當前HBV感染的治療問題課件

1、進展與挑戰(zhàn) 當前慢性 HBV 感染的治療問題 對于HBV的已知和未知 宿主免疫應答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望進展 與 挑戰(zhàn) 并存 關(guān)于HBV的已知和未知HBV感染肝細胞的病理生理過程 知之甚少HBV cccDNA 的穩(wěn)定性HBV的異質(zhì)性 HBV的感染過程 HBV 的 “庇護所”膽管上皮細胞腎小球系膜和血管襻內(nèi)皮細胞胰島細胞外周血單個核細胞（PBMC）作用：慢性 HBV 感染的發(fā)展、感染的再活動、 移植肝的再感染、抗病毒治療后的復發(fā) Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135 HBV cccDNA 每個感染肝細胞核中含3040cps，

2、形成 穩(wěn)定的 cccDNA 池 (Minichromosome) 調(diào)節(jié)機制不明 當前尚無任何藥物能直接作用于cccDNA 抑制HBV復制的藥物即使長期應用也不 能清除 cccDNA 即使 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換，肝臟內(nèi)仍有 HBV DNA 和 cccDNA Blackberg J et al. J Hepatology 2000; 33(6):992 Komori M et al. J Hepatology 2001; 35(6):798 Lewin S et al. Antiviral Research 2002; 55:381 HBV 的異質(zhì)性 基因型 基因型 * 血清型 地理分布 A ad

3、w2 ayw1 西北歐、北美、非洲 B adw2 ayw1 中國、東南亞 C adw2 adrq+ adrq- ayr 中國、遠東 D ayw2 ayw3 地中海區(qū)、印度、中東 E ayw4 西非 F adw4q- adw2 ayw4 中南非、波利尼西亞 G adw2 法國、美國 * 根據(jù) HBV 全序列中核苷酸差異8% * 不同基因型的重組和轉(zhuǎn)換現(xiàn)象 Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 HBV

4、多聚酶YMDD基序中，M 204 I/V 變異， 后者常伴有 L 180 M變異 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828 具有臨床意義的幾種突變株 S基因“a”決定簇 G 145 R 變異，與抗HBs 的親和力降低 前C區(qū) G1896A 變異，TAG 為終止密碼子 C區(qū)啟動子 A1762T 和 G1764A 的雙變異， 前C區(qū)mRNA的產(chǎn)生減少 對于HBV的已知和未知 宿主免疫應答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望進展 與 挑戰(zhàn) 并存 宿 主 的 免 疫 應 答我國人感染HBV起于幼齡期 長期免疫耐受性疾病譜的多樣性清除感染肝細胞的復雜性免疫清

5、除的雙刃性HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 免疫耐受 免疫清除 非活動性攜帶狀態(tài) 再活動慢性HBV感染的自然病程 Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 慢性HBV感染 HBsAg + HBsAg HBeAg + HBeAg 抗HBc + 抗HBc HBeAg + HBeAg 非活動性 抗HBs 抗HBs + 抗HBs 慢乙肝 慢乙肝 攜帶者 (Occult HBV Infection) DNA陽性率高 HBsAg 很低 DNA陽性率中等 可能已恢復仍有低水平DNADNA陽性率低 感染已恢復 標志物消失極少為變異株不產(chǎn)生標志物Conje

6、evaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1): 204Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828Hu KQ. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243 疾病譜的多樣性 疾病譜與血清HBV DNA 水平標志物陰性(按血庫篩查標準)HBsAg -, 抗-HBc +HBsAg +, HBeAg -, ALT 正常HBsAg +, HBe-血清轉(zhuǎn)換 (自然或治療后轉(zhuǎn)換)HBsAg +, HBeAg +, ALT HBsAg +, HBeAg -, ALT 10110210310410510610

7、710810910101011HBV DNA (copies/mL)10%CD8+ CTL 巨噬細胞 NK細胞CD4+ ThTh1-IFN、TNF、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10 CD95L（fasL） TNF 溶細胞性清 除 HBV 的 復 雜 性細胞凋亡非溶細胞性感染HBV的肝細胞 對于HBV的已知和未知 宿主免疫應答的功與過 治療水平的現(xiàn)狀與展望進展 與 挑戰(zhàn) 并存70年代保肝、降酶、退黃80年代干擾素療法、免疫調(diào)控藥90年代后期第一代核苷類藥(拉米呋啶) 多數(shù)患者肝功能好轉(zhuǎn) 一年后血清轉(zhuǎn)換率干擾素 多數(shù)患者肝組織學改善 延長療程可使50%患者發(fā)生血清轉(zhuǎn)換 治療問題的出現(xiàn)（耐

8、藥變異反跳）乙肝治療的進展（一）乙肝治療的進展(二）21世紀初 新的抗病毒藥 長效干擾素第二代核苷類藥 新的治療方案(聯(lián)合用藥) 目前的治療水平 “保肝”、降酶的利與弊免疫調(diào)節(jié)劑 實施抗病毒治療的難度 正確認識 HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換 正確選擇抗病毒治療的適應證 甘草酸制劑、苦參堿制劑、聯(lián)苯雙酯等有不同的 降酶、緩解肝臟炎癥作用 適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒治療 無效者 部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復 “保肝”、降酶藥大多缺乏基礎藥理研究，臨床治療 試驗不規(guī)范 目前尚無特別有效的“保肝”藥 轉(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度后的肝臟病變?nèi)绾危?緩解？繼續(xù)？ *“保肝”、降酶的利與弊腎上

9、腺皮質(zhì)激素 已證明治療慢乙肝弊多利少 撤藥后的抗病毒治療不宜推薦胸腺肽 活性成分為thymalfasin（日達仙） 誘導T細胞的成熟和分化 單一治療慢乙肝效果不顯著 正在進行全球性III期抗病毒聯(lián)合 治療試驗免 疫 調(diào) 節(jié) 劑 Liao YF et al. Hepatology 2000;32(3):604 Perrillo RP. Hepatology 2000;32(3):663 目的 最大限度地抑制HBV復制 阻止肝臟的炎癥壞死繼續(xù)進展 實施抗病毒治療的難度認識問題 病人不理解 滿足于“保肝”、降酶治療 醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實不符： 過高或過低實施抗病毒治療的難度 抗病毒治療的難度現(xiàn)實問題

10、效果有限 只能抑制不能清除病毒 最終效果取決于宿主的免疫狀態(tài) 可能需要反復進行 適應癥局限 治療前的ALT/AST水平 肝組織有明顯炎癥活動 經(jīng)濟問題 Perrillo RP et al. Hepatology 2002; 36(1):186 實施抗病毒治療的難度 抗病毒治療的療效判斷標準 應答類型 生化學應答：ALT/AST 復常 病毒學應答：HBeAg 消失/ HBeAg血清轉(zhuǎn)換 和/或HBV DNA低于檢測水平 組織學應答：壞死炎癥積分降低 2分， 纖維化積分無惡化 聯(lián)合應答： 生化學 + 病毒學 + 組織學 應答 完全應答： 聯(lián)合應答 + HBsAg 消失 Hoofnagle JH.

11、EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002 正確認識 HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換 HBeAg 消失與 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換（5 15%/y） 可自然發(fā)生，或在抗病毒治療中發(fā)生 作為判定療效指標的不足之處 只能用于 HBeAg 陽性者 后果之一：疾病終止 后果之二：非活動性HBsAg攜帶狀態(tài) 后果之三： HBeAg 陽轉(zhuǎn)，肝炎再發(fā) 后果之四： HBeAg 陰性慢乙肝 Hsu YS et al. Hepatology 2002; 35(6):1522 Hoofnagle JH. EASL International Cons

12、ensus Conference on Hepatitis B. 2002 亞太共識提出：慢性乙肝需要長期治療，治療目標是長期抑制病毒復制，阻止疾病進展首要目標：清除或永久性抑制乙肝病毒近期臨床治療目的終止或減少肝臟的壞死炎癥。減輕肝臟的炎癥，預防肝臟纖維化和/或肝臟失代償?shù)陌l(fā)生，能持續(xù)保持HBV DNA陰性和ALT的正常。遠期臨床治療目的避免ALT的活動及導致的肝臟失代償，以及預防肝硬化和/或肝細胞肝癌(HCC)的發(fā)生，最終延長生存期。 參考文獻：慢性乙肝處理亞太共識：更新Journal of Gastroenterology and Hepatology (2003) 18,239245

13、誰能阻止/逆轉(zhuǎn)肝纖維化，誰就能治療大多數(shù)的肝病。誰能夠真正抑制/清除肝炎病毒，誰就能夠延緩或阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。病毒的定義 過去:“病毒是一種含有核酸類(RNA/DNA)的最小微生物” 現(xiàn)在:“病毒是一類具有生命特征的遺傳或傳染單位”2002年止的報道 人類致病性病毒共有29種，7個亞種，53個屬；1200多種病毒 其中發(fā)病率高，危害性大的病毒性疾病6種。迄今無可以直接殺滅病毒的藥物抗病毒藥的基本要求 特異性抑制病毒的復制 激活機體免疫系統(tǒng)，清除被病毒感染的細胞 阻止病毒基因組與細胞染色體整合 病毒性肝炎治療的目標長期抑制肝炎病毒復制或清除體內(nèi)病毒改善/控制肝臟細胞的炎癥和壞死阻斷病情的

14、慢性化及向最終結(jié)局進展提高肝炎患者的生命質(zhì)量 中醫(yī)藥防治肝炎現(xiàn)狀評估有進展 少創(chuàng)新 無突破 低水平重復對照循證醫(yī)學的要求有很大差距(證據(jù)、重復性)關(guān)鍵技術(shù)的研究和開發(fā) 如動物模型、辨證客觀化等缺少多學科聯(lián)合攻關(guān) 中西醫(yī)抗病毒藥物的比較優(yōu)點使用時間長，臨床資料豐富療程較短(月)應答者肝組織學改善缺點適應治療理想病例有限HBeAg陰性乙肝患者療效差不良反應較多見較嚴重干擾素優(yōu)點抑制HBV DNA作用快速適用于INF禁忌或失效的病例口服給藥，耐受性好不受傳播方式及種族因素影響可改善慢乙肝的最終結(jié)局不良反應相對較少缺點療程較長(年以上)可能產(chǎn)生病毒變異不適當停藥可引起病情反復或惡化拉米夫定優(yōu)點能調(diào)控乙

15、肝患者的免疫功能聯(lián)合抗病毒藥可提高療效停藥后有后延療效安全性好不良反應少缺點單獨應用療效不夠滿意國外制劑價格較貴胸腺肽優(yōu)點具有多方位作用安全性好不良反應少醫(yī)療成本相對較低缺點治療方法的多變性療效的不確定性推廣應用的局限性中醫(yī)中藥我國慢性乙肝患者統(tǒng)計 治療人群 45% 未治療人群 55%治療方式 保肝藥+中草藥 70.7%， INF6.2% LMV 16.3% 其它方法 6.8%調(diào)查表明 約有51%的乙肝主張不予治療中醫(yī)藥抗病毒治療的方法單味中草藥及其有效成分(部位)提取物 清熱利濕 涼血解毒 活血化瘀 扶正固本等中藥復方(一法為主，多法合用)辨證施治靈活多變，多重療效中西醫(yī)結(jié)合(聯(lián)合療法)增效

16、，減毒賀普丁能實現(xiàn)慢性乙肝長期治療目標抑制病毒復制保持肝功能正常隨療程延長而升高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率持續(xù)改善肝臟組織學延緩肝硬化的進展，降低肝癌發(fā)生率發(fā)生YMDD變異繼續(xù)用藥，多數(shù)患者仍能獲益拉米夫定長期治療安全性良好一天一次，口服方便拉米夫定聯(lián)合中藥治療慢性乙肝的臨床研究目的 評價拉米夫定聯(lián)合中藥治療慢性乙肝的 療效、安全性及給藥方案。 方法 30例慢性乙肝患者口服拉米夫定 100mg/d，同時口服中藥。 結(jié)果 總體應答率70，HBeAg總體轉(zhuǎn)陰率31.6%，HBV DNA總體轉(zhuǎn)陰率60.7%， ALT總體復常率80.0%。治療過程中基本無不良反應。 對血清HBV復制指標的影響 本組治療前

17、HBeAg陽性19例，治療12個月后共轉(zhuǎn)陰6例，總體轉(zhuǎn)陰率為31.6%。治療前HBV DNA陽性28例，治療后共有17例陰轉(zhuǎn)，總體轉(zhuǎn)陰率60.7%。 表1 不同療程HBV復制指標變化情況 療 n HBeAg HBV DNA 程 %（轉(zhuǎn)陰例數(shù)/陽性例數(shù)） %（轉(zhuǎn)陰例數(shù)/陽性例數(shù)） 3月 24 17.6（3/17） 34.8（8/23） 6月 18 20.0（2/10） 43.8（7/16） 9月 9 33.3（1/3） 55.6（5/9）12月 4 100.0（1/1） 100.0（4/4）18月 2 0 （0/0） 100.0（2/2） P 0.05 與3月組比較治療前HBV DNA在： 10

18、4拷貝/ml者5例， 105拷貝/ml者2例， 106拷貝/ml 者6例, 107拷貝/ml者7例， 108拷貝/ml者7例, 109拷貝/ml者1例；治療12個月后HBV DNA分別下降 101拷貝/ml者5例 102拷貝/ml者5例 103拷貝/ml者5例 104拷貝/ml者5例 105拷貝/ml者1例治療后HBV DNA下降 102拷貝/ml以上者占76.2%（16/21例）降至104拷貝/ml以下者14例，占治療前HBV DNA陽性者的50.0%（14/28例）。HBsAg轉(zhuǎn)陰率：治療后治療組HBsAg無一例陰轉(zhuǎn)。血清HBeAg抗-HBe轉(zhuǎn)換情況 治療前HBeAg陽性19例，治療后6例轉(zhuǎn) 陰，轉(zhuǎn)陰的6例中尚無抗HBe陽轉(zhuǎn)。 治療前后生化指標變化情況 治療后ALT總復常率為80.0%（8/10例）。不同治療時間后ALT變化情況見表2。 表2 不同療程ALT變化情況 療程 n 異常例數(shù) 復常例數(shù) 復常率（） 3月 24 9 7 77.8 6月 16 4