2022醫(yī)學(xué)課件定稿02.藥效學(xué)

1、第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics鄭州大學(xué)藥學(xué)院 王振基第一頁(yè)，共五十三頁(yè)。本章重點(diǎn)內(nèi)容提要藥物效應(yīng)的功能分類(lèi)；藥物作用的選擇性；藥物的吸收作用是否等同于對(duì)全身多器官的作用藥物作用的兩重性。如何理解對(duì)因治療的“因？熟悉不良反響的各種類(lèi)型閾劑量，最小有效量，最大有效量/極量，最小中毒量，最小致死量；ED50，LD50，治療指數(shù)，平安指數(shù)，平安范圍量效關(guān)系，量反響，質(zhì)反響；藥物的效能、作用強(qiáng)度；量效關(guān)系曲線及其斜率第二頁(yè)，共五十三頁(yè)。本章重點(diǎn)內(nèi)容提要續(xù)常見(jiàn)的藥物作用機(jī)制受體的調(diào)節(jié)藥物與受體的親和力，pD2如何以親和力和內(nèi)在活性對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)?各種拮抗藥及其對(duì)沖動(dòng)藥量效關(guān)系曲線的

2、影響，pA2第三頁(yè)，共五十三頁(yè)。第一節(jié) 藥物的根本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式DrugDrug action藥物作用Drug effcet藥物效應(yīng)EffectTarget第四頁(yè)，共五十三頁(yè)。1、藥物作用的性質(zhì)興奮抑制衰竭藥物效應(yīng)2、藥物作用的方式局部作用全身作用，吸收作用，系統(tǒng)作用亢進(jìn)麻痹第五頁(yè)，共五十三頁(yè)。二、藥理效應(yīng)的選擇性和兩重性(一)藥物作用的選擇性藥物影響的器官或功能的多少影響因素： 藥物特異性 機(jī)體分布 細(xì)胞結(jié)構(gòu)的差異第六頁(yè)，共五十三頁(yè)。問(wèn)題：藥物作用的選擇性是不是決定藥物好壞的標(biāo)準(zhǔn)？第七頁(yè)，共五十三頁(yè)。治療作用 Therapeutic action (effect) 符合用藥目的

3、，到達(dá)防治效果的作用(二)藥物作用的兩重性不良反響 Adverse reaction / Untoward reaction (effect) 不符合用藥目的，并給病人帶來(lái)不適和痛苦的反響第八頁(yè)，共五十三頁(yè)。1.治療作用Therapeutic action (effect)(1).對(duì)因治療 etiological treatment(2).對(duì)癥治療 symptomatic treatment(3).補(bǔ)充治療 supplementary therapy 注意對(duì)病因、病癥的不同認(rèn)識(shí)第九頁(yè)，共五十三頁(yè)。2.不良反響(1).副反響、副作用 side effect/reaction(2).毒性反響 to

4、xic reaction急性毒性慢性毒性三致反響治療劑量；劑量過(guò)大或時(shí)間過(guò)長(zhǎng)輕微可逆，可預(yù)料多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)常損害肝,腎,骨骼,血液,內(nèi)分泌致癌 carcinogenesis致畸 teratogenesis致突變 mutagenesis生命體征第十頁(yè)，共五十三頁(yè)。2.不良反響(1).副反響、副作用(2).毒性反響急性慢性三致反響(6).免疫(變態(tài))效應(yīng)(7).特異質(zhì)反響 idiosyncrasy(5).停藥反響 withdrawal reaction治療劑量劑量過(guò)大或時(shí)間過(guò)長(zhǎng)反跳(3).繼發(fā)性反響 secondary reaction(4).后遺反響 residual effect有

5、效濃度以下第十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。第十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。第十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-1 使用沙立度胺(反響停)的后果海豹兒畸形第十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。第二節(jié) 藥物的量效關(guān)系圖2-2(1) 藥物劑量示意圖閾劑量1234常用量一、藥物的劑量最大有效量最小中毒量最小致死量0劑量第十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。EAmaxEBmaxEAmax12效應(yīng)A療效B毒性劑量(或濃度)0 1 2 3 4 C死亡圖2-2(2) 藥物劑量示意圖1 閾劑量2 最大有效量3 最小中毒量4 最小致死量第十六頁(yè)，共五十三頁(yè)。二、藥理作用的量效關(guān)系在一定范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與藥物效應(yīng)的強(qiáng)度有關(guān)量效關(guān)系：藥物效應(yīng)分類(lèi)：量反響質(zhì)反響 連續(xù)增減

6、的量變，可測(cè)量 第十七頁(yè)，共五十三頁(yè)。EAmaxEBmaxEBmax12EAmax12效應(yīng)最大效應(yīng)百分率AB劑量(或濃度)對(duì)數(shù)劑量(或濃度)AB1.0000.40.80.60.2圖2-3 藥物作用的量效關(guān)系曲線(量反響)1、量反響 graded response最大效應(yīng)(效能) Maximum efficacy作用(效價(jià))強(qiáng)度potency曲線中段斜率 slope半最大效應(yīng)濃度 EC50最小有效濃度 Minimum effective concentration第十八頁(yè)，共五十三頁(yè)。最小有效濃度 Minimum effective concentration最大效應(yīng)(效能) Maximum e

7、fficacy作用(效價(jià))強(qiáng)度potency曲線中段斜率 slope半最大效應(yīng)濃度 EC50第十九頁(yè)，共五十三頁(yè)。每日尿鈉量mmol劑量(mg)0.110000.3300100301031ABCD圖2-4 幾種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較第二十頁(yè)，共五十三頁(yè)。Dose-Effect Curves第二十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-5 身高頻數(shù)分布示意圖2、質(zhì)反響 all-or-none response第二十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-6 質(zhì)反響的頻數(shù)分布和累加量效曲線第二十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。半數(shù)有效量 Median effective dose, ED50半數(shù)致死量 Median lethal do

8、se, LD50治療指數(shù) Therapeutic index, TITI=LD50ED50E(%)C圖2-7 藥物的平安性第二十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。Therapeutic IndexThis is a figure of two different dose response curves. You can obtain a different dose response curve for any system that the drug effects. When you vary the drug, this is the Independent variable, what you ar

9、e measuring is the % of individuals responding to the drug. Here we see the drugs effects on hypnosis and death. Notice that the effective dose for 50 % of the people is 100 mg and if you double the dose to 200 mg then 1 % of your subjects die. Thus, if you want to use this drug to hypnotize 99 % of

10、 your subjects, in the process you will kill 2-3 % of your subjects.第二十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。平安指數(shù)LD5ED95LD1ED99質(zhì)反響%對(duì)數(shù)劑量lgED50 lgLD50100500藥物A藥物BAB圖2-8 藥物的治療指數(shù)與平安界限平安范圍距離LD5/ED95第二十六頁(yè)，共五十三頁(yè)。第三節(jié) 藥物的作用機(jī)制1、理化反響 酸堿度、滲透壓2、參與或干擾細(xì)胞代謝 補(bǔ)充缺乏或抗代謝3、影響生物轉(zhuǎn)運(yùn) 離子轉(zhuǎn)運(yùn)等4、對(duì)酶的影響 5、作用于離子通道 鈣、鈉等6、影響核酸代謝 7、非特異性作用 蛋白質(zhì)變性、影響膜活性8、受體第二十七頁(yè)，共五十三

11、頁(yè)。第四節(jié) 藥物的受體機(jī)制一、受體研究的由來(lái)Langley 18781905 nicotine curine1908 Erlich: receptor20世紀(jì)70年代以來(lái)：匹魯卡品：增加分泌阿托品：減少分泌作用部位接受物質(zhì)第二十八頁(yè)，共五十三頁(yè)。二、受體的概念1、受體是一類(lèi)存在于細(xì)胞的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反響或藥理效應(yīng)第二十九頁(yè)，共五十三頁(yè)。二、受體的概念1、受體是一類(lèi)存在于細(xì)胞的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反響或藥理效應(yīng)配體ligand：

12、 體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)受體都有相應(yīng)的配體第三十頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-9 受體示意圖第三十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-9 受體示意圖第三十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-9 受體示意圖第三十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。2、受體的特征 特異性 飽和性 可逆性結(jié)合 高親和力 生物體存在內(nèi)源性配體 亞細(xì)胞或分子特征 多樣性第三十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。3、受體的命名(1) 以遞質(zhì)(2) 以藥物乙酰膽堿，腎上腺素，胰島素阿片(3) 以受體結(jié)構(gòu)或功能G-蛋白偶聯(lián)受體第三十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。三、受體類(lèi)型和受體調(diào)節(jié)(一)受體類(lèi)型1、按照受體存在的位置2、按照受體的結(jié)構(gòu)和功能細(xì)胞膜/細(xì)胞漿/細(xì)胞核受體離子通道型受體G-蛋白偶聯(lián)受體

13、具有酪氨酸激酶活性的受體核受體細(xì)胞因子受體其它酶類(lèi)受體第三十六頁(yè)，共五十三頁(yè)。(二)受體調(diào)節(jié)1、受體調(diào)節(jié)的概念2、向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)與配體作用過(guò)程中受體數(shù)量和敏感性的改變Up regulation / down regulation3、同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)Homospecific regulation / heterospecific regulation第三十七頁(yè)，共五十三頁(yè)。四、藥物受體作用方式占領(lǐng)學(xué)說(shuō)備用受體學(xué)說(shuō)備用受體； 符合質(zhì)量作用定律藥物：親和力，內(nèi)在活性 第三十八頁(yè)，共五十三頁(yè)。四、藥物受體作用方式占領(lǐng)學(xué)說(shuō)備用受體學(xué)說(shuō)速率學(xué)說(shuō)二態(tài)模型學(xué)說(shuō) 靜息態(tài)，活化態(tài) 符合質(zhì)量作用定律 A+R*

14、 AR* 效應(yīng)B+R BR 無(wú)效應(yīng)第三十九頁(yè)，共五十三頁(yè)。KD D(RTDR)DR經(jīng)推導(dǎo)得DDDRKDRTDDDRKDRTEE maxDRDRERTR DRDRKD DR綜合應(yīng)用：依質(zhì)量作用定律第四十頁(yè)，共五十三頁(yè)。DDDRKDRTEE max當(dāng)D KD時(shí),DR RT當(dāng)DR50%RT時(shí),KDD親和力指數(shù) pD2 log KD內(nèi)在活性: 決定藥物的最大效應(yīng)DRRTEE max第四十一頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-10 三種藥物對(duì)受體的親和力和內(nèi)在活性A 三藥與受體的親和力不等，但內(nèi)在活性相等B 三藥與受體的親和力(pD2)相等，但內(nèi)在活性不等pD2xpD2ypD2zE(%)Cxyz A BE(%)log

15、 C10050pD2abc第四十二頁(yè)，共五十三頁(yè)。五、作用于受體的藥物分類(lèi)沖動(dòng)藥 較強(qiáng) 強(qiáng) 100% 局部沖動(dòng)藥 較強(qiáng) 弱 0100%拮抗藥 較強(qiáng) 無(wú) 0親和力 內(nèi)在活性表2-1 作用于受體的藥物分類(lèi)1.分類(lèi)第四十三頁(yè)，共五十三頁(yè)。2、拮抗藥對(duì)沖動(dòng)藥量效曲線的影響競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 拮抗參數(shù)pA2 競(jìng)爭(zhēng)作用強(qiáng)度 藥物性質(zhì) 圖2-11 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)沖動(dòng)藥量效曲線的影響E(%)C沖動(dòng)藥與拮抗藥并用時(shí)，拮抗藥使加倍濃度的沖動(dòng)藥僅引起原濃度沖動(dòng)藥的效應(yīng)，此時(shí)該拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值第四十四頁(yè)，共五十三頁(yè)。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥B=0E(%)LgA(mol/L)10050圖2-12 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)沖動(dòng)藥量效曲

16、線的影響 有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥B時(shí)，沖動(dòng)藥A的量效曲線B=2B=4第四十五頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-13 有局部沖動(dòng)劑B時(shí)，沖動(dòng)劑A的量效曲線 有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥B時(shí)，沖動(dòng)藥A的量效曲線局部沖動(dòng)劑第四十六頁(yè)，共五十三頁(yè)。六、藥物作用與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1.配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá) 腎上腺皮質(zhì)激素/性激素/維生素D/甲狀腺素2.配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 胰島素/表皮生長(zhǎng)因子/PDGF等3.配體門(mén)控離子通道 N膽堿受體/GABA-A受體/甘氨酸受體4.G蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四十七頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-14 藥物激活受體的方式第四十八頁(yè)，共五十三頁(yè)。圖2-15 G蛋白偶聯(lián)受體第四十九頁(yè)，共五十三頁(yè)。CaMDAGiGDP

17、i*RiACsGDPs*GTPGTPGTPGDPGTPGDPATPcAMP5AMPPDE-+Na+Na+Cl-Cl-RsRRRRAPKAPKTPTH(1)H(2)H(3)Hi (5)Hs(4)(8) H(7) H(6) HPLAAAPGsCa2+GPLCGCPIPIP3CPKHGTPcGMPGPKRCa2+MLCKCaME圖2-16 藥物作用與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (1)配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達(dá)；(2)配體跨膜激活的酪氨酸激酶；(3)配體門(mén)控離子通道；(4)激活腺苷酸環(huán)化酶；(5)抑制腺苷酸環(huán)化酶；(6)調(diào)節(jié)離子通道；(7)激活鈣和肌醇磷脂通道；(8)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶第五十頁(yè)，共五十三頁(yè)。七、第二信使1、cAMP2、cGMP3、肌醇磷脂 PiP2 4、Ca2+ATPcAMP5AMPACGs:,D1,H2Gi: ,D2,M2PKA1,H