依托咪酯臨床應用指導意見解讀

1、依托咪酯臨床應用指導意見解讀依托咪酯臨床應用指導意見編寫組人員名單編者（以姓氏筆劃為序）于布為（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）鄧小明（第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院）王志萍（徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院）王國林（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）王俊科（中國醫(yī)科大學附屬第一臨床學院）古妙寧（南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院）劉進（四川大學附屬華西醫(yī)院）吳新民（北京大學第一醫(yī)院）張宏（解放軍總醫(yī)院）李文志（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）李立環(huán)（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）姚尚龍（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院）郭曲練（中南大學湘雅醫(yī)院）黃宇光（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）曾因明（徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院）熊利澤（第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院）

2、編撰流程簡介2008年1月由中華醫(yī)學會國際麻醉學與復蘇雜志編輯部開始進行依托咪酯臨床應用指導意見的撰寫工作。 3月28日邀請全國各省50余名麻醉專家在南京召開了依托咪酯臨床應用指南初審會 2008年4月25日齊聚了醫(yī)學會、醫(yī)師協(xié)會、教育委員會、解放軍麻醉與復蘇專業(yè)委員會在西寧召開終審會 南京會簡介南京會參會專家名單：（以拼音順序排序）艾登斌、 陳國忠、陳寧、陳麗、蔡兵、曹定睿、鄧小明、鄧麗云、董振明、董鐵立、杜曉紅、衡新華、類維富、劉敬臣、劉保江、劉功儉、劉新偉、李偉彥、李金寶、李建軍、羅愛林、林高翔、柳順鎖、蔣奕紅、金旭東、孟凡民、米衛(wèi)東、田鵬聲、王俊科、王志萍、王月蘭、徐世元、夏萍、嚴春燕

3、、曾因明、張健、朱昭瓊等。西寧會參會專家名單（以拼音順序排序）鄧小明、古妙寧、郭曲練、黃宇光、李立環(huán)、李文志、劉進、王國林、王俊科、王志萍、吳新民、姚尚龍、于布為、曾因明、張宏等。 西寧會簡介正式發(fā)表見國際麻醉學與復蘇雜志2008年第4期依托咪酯臨床應用指導意見依托咪酯誕生的背景肌松藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥還不成熟平衡麻醉的理念處在形成階段靜脈麻醉的藥代動力學正在初級研究階段依托咪酯的發(fā)展史1972年，在美國上市，用于誘導和短小操作197580年間嘗試用于全憑依托咪酯麻醉，嘗試與鎮(zhèn)痛和肌松藥物配伍1981年， ICU連續(xù)輸注5天以上組的死亡率高于未用依托咪酯組的病人。1986年依托咪酯乳劑誕生2005

4、年9月，米勒麻醉學對其進行重新評價 -依托咪酯可以用于全麻誘導、維持和短小操作，其心血管穩(wěn)定性對于普通患者來說也意味著麻醉更安全默克藥物手冊-對于全麻誘導和維持來說，依托咪酯是更加安全的靜脈麻醉藥物依托咪酯的發(fā)展史依托咪酯的臨床應用現(xiàn)狀在我國已有一千萬例患者用依托咪酯進行麻醉誘導在我國4萬例患者用依托咪酯進行麻醉維持患者人群包括從2周大的兒童到近百歲的老人手術(shù)類型包括腫瘤切除和體外循環(huán)心外手術(shù)總劑量達到每臺手術(shù)360mg現(xiàn)代麻醉用藥的平衡原則根據(jù)：無一種藥物能滿足基本要求 用一種藥物去滿足基本要求具有 超常風險基本組合：三要素 鎮(zhèn)靜藥（全麻藥） 鎮(zhèn)痛藥 肌松藥推薦意見1 依托咪酯具有鎮(zhèn)靜、催眠

5、和遺忘作用，但無鎮(zhèn)痛與肌松作用，是全身麻醉藥物組合中一個重要的鎮(zhèn)靜藥；依托咪酯起效迅速，體內(nèi)代謝與清除均較快，CSHT研究提示持續(xù)輸注后體內(nèi)無明顯蓄積；依托咪酯對循環(huán)抑制輕微是其突出的優(yōu)點依托咪酯對呼吸影響較小在降低腦代謝率的同時可降低顱內(nèi)壓，不影響腦灌注壓依托咪酯乳劑可顯著減少注射痛和血管損傷等不良反應依托咪酯制劑分類 依托咪酯為咪唑類衍生物，依托咪酯不溶于水。目前在臨床應用中主要有兩種劑型水劑：依托咪酯溶于35%丙二醇中制備而成的注射液脂肪乳劑：依托咪酯溶于20%中長鏈甘油三脂中制備而成的注射液。 溶劑 35丙二醇 20中長鏈甘油三脂滲透壓 4750mmol/L 390mmol/L注射痛

6、多見(78%) 少而輕(3% )靜脈炎 + -靜脈栓塞 + -組胺釋放 + -溶血 + -水劑福爾利具有更好的血管耐受性乳劑乳劑與水劑相比不良反應大大減少，使用更加安全福爾利的起效和清除均快于丙泊酚現(xiàn)代麻醉學2006 p480498EtomPropMida初始分布半衰期1.2-5.4min1.8-8.3min7-15min清除半衰期2.95.3h47h蛋白結(jié)合率（%）759896-98誘導劑量(mg/kg)0.2-0.62-2.50.1-0.2維持劑量(g/kg/min)5-2060-2001-2福爾利的時量半衰期短于丙泊酚，提示維持靜注不會蓄積Adapted from Reves et al

7、., 1994依托咪酯異丙酚氯胺酮咪唑安定硫噴妥鈉安定福爾利安全劑量范圍（LD50/ED50）最寬Glen JB,Hunter SC. Pharmacology of an emulsion formulation of ICI 35 868.Br J Anaesth,1984,56(6)617 推薦意見2推薦意見2：依托咪酯可用于麻醉誘導，推薦劑量為0.20.6mg.kg-1。在臨床劑量范圍內(nèi)的蘇醒時間為714min。在老年患者及伴有心血管疾病患者的麻醉誘導中應用更有優(yōu)勢。臨床應用時要注重與鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用以確保血液動力學的穩(wěn)定。 福爾利心血管穩(wěn)定性的機理心肌收縮力外周壓力感受器外周血管福爾

8、利無影響無影響無影響丙泊酚抑制抑制擴張Fundam Clin Pharmacol 1996;10:298-303Anesthesiology 1992;76:725-733與丙泊酚相比福爾利對心肌收縮、壓力感受器和外周血管均無影響福爾利的心血管穩(wěn)定性不僅對危重患者對普通患者同樣具有更加安全的意義J Cardiothorac Vasc Anesth. 1992 Apr;6(2):173-80 插管反射定義由于插管時機械刺激口咽部的阿片受體，導致的血壓、心率的反射性增高的現(xiàn)象。解決方案誘導時用3g/kg的芬太尼，提前24分鐘靜推。注意由于芬太尼起效慢，因此一定要注意提前24分鐘給藥。誘導時的使用方

9、法插管前5min靜推咪達唑侖2mg；插管前3min靜推芬太尼34g/kg插管前2min靜推維庫溴銨0.1mg/kg插管前0.5min靜推福爾利0.4mg/kg推薦意見3推薦意見3：依托咪酯可用于麻醉維持，以520g. kg-1.min-1連續(xù)靜脈輸注為宜。依托咪酯麻醉維持時還應根據(jù)具體情況同時給予鎮(zhèn)痛、肌松等藥物。依托咪酯的一般使用方法如上述，但具體實施應根據(jù)患者的病情、手術(shù)要求和用藥者的臨床經(jīng)驗來決定。 福爾利維持的使用方法最常見的是在單次靜脈注射0.20.6mg.kg-1依托咪酯誘導后，按照520g. kg-1.min-1的速度靜脈維持；一般在患者蘇醒前10min應停止輸注。福爾利與瑞芬太

10、尼聯(lián)合用于維持持續(xù)泵注福爾利，1015g/kg/min。持續(xù)泵注瑞芬太尼，0.11g/kg/min，若術(shù)中血壓、心率升高，增加瑞芬太尼的用量。手術(shù)結(jié)束前0.5h靜推芬太尼0.05mg。勻速輸注時常用的靜脈麻醉藥泵注劑量藥物濃度配制單劑量誘導恒速輸注率依托咪酯12mg/ml0.20.6mg/kg0.20.6mg/kg/h丙泊酚210mg/ml22.5mg/kg410mg/kg/h芬太尼120g/ml25g/kg25g/kg/h靶控輸注依托咪酯用于全身麻醉維持的可行性研究 劉驥 李金寶 鄧小明TCI時常用的靜脈麻醉藥泵注劑量藥物濃度配制誘導靶濃度維持靶濃度蘇醒靶濃度依托咪酯12mg/ml3g/ml

11、1g/ml0.2g/ml丙泊酚210mg/ml4g/ml23g/ml1g/ml芬太尼120g/ml4ng/ml1.5ng/ml1ng/ml靶控輸注依托咪酯用于全身麻醉維持的可行性研究 劉驥 李金寶 鄧小明福爾利與芬太尼聯(lián)合用于維持持續(xù)泵注福爾利，1015g/kg/min。間斷靜推或持續(xù)泵注芬太尼，按13g/kg/h速度給予，若術(shù)中血壓、心率升高，適度增加芬太尼的用量0.05-0.1mg/次。手術(shù)結(jié)束前半小時停用芬太尼福爾利與蘇芬太尼聯(lián)合用于維持持續(xù)泵注福爾利，1015g/kg/min。靜脈推注舒芬太尼，0.2g/kg/h，若術(shù)中血壓、心率升高，可適量增加舒芬太尼的用量。推薦意見4推薦意見4：依

12、托咪酯可用于患者短期鎮(zhèn)靜，短期鎮(zhèn)靜時一般采用單次給藥；若需持續(xù)給藥，建議以2.57.5g. kg-1.min-1連續(xù)靜脈輸注。鑒于依托咪酯的藥理特性，在實施手術(shù)室外麻醉時，可應用適量的鎮(zhèn)痛藥物。 福爾利的呼吸影響輕微依托咪酯在創(chuàng)傷患者麻醉中的誘導ITACCS Summer 2004 p117-120短時鎮(zhèn)靜的內(nèi)容1. 在椎管內(nèi)麻醉以及臂叢、頸叢等神經(jīng)阻滯時可輔以依托咪酯鎮(zhèn)靜，這既可維持自主呼吸，又可緩解患者緊張情緒，有利于術(shù)后恢復。2. 手術(shù)室外有創(chuàng)或無創(chuàng)性短小診療性操作如內(nèi)窺鏡檢查、人工流產(chǎn)、介入治療、手法骨折復位、活檢、電休克(ECT)等也可短期應用依托咪酯鎮(zhèn)靜。不良反應注射痛肌顫惡心、嘔

13、吐腎上腺皮質(zhì)功能抑制福爾利與丙泊酚相比注射痛的發(fā)生率顯著減少 Br J Anaesth. 2006; 97(4):536-9預選110例，研究80例 注射痛 P值Etom-Lipu 5% Prop-Lido 47.5% P0.001注射點痛發(fā)生率低丙泊酚組注射點疼痛和淺表性靜脈炎的發(fā)生率都高于依托咪酯組（P=0.000和P=0.001 ）-國產(chǎn)依托咪酯乳劑（福爾利）的臨床研究匯報不增加惡心嘔吐的發(fā)生肌顫問題按照聯(lián)合用藥中每種麻醉藥的藥代動力學要求，先用起效慢的藥物，如咪唑安定、芬太尼、肌松藥；最后用福爾利（因為其起效最快）的原則用藥。患者快速、平穩(wěn)進入誘導沒有肌顫發(fā)生抑制腎上腺皮質(zhì)功能 呈劑量

14、依賴性可逆性抑制11-羥化酶，也輕度抑制11 -羥化酶，從而抑制皮質(zhì)類固醇與鹽皮質(zhì)激素的產(chǎn)生腎上腺功能抑制問題新近的研究顯示，在一定劑量范圍內(nèi)，單次和/或持續(xù)輸注依托咪酯后，血漿內(nèi)皮質(zhì)醇水平均較用藥前降低，但依然在正常生理范圍內(nèi)；腎上腺皮質(zhì)對促腎上腺皮質(zhì)激素反應性降低。大多數(shù)研究認為單次靜脈注射和/或持續(xù)靜脈輸注依托咪酯后，腎上腺皮質(zhì)功能抑制一般持續(xù)1236h，隨后可完全恢復到麻醉前水平。與單次靜脈注射相比，持續(xù)輸注依托咪酯似乎并不會增加腎上腺皮質(zhì)的抑制程度。應用適量糖皮質(zhì)激素可防止依托咪酯腎上腺皮質(zhì)功能抑制所帶來的可能不良反應。全憑靜脈麻醉下的CPB冠狀動脈旁路術(shù)：依托咪酯/芬太尼（平均87mg）組皮質(zhì)醇等于或高于咪達唑侖/芬太尼組血管、胸內(nèi)、腹腔內(nèi)以及腹膜后等大手術(shù)：誘導劑量依托咪酯組與硫噴妥鈉組的腎上腺皮質(zhì)功能指數(shù)和圍手術(shù)期后果無差別健康成人外周小手術(shù)：誘導劑量后血漿皮質(zhì)醇水平略低于硫噴妥鈉組，但仍在正常范圍骨科手術(shù)：誘導后靜脈持續(xù)用藥（平均總量68mg）組術(shù)后皮質(zhì)醇水平與咪達唑侖組無顯著差別文獻學習Anaesthesist 1994: 43:605-613Br J Anaesth 1985; 57:156-159Anesthesiology 19