能更好地提呈與自身抗原相近的抗原，分子模擬引發(fā)自身免疫病2、與AID發(fā)生相關的其他基因： 補體C1q和（或）C4基因缺陷，易發(fā)SLEDNA酶基因缺陷，易發(fā)SLECTLA-4基因突變，易發(fā)糖尿病、甲狀腺疾病和原發(fā)性膽管硬化CTLA-4B7CD28T 細胞活化（1）影響自身抗原清除的基因：補體成分C1q、C2和C4基因缺陷個體清除免疫復合物的能力明顯減弱，體內(nèi)免疫復合物的含量增加，易發(fā)生SLE疾病。DNA酶基因缺陷的個體，清除凋亡顆粒的功能發(fā)生障礙，可能通過表位擴展的機制等引發(fā)SLE疾病。（2）調(diào)控凋

19、亡的基因：Fas基因突變會引起細胞凋亡障礙，導致一種以系統(tǒng)性自身免疫綜合征為主要臨床表現(xiàn)的疾病，即自身免疫性淋巴增生綜合征（ALPS）。 Fas基因的突變是引起MRL-lpr/lpr小鼠發(fā)生SLE樣疾病的一個關鍵因素。（3）影響信號轉(zhuǎn)導閾值的基因：這類基因缺陷包括SHP-1基因缺陷、抑制性Fc受體（FcRIIB）基因缺陷、Lyn基因缺陷、抑制性細胞表面受體如CD22等基因缺陷可引發(fā)狼瘡樣疾病.（4）調(diào)節(jié)細胞因子分泌的基因：過表達STAT4導致IBD，大量TNF-促進IBD、關節(jié)炎等發(fā)病。（5）改變共刺激分子表達的基因：該群基因包括CTLA-4基因缺陷、PD-1基因缺陷或者BAFF基因過表達。例

20、如， PD-1基因缺陷或者BAFF基因過表達可導致狼瘡樣疾病。（6）介導Treg形成的基因：Foxp3基因缺陷的個體可引起Treg數(shù)量減少或功能障礙，導致X連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征（IPEX），以及與IPEX相似的X連鎖自身免疫性過敏性失調(diào)綜合征（XLAAD）。CD25基因突變或者缺陷也可引起Treg缺陷，導致自身免疫性疾病。（三）其他因素1. 性別與某些AID的發(fā)生相關：SLE、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病均與性激素相關也有男性多發(fā)的，如AS2. 年齡因素老年人多發(fā)，胸腺功能低下或免疫功能紊亂3. 環(huán)境因素寒冷、潮濕、日曬環(huán)境因素（1）病原體感染通過促進淋巴細胞活化導致自身

21、免疫性疾?。翰≡w感染后，活化的抗原呈遞細胞與淋巴細胞分泌的炎性介質(zhì)以及增強表達的共刺激分子，不僅作用于病原體抗原特異性淋巴細胞，還可以活化自身反應性淋巴細胞。（2）病原體和自身組織存在交叉抗原，通過交叉反應引起自身免疫性疾?。河行┪⑸锟乖c人體自身細胞或細胞外成分的自身抗原有相同或類似的抗原表位，在感染人體后激活針對微生物抗原表位的淋巴細胞，也能識別和攻擊含有相同或類似表位的人體自身抗原，引起交叉反應，產(chǎn)生自身抗體或者致敏淋巴細胞。鏈球菌M蛋白ABAC人心肌/腎小球基底膜細胞共同抗原表位心肌細胞鏈球菌 風濕性心臟病發(fā)病機制抗體交叉反應MNK（3）藥物和毒物等可使自身抗原發(fā)生改變引起自身免疫

22、反應： 藥物、生物、物理以及化學等因素可以使自身抗原發(fā)生改變，從而產(chǎn)生針對改變的自身抗原的自身抗體和T細胞引起自身免疫性疾病。 例如，一些小分子藥物如青霉素、頭孢菌素等，可吸附到紅細胞表面，使其獲得免疫原性，刺激機體產(chǎn)生抗體，引起藥物相關的溶血性貧血。1、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）2、多發(fā)性硬化癥（MS）3、類風濕關節(jié)炎（RA）4、橋本甲狀腺炎（HT）5、胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）6、炎癥性腸?。↖BD）四、常見自身免疫病舉例1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導的以慢性免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病，是典型的抗體介導的自身免疫病。SLE的血液檢查異常主要體現(xiàn)在

23、抗核抗體譜（ANAs）方面以及抗原-抗體復合物。ANAs包括一系列針對細胞核中抗原成分的自身抗體。其中，抗雙鏈DNA抗體和抗Sm抗體對SLE的診斷特異性最高。 不同患者的抗核抗體的特異性不同，所顯示的核型亦不同。用患者血清做一抗，F(xiàn)ITC標記的羊抗人IgG作二抗，在熒光顯微鏡下觀察。常用的SLE小鼠模型是NZB小鼠與NZW小鼠的子一代（NZBNZW）F1小鼠，其自發(fā)產(chǎn)生的自身免疫現(xiàn)象與人SLE疾病十分相似。 雌鼠的發(fā)病率為80%而雄鼠為20%。血清中可檢測到高水平的抗核抗體和抗dsDNA抗體并伴有自身免疫性貧血等現(xiàn)象，晚期出現(xiàn)腎小球腎炎癥狀。多發(fā)性硬化癥（MS）是一種好發(fā)于20-40歲青年人群

24、的主要由針對髓鞘堿性蛋白、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白等腦部自身抗原的特異性T細胞介導的慢性進行性中樞神經(jīng)脫髓鞘性疾病，男女患病之比約為1：2。2、多發(fā)性硬化癥常用的MS動物模型即小鼠、大鼠、豚鼠實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（EAE）是用大腦勻漿或者髓鞘堿性蛋白（MBP）配以佐劑免疫猴、某些品系的大鼠或小鼠，誘導產(chǎn)生針對MBP等自身抗原特異性T細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病模型，其主要癥狀與人MS相似。3、類風濕關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎（RA）是好發(fā)于中年女性的不明原因引起的以慢性進行性關節(jié)滑膜以及關節(jié)軟骨損壞為特征的炎癥性疾病，幾乎影響全世界人口的1%。慢性疼痛、關節(jié)功能障礙是其常見的臨床癥狀，典型關節(jié)

25、表現(xiàn)為晨僵、對稱性小關節(jié)疼痛、腫脹及壓痛，在易受摩擦的骨突起部位可見類風濕結節(jié)，最終發(fā)展為關節(jié)破壞和畸形。RA患者血清中可出現(xiàn)多種自身抗體。除傳統(tǒng)的類風濕因子外，還有抗核周因子、抗角蛋白抗體、抗瓜氨酸多肽抗體、型膠原抗體及抗RA33/36抗體等。常用的關節(jié)炎動物模型是用加熱變性的膠原蛋白免疫小鼠或者大鼠而誘導慢性關節(jié)炎，即為膠原誘導的關節(jié)炎（CIA）。CIA的主要特征為增生性滑膜炎、關節(jié)軟骨損傷，甚至造成關節(jié)強直甚至完全失去功能。4、橋本甲狀腺炎日本九州大學Hashimoto首先（1912年）在德國醫(yī)學雜志上報道了4例該疾病，故被命名為Hashimoto（橋本）甲狀腺炎（ Hashimotos

26、 thyroiditis，HT），又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或自身免疫性甲狀腺炎。HT是一種好發(fā)于中年女性，以自身甲狀腺組織為抗原誘導自身抗體產(chǎn)生所引起的器官特異性的、慢性自身免疫性疾病。目前認為，該病的發(fā)病機制主要是甲狀腺組織中的TPO等自身抗原誘導機體產(chǎn)生抗TPO自身抗體（ TPO Ab）通過免疫復合物激活補體、ADCC作用和致敏T細胞殺傷作用等機制引起甲狀腺濾泡細胞損傷,導致甲狀腺功能減退.隨著甲狀腺組織逐步被破壞，甲狀腺可逐步縮小。常用的自身免疫性甲狀腺炎動物模型是實驗性自身免疫性甲狀腺炎（EAT）動物模型，該模型是給予8周齡NOD.H2h4小鼠含有NaI的飲用水，7天后可檢測到血清中出現(xiàn)高效價的TGAb和TPOAb，甲狀腺組織可見淋巴細胞浸潤，出現(xiàn)類似人自身免疫性甲狀腺炎的癥狀。胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）又稱1型糖尿病，好發(fā)于兒童和青少年，主要是由自身反應性CD8+T細胞靶向殺傷和破壞胰島細胞，導致胰島細胞明顯減少，胰島素分泌嚴重不足，血中胰島素降低，從而引起的器官特異性自身免疫性疾病。此外在患者體內(nèi)能測到抗胰島素和抗胰島細胞的自身抗體。5、胰島素依賴性糖尿病胰高血糖素生長激素抑制素胰島素自身抗體常用的I型糖尿病動物模型是NOD小鼠，該品系小鼠是自發(fā)胰島素依賴性糖尿病的小鼠品系，發(fā)病的主要原因是胰島炎引起的胰島素分泌減少。病理學觀察發(fā)現(xiàn)NO