臨床藥理學課件抗菌藥物

1、臨床藥理學課件抗菌藥物臨床藥理學課件抗菌藥物2抗菌藥物的吸收4抗菌藥物的吸收2022/9/93抗菌藥物的生物利用度（吸收速度）口服給藥后12 h， im給藥后0.51 h達Cmax2022/9/55抗菌藥物的生物利用度（吸收速度）口服給藥后2022/9/94根據吸收情況確定抗菌藥物的選用2022/9/56根據吸收情況確定抗菌藥物的選用2022/9/95表觀分布容積與在體內的分布范圍2022/9/57表觀分布容積與在體內的分布范圍2022/9/96血供差的組織藥物分布骨組織感染的藥物選擇：克林霉素、林可霉素、磷霉素、大多數氟喹諾酮類前列腺感染的藥物選擇：氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類、SMZ、TMP20

2、22/9/58血供差的組織藥物分布骨組織感染的藥物選擇：2022/9/9765歲男患者，患有前列腺增生。有尿頻癥狀，直腸檢查前列腺疼痛和腫脹，尿檢白細胞和亞硝酸鹽陽性。診斷為前列腺炎。經驗治療：750mg環(huán)丙12h一次。藥敏結果大腸桿菌除阿莫西林、替卡西林外敏感，48h后自述雙側跟腱疼痛，改用200mg甲氧芐啶，12h一次， 48h后又做細菌培養(yǎng)，未培養(yǎng)出細菌，治療有效，持續(xù)4周。2022/9/5965歲男患者，患有前列腺增生。有尿頻癥狀，腦膜炎癥時抗菌藥物的腦脊液濃度腦膜炎癥時抗菌藥物的腦脊液濃度2022/9/99抗菌藥物胎盤屏障通透性2022/9/511抗菌藥物胎盤屏障通透性2022/9/

3、910妊娠期抗感染藥物的選用2022/9/512妊娠期抗感染藥物的選用2022/9/911病例27歲女患者，懷孕4月，孕檢尿常規(guī)亞硝酸鹽、白細胞陽性(+)，本人無臨床癥狀。藥敏為大腸桿菌，阿莫西林、一代頭孢耐藥，對三代頭孢、氨基苷、氟喹諾酮、呋喃妥因敏感。如何治療？感染較輕，口服治療：三代頭孢、呋喃妥因，710天2022/9/513病例27歲女患者，懷孕4月，孕檢尿常規(guī)亞2022/9/912 乳汁藥物濃度母體血清藥物濃度25%50%者 磺胺藥、TMP、異煙肼、甲硝唑、紅霉素、克林 霉素、氯霉素、四環(huán)素、阿米卡星、慶大霉素、 卡那霉素、鏈霉素、妥布霉素、氨芐西林、羧芐西林 乳汁藥物濃度母體血清藥

4、物濃度25%2022/9/913三、藥物消除半衰期（half life） 定義： 血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間 意義：表明藥物消除快慢 單次用藥后，經過3.32t1/2 ，體內藥物消除90% 經過6.64t1/2 ，體內藥物消除99%制定給藥間隔時間的重要依據 一般每間隔一個t1/2給 藥一次抗生素后效應（PAE）-某些抗菌藥物作用于細菌一定時間，去除藥物后，對細菌的生長抑制作用仍可持續(xù)一定時間.2022/9/515三、藥物消除半衰期（half life）2022/9/914按半衰期對藥物分類2022/9/516按半衰期對藥物分類2022/9/915抗菌藥物的主要消除途徑2022/9/5

5、17抗菌藥物的主要消除途徑2022/9/916肝功能減退時抗菌藥物的應用2022/9/518肝功能減退時抗菌藥物的應用2022/9/917 可選用，維持原量或劑量需適當調整者 包括主要經肝臟代謝的藥物，如大環(huán)內酯類、利福平、多西 環(huán)素、部分-內酰胺類藥物、環(huán)丙沙星 主要經腎排泄但毒性較低者，如大多數-內酰胺類藥物、 SMZ、TMP、氧氟沙星 盡量避免應用，確需用時應顯著減量并TDM 主要經腎排泄且有明顯毒性藥物，如氨基苷類、萬古霉素、 多粘菌素類 不宜應用者 四環(huán)素類（多西環(huán)素除外）可加重氮質血癥 呋喃類、萘啶酸神經系統(tǒng)毒性腎功能減退者抗菌藥物的選用2022/9/519 可選用，維持原量或劑量

6、需適當調整者腎2022/9/918抗菌藥物的膽汁濃度2022/9/520抗菌藥物的膽汁濃度2022/9/919 感染部位有效藥物濃度 常規(guī)劑量給藥血液、漿膜腔、血供豐富組織，體液 均可達有效濃度； 腦組織、腦脊液、骨組織、前列腺、 痰液等常難達到有效濃度。 根據感染程度不同選擇給藥途徑 輕、中度感染選擇口服吸收好的藥物； 嚴重感染靜脈給藥。 盡量避免局部給藥 藥物在體腔內一般均可達到有效濃度，不需腔內注射。 妊娠期用藥注意 禁用氨基苷類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類 尿路感染藥物選用 多數藥物在尿液濃度很高選用毒性低、價廉、小 劑 量的口服藥物抗菌藥物藥動學指導臨床用藥2022/9/521 感染部位有

7、效藥物濃度抗菌藥物藥動學指導2022/9/920藥動學（PK）-藥效學(PD)結合模型2022/9/522藥動學（PK）-藥效學(PD)結合模型2022/9/921劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics 藥動學Pharmacodynamics 藥效學圖1. 抗菌藥物的藥動學與藥效學2022/9/523劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Ph2022/9/922 PK/PD模型中各部分的關系2022/9/524 PK/PD模型中各部分的關系2022/9/923藥動學：通過血藥濃度-時間曲線可計算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數，對新藥開發(fā)

8、、制訂抗生素的臨床治療方案重要依據?？股氐乃幮W包括體外MICs、MBCs、Sub-MIC、PAE以及體內的ED50與LD50/ED50（TI），迄今仍受到重視。2022/9/525藥動學：通過血藥濃度-時間曲線可計算出抗菌藥物PK/PD分類2022/9/924抗菌藥物PK/PD分類2022/9/526時間依賴性抗菌藥2022/9/925時間依賴性抗菌藥2022/9/5272022/9/9262022/9/5282022/9/9272022/9/5292022/9/928 圖3. 藥動學/藥效學相關性模式圖及參數血 藥 濃 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMI

9、C TMICSub-MIC PAE（mg/L）時間（h）2022/9/530 圖3. 藥動學/藥效學相關性模式圖2022/9/929 圖3. 藥動學/藥效學相關性模式圖及參數血 藥 濃 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）時間（h）2022/9/531 圖3. 藥動學/藥效學相關性模式圖2022/9/9302022/9/5322022/9/931不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin2022/9/533不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h

10、）L2022/9/932 -內酰胺類PD特性本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至MIC，其超越MIC或MBC的時程。TMIC時間至少是給藥間隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可達臨床細菌學治愈。2022/9/534 -內酰胺類PD特性2022/9/933020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:

11、213217Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae2022/9/535020406080100020406082022/9/934表2 -內酰胺類對青霉素不同敏感性肺炎鏈球菌的TMIC2022/9/536表2 -內酰胺類對青霉素不同敏感性肺2022/9/93512名受試者交叉，用微透析法檢測頭孢匹羅2g靜脈推注與持續(xù)滴注8小時內在靶位肌肉間質與皮下脂肪組織的灌流液濃度測定，結果表明持續(xù)滴注頭孢匹羅在靶位的TMIC遠超過推注。20

12、22/9/53712名受試者交叉，用微透析法檢測頭孢匹2022/9/936Concentration (mg/L)40353025201510 5 0 0 2 4 6 8 Time (h)推注肌肉濃度滴注肌肉濃度推注脂肪濃度滴注脂肪濃度 MIC圖4 頭孢匹羅2g推注與滴注的藥物濃度-時間曲線 志愿受試者12人交叉試驗， 間質液微灌注法測定2022/9/538Concentration (mg/L)2022/9/937時間依賴性藥物的給藥方案為了提高TMIC，適當增加給藥次數或延長滴注時間；但要保證Cmax/MIC102022/9/539時間依賴性藥物的給藥方案為了提高TMI2022/9/938

13、氨基糖苷類與氟喹諾酮類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強。 持續(xù)長久的藥效及PAE及PALE 與PA-SME。 PD參數為Cmax/MIC與AUC24/MIC。氨基糖苷類與氟喹諾酮類PD特性Cmax /MIC16或10(大腸桿菌、銅綠假單胞菌)AUC24/MIC90 肺炎球菌：2563 銅綠假單孢菌1252022/9/540氨基糖苷類與氟喹諾酮類為濃度-依賴性的2022/9/939圖5 慶大霉素80mg推注1分與滴注30分的 濃度-時間曲線（Cmax, Cpeak-30） Concentration (mg/L)40302010 0 Bolus Cmax=28 mg/L Inf

14、usion Cmax=12.6 mg/LCpeak30=8 mg/L 0.5 1.5 2.5 10 20 30 40 50 Time (h)2022/9/541圖5 慶大霉素80mg推注1分與滴注32022/9/940圖6 慶大霉素推注與滴注靶位的Cpeak-30 對陰溝桿菌ATCC13047的殺菌曲線 Bacterial Counts Log (cfu/ml)Bolus ControlInfusion ControlInfusion ProfileBolus Profile0 10 20 30 40 50 Time (h)975312022/9/542圖6 慶大霉素推注與滴注靶位的Cpe支持

15、氨基糖苷類1日1次療法的依據濃度依賴性的殺菌活性抗生素后效應避免適應性耐藥性發(fā)生動物模型上可降低腎毒性的發(fā)生支持氨基糖苷類1日1次療法的依據濃度依賴性的殺菌活性2022/9/942Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against S. pneumoniae in immunocompetent animalsMortality (%)24-hr AUC/MIC 1 25 10 5 2.5020406080100100 50 2022/9/544Relationship between202

16、2/9/943濃度依賴性藥物的給藥方式氨基苷類一日一次氟喹諾酮類2022/9/545濃度依賴性藥物的給藥方式氨基苷類一日一次例 某患者患嚴重的耐藥金葡菌感染合并腎功能不全，該患者萬古霉素的Vd31.5L，清除率0.83L/h，要求峰谷濃度分別為30和7.5mg/L，設計該藥的給藥方案。解： LD=Vd Ceff =31.530=945(mg) RA = CLCeff=0.8320=17(mg/h) =408mg/d T1/2=0.693Vd/CL=0.69331.5/0.83=26.3(h) K=0.693/T1/2=0.026(h-1) T=ln(Cmax/Ctr)/K=53(h) D= R

17、A T =4082=816(mg) Cmax=35.6mg/L，Ctr=10.2mg/L例 某患者患嚴重的耐藥金葡菌感染合并腎功能不全，該患者萬古霉替加環(huán)素在膿毒癥患者的達標率2022/9/945替加環(huán)素在膿毒癥患者的達標率2022/9/547替加環(huán)素治療有效率2022/9/946替加環(huán)素治療有效率2022/9/548替加環(huán)素治療的死亡率2022/9/947替加環(huán)素治療的死亡率2022/9/549藥動和藥效結合模型小結臨床藥動學研究在我國臨床藥理學論著中已占約50%（40%-60%）。多與新藥研究有關，其中生物利用度、生物等效性約占60%臨床藥動學（PK）與藥效學（PD）相關性，對抗菌新藥的開

18、發(fā)研究制定合理給藥方案，提高臨床療效具有重要意義。2022/9/948藥動和藥效結合模型小結臨床藥動學研究在我國臨床藥理學論著中已2022/9/949恰當選藥的基本原則2022/9/551恰當選藥的基本原則2022/9/950方法要求-操作了解病原體、機體、藥物的特點根據臨床診斷，預測致病菌的種類，經驗治療，條件許可，藥敏試驗降階梯治療方案：首先選用廣譜抗菌藥覆蓋所有可能的致病菌，然后根據微生物學檢查結果調整用藥方案，使用更有針對性的藥物2022/9/552方法要求-操作了解病原體、機體、藥物2022/9/951經驗治療： 醫(yī)生對特定區(qū)域特定人群致病菌的流行情況和耐藥情況充分了解的基礎上、致病

19、菌不明的情況下制定的用藥方案2022/9/553經驗治療：2022/9/952致病菌預測進行經驗性治療2022/9/554致病菌預測進行經驗性治療2022/9/953 下列情況要嚴加控制或盡量避免 預防用藥、局部應用、病毒感染和發(fā)熱原因不明者、 聯合應用2022/9/555 下列情況要嚴加控制或盡量避免2022/9/954恰當地聯合用藥提高療效，降低毒性，延緩或減少耐藥性的產生2022/9/556恰當地聯合用藥提高療效，降低毒性，2022/9/955聯合用藥的適應癥2022/9/557聯合用藥的適應癥2022/9/956聯合用藥的條件抗菌譜盡量廣，最好能互補至少其一對病原菌高度敏感，另一不能高

20、度耐藥兩者不能交叉耐藥，體外實驗無拮抗相似的藥動學特征2022/9/558聯合用藥的條件抗菌譜盡量廣，最好能互補2022/9/957抗菌藥物體外聯合用藥的結果2022/9/559抗菌藥物體外聯合用藥的結果2022/9/958抗生素的分類與聯合應用結果2022/9/560抗生素的分類與聯合應用結果2022/9/959預防用藥的適應癥 結腸手術前，應用抗菌藥物預防術后感染； 風濕性心臟病或其他心臟病患者在拔牙或進行其他手術的 前后，應用青霉素預防細菌性心內膜炎； 切除感染病灶時，用致病菌敏感的抗菌藥物防止感染擴散； 復雜的外傷或戰(zhàn)傷時，應用青霉素預防氣性壞疽； 尿路感染有復發(fā)可能時； 燒傷患者有發(fā)

21、生感染的可能； 某些危重患者的口腔護理等病毒性疾病，心衰，休克或無菌手術時有害無益！2022/9/561預防用藥的適應癥 結腸手術前，應用抗2022/9/960抗菌藥物的療程劑量足、療程足根據感染的性質、臨床檢查具體分析 一般急性感染，23天；體質好、疾病不易遷延（急性腸炎）；嚴重療程長：心內膜炎48周；膿毒血癥710天急性感染治療4872h療效不顯著，要仔細分析2022/9/562抗菌藥物的療程劑量足、療程足2022/9/961抗菌藥物應用新策略制定抗菌藥物使用指南有計劃限用部分抗生素老藥新用抗生素輪換計算機抗生素應用處方系統(tǒng)抗生素委員會 2022/9/563抗菌藥物應用新策略制定抗菌藥物使

22、用指南2022/9/962特異性感染藥物選擇感染性腹瀉呼吸道感染心內膜炎腦膜炎2022/9/564特異性感染藥物選擇感染性腹瀉2022/9/963感染性腹瀉通常有自限性復方新諾明、氨芐、多西環(huán)素，耐藥：氟喹諾酮、三代頭孢旅行腹瀉：三天，預防志賀菌痢疾：五天彎曲桿菌：霍亂，四環(huán)素、多西環(huán)素、環(huán)丙殺星， 紅霉素、復方新諾明，重癥：慶大、亞胺培南、頭孢曲松、氯霉素2022/9/565感染性腹瀉通常有自限性2022/9/964呼吸道感染單純急性支氣管炎 不必抗菌藥物，對癥鎮(zhèn)咳、退熱或抗炎鎮(zhèn)痛（對乙酰氨基酚、布洛芬）慢支急性發(fā)作 大環(huán)內酯類、阿莫西林/克拉維酸、二、三代頭孢、氟喹諾酮2022/9/566

23、呼吸道感染單純急性支氣管炎 不必抗菌藥流感嗜血桿菌：大環(huán)內酯類、多西環(huán)素肺炎鏈球菌：二、三代頭孢卡他莫拉菌：阿莫西林/克拉維酸、氟喹諾酮2022/9/965流感嗜血桿菌：大環(huán)內酯類、多西環(huán)素2022/9/5672022/9/966社區(qū)獲得性肺炎檢出的微生物：肺鏈球菌、嗜血流感桿菌、 G-桿菌、金葡菌、非典型菌（軍團菌、支原體、衣原體）敏感藥物： -內酰胺類、大環(huán)內酯類、氟喹諾酮、多西環(huán)素2022/9/568社區(qū)獲得性肺炎檢出的微生物：肺鏈球菌、嗜2022/9/967治療方案低危（輕）：口服敏感藥物，大環(huán)內酯類、多西環(huán)素中高危：頭孢菌素（2，3）+大環(huán)內酯，或其他聯合，氟喹諾酮單或聯合病情穩(wěn)定后

24、可改為常規(guī)口服藥物治療（體溫38，呼吸 24次/分，脈搏 100次/分）2022/9/569治療方案低危（輕）：口服敏感藥物，大環(huán)內2022/9/968病例 35歲女患者，何杰金淋巴瘤病史（緩解），多次支氣管感染和鼻咽炎，接受抗菌藥物治療。感覺不適7天后 發(fā)熱咳嗽。500mg紅霉素6h一次，8天后無好轉。經驗治療：2g頭孢噻肟8h一次，500mg莫西沙星口服。血培養(yǎng)結果為對青霉素G敏感性降低的肺炎鏈球菌生長。治療24h后退熱。只用頭孢噻肟治療，癥狀迅速改善，14天后治愈。2022/9/570病例 35歲女患者，何杰金淋巴瘤病史（緩2022/9/969病例46歲男患者，無特殊病史。突然胸痛、高熱

25、、寒戰(zhàn)，懷疑肺炎鏈球菌感染肺炎。經驗治療：500mg阿莫西林/克拉維酸，6h一次。3天后無好轉入院，頭孢呋辛750mg，8h一次，500mg紅霉素，6h一次，靜注。尿檢軍團菌抗原檢測陽性。停頭孢呋辛，加300mg利福平靜注，12h一次，1周后，改用口服2周。2022/9/571病例46歲男患者，無特殊病史。突然胸痛、2022/9/970院內獲得性肺炎多為G-細菌（50-70%）：綠膿桿菌，金葡菌，建議早期廣譜抗菌藥經驗治療抗菌治療： 輕早（住院5天）：氨基苷或環(huán)丙再加三代頭孢、青霉素復合制劑、亞胺培南、氨曲南 耐藥金葡菌：萬古霉素2022/9/572院內獲得性肺炎多為G-細菌（50-70%2022/9/97177歲女患者，醫(yī)院長期護理病房。多發(fā)性硬化、糖尿病、10個月前股骨骨折。因吸入性肺炎，口服阿莫西林/克拉維酸治療8天無效