心力衰竭與糖尿病課件

1、心力衰竭與糖尿病劉乃豐東南大學(xué)心血管病研究所附屬中大醫(yī)院心血管內(nèi)科9/13/20221東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院01234正常血糖糖尿病前期2型糖尿病心血管病發(fā)生率 冠心病 2-3 倍 腦梗死 2-3 倍 周圍血管疾病 3-5 倍 空腹血糖增高，糖耐量低減,代謝綜合征糖尿病患者70%死于心血管疾病 隨著血糖的上升心血管危險(xiǎn)性顯著增加9/13/20222東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院高血糖對(duì)心血管病患者造成嚴(yán)重危害Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. N Engl J Med 1998, 339:229-334冠心病的累積生存率%糖尿病-,心肌梗死- 糖尿病-,心肌梗死

2、+糖尿病+,心肌梗死-糖尿病+,心肌梗死+ 9/13/20223東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院累積生存率出院后隨訪時(shí)間(天)P=0.001SR. Wilson,et al. Diabetes Care 27:11371142, 2004PCI 治療后糖尿病患者遠(yuǎn)期生存率顯著低于非糖尿病人群合并糖代謝異常的心血管病患者生存率顯著降低非糖尿病患者糖尿病患者9/13/20224東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心血管死亡危險(xiǎn)與餐后血糖具有線性曲線關(guān)系Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. 4321043210樣本人數(shù) (x1,000)024681012

3、1416OGTT 2-hour 血糖 (mmol/L)相對(duì)危險(xiǎn)DECODE研究9/13/20225東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心血管疾病是糖尿病重要的并發(fā)癥與合并癥。越來越多的研究證明，糖尿病與心血管疾病之間可能存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)。目前醫(yī)學(xué)界已基本達(dá)成了“2型糖尿病是冠心病等危癥”這一共識(shí)，其中美國心臟學(xué)會(huì)甚至發(fā)出了“糖尿病就是心血管疾病”的呼聲。 糖尿病是冠心病的等危癥9/13/20226東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病不僅是動(dòng)脈粥樣硬化、同時(shí)也是心力衰竭的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化重要危險(xiǎn)因素, 但人們尚未充分認(rèn)識(shí)到糖尿病是心力衰竭的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病可進(jìn)一步惡化心力衰竭病人的預(yù)后, 顯

4、著增加心力衰竭患者住院率及死亡率。二者并存, 預(yù)后極差Ramachandran A. Epidemiology of heart disease in type 2 diabetes. Medicographia, 2007, 29: 207 -2129/13/20227東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院中國心臟調(diào)查 我國7城市、52家醫(yī)院入選3513例冠心病患者，發(fā)現(xiàn)高血糖比例高達(dá)約80%，其中糖尿病52.9%（1859例：已診斷1153例，本研究新診斷706例，其中609例通過OGTT診斷）。糖尿病前期26.36% (927例）。結(jié)果還提示：單純檢測空腹血糖（FPG）會(huì)漏診80%的新發(fā)糖尿病和70%糖尿

5、病前期。9/13/202210東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院血糖水平可以預(yù)測心梗發(fā)生Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. N Engl J Med 1998, 339:229-3349/13/202211東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院臺(tái)灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)，急性心?；颊呔驮\時(shí)的血糖水平與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)與血糖正常者相比，血糖為140mg200mg /dl和 200 mg/dl的心梗患者30天內(nèi)發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)顯著升高（OR分別為3.87和5.16）、三組患者1年內(nèi)死亡率分別為3、15和18Ann Emerg Med 2007,49(5): 618血糖水平可以預(yù)示心梗轉(zhuǎn)歸 9/13/2

6、02212東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院Table I. Prevalence of diabetes in patients with heart failure enrolled in clinical trialsClinical trial Prevalence (%)SOVLD 25.8MERIT-HF 24.5ELITE II 24.0Val-HeFT 25.4COPERNICUS25.7OPTIME (hospitalized) 44.2VMAC (hospitalized) 47.0COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomized Cumulat

7、ive Survival study;ELITE II, Evaluation of Losartan in the Elderly study; MERIT-HF, Metoprolol Controlled- Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure; OPTIME, Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure study; SOLVD, Studies of Left

8、 Ventricular Dysfunction; Val-HeFT, Valsartan Heart Failure Trial; VMAC, Vasodilation in the Management of Acute CHF.9/13/202216東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院多元醇途徑激活A(yù)GE增加PKC激活己糖胺途徑激活高血糖高血糖通過以上四種途徑引起血管功能結(jié)構(gòu)改變糖尿病引起血管并發(fā)癥的傳統(tǒng)觀點(diǎn)9/13/202217東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院多元醇途徑多元醇途徑： 氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大 果糖增加，產(chǎn)生自由基 山梨醇沉積于纖維，產(chǎn)生神經(jīng)毒性9/13/202218東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院AGE途徑：胞內(nèi)A

9、GE前體共價(jià)修飾蛋白，改變其功能 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生異常交聯(lián) AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變基因表達(dá)AGE途徑9/13/202219東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院己糖胺途徑激活： eNOS PKC 亞型激活 PAI-1、TGF1的產(chǎn)生 糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生己糖胺途徑9/13/202221東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院高血糖引起的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的后果Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運(yùn)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病細(xì)胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件 糖耐量低減(IGT)9/13/202222東南大學(xué)附

10、屬中大醫(yī)院糖尿病合并心力衰竭：發(fā)病機(jī)制 除冠心病心肌缺血與高血壓左室勞損使之惡化外， 主要與糖尿病性心肌病有關(guān)。包括： 糖尿病性心肌病變 糖尿病性心肌微血管病變 糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變 此外，糖尿病高動(dòng)力循環(huán)、高循環(huán)血容量，也是 易發(fā)心力衰的重要因素Hayat SA, Patel B, Khattar RS, et al. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms,diagnosis and treatment. Clinical Science, 2004,107: 539-557 9/13/202223東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院高血糖細(xì)胞內(nèi)血糖過剩超氧化物生成多元

11、醇旁路 AGEs生成 PKC活化 己糖胺旁路糖尿病性心肌病變糖尿病性心肌微血管病變糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變9/13/202224東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變早期: 心臟迷走神經(jīng)末梢受損害，心交感神經(jīng)張力相對(duì)優(yōu)勢,，心率常常偏快晚期: 心臟迷走和交感神經(jīng)末梢均受損，而心率不快， 且心率變異性減低 應(yīng)激狀態(tài)易發(fā)生猝死、無痛性心肌梗死， 使糖尿病病人存活率下降44%85% 9/13/202225東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病心力衰竭：臨床相關(guān)因素危險(xiǎn)因素: 年齡大、病程長、血糖控制差、合并高血壓及糖尿病并發(fā)癥多者, 心力衰竭發(fā)生率高應(yīng)激狀態(tài)下: 如感染、酮癥更易發(fā)生心力衰竭微量白蛋白尿:

12、 是糖尿病合并癥的危險(xiǎn)因素, 也是心力衰竭的危險(xiǎn)因素HbA1c水平: 舒張功能障礙的嚴(yán)重程度正相關(guān)ECG左室肥大: 是預(yù)后不良的指標(biāo)9/13/202226東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病心力衰竭：臨床特征 早期呈無癥狀性舒張功能障礙 一旦出現(xiàn)心衰, 以急性左心衰竭(舒張性心 衰)為主 晚期心室腔擴(kuò)張, 出現(xiàn)慢性充血性心力 衰竭。頑固心衰和(或)猝死更為常見9/13/202227東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病性心肌病左室舒張功能曲線左室舒張末期容積(前負(fù)荷)肺毛細(xì)血管楔嵌壓正常人糖尿病性心肌病病人任何增加前負(fù)荷的因素均可導(dǎo)致急性左心衰竭9/13/202228東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病心力衰竭：預(yù)防多種危險(xiǎn)

13、因素綜合控制 強(qiáng)化治療，微血管病/大血管病風(fēng)險(xiǎn)4060%血糖控制 有效抑制AGEs生成 UKPDS顯示: HbA1c減少1% 糖尿病死亡風(fēng)險(xiǎn)21%，心梗減少14% 餐前血糖: 5.16.1 mmol/L 餐后2h血糖: 7.07.8 mmol/L HbA1c: 6.5% UKPDS: 靶標(biāo)6 mmol/L，可顯著心衰發(fā)生率9/13/202229東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院血壓控制 UKPDs研究：控制血壓，心衰發(fā)生率56%建議糖尿病患者:1g/24h)或CVD時(shí)：125/75mmHg為達(dá)標(biāo)常需3種藥聯(lián)合，ACEI、ARBs和長效鈣拮抗劑是首選 Opie等薈萃58010例高血壓治療4年, ACEI和AR

14、Bs新發(fā)DM20%, 鈣拮抗劑16%; 而-B/利尿劑新發(fā)DM，是對(duì)照組4倍。替米沙坦具有PPAR-激動(dòng)劑作用，除降壓還可改善胰島素抵抗Opie LH, Schall R. Old antihypertensive and new diabetes. J Hypertens, 2004,22:1453-1458 9/13/202230東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院血脂控制 強(qiáng)化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS證明: 他汀治療使糖尿病主要CV事件風(fēng)險(xiǎn)降低37%。和非糖尿病人群相比, 糖尿病人群獲益更大CHO4.0mmol/L，LDL-C2.0mmol/L，TG1.7mmol/L FIELD研究: 非諾

15、貝特降低TG, 并未降低2型糖尿病心血管事件風(fēng)險(xiǎn) Woodman RJ, Chew GT, Watts GF. Mechanisms, significance and treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus: focus on lipid-regulating therapy. Drugs, 2005,65:31-74 9/13/202231東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院亞臨床糖尿病心肌病的防治抗纖維化治療 ACEI/ARBs/醛固酮受體拮抗劑醛糖還原酶(AR)抑制劑 抑制AR活性，糾正多元 醇代謝紊亂依帕司他已在歐洲

16、/日本上市；雷尼司他的一項(xiàng) 多中心/隨機(jī)/雙盲/安慰劑對(duì)照研究，可有效改 善DM周圍神經(jīng)病變9/13/202232東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖基化終產(chǎn)物(AGEs)抑制劑 四氫噻唑衍生物OPB-9195、ALT711等 AGEs中和抗體: 正在研究中 己糖胺途徑(HBP)抑制劑 中藥大黃酸通過抑制細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制糖尿病大鼠細(xì)胞己糖胺通路。尚待大量臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)Thallas-Bonke, Lindschau, Rizkalla, et al. Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by

17、the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J. Diabetes, 2004, 53(11):2921-2930. 9/13/202233東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)抑制劑 日本已將曲尼司特(tranilast)用于臨床, 治療后間質(zhì)纖維化減輕。然而研究處于早期. PKC抑制劑 PKC-亞型主要參與糖尿病微血管病發(fā)病, Arxxant是其特異抑制劑。多個(gè)隨機(jī)/雙盲/安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn): 能改善、延緩/逆轉(zhuǎn)DM視網(wǎng)膜病變/腎臟病變/糖尿病神經(jīng)病變Bril V,

18、 Buchanan RA. Long-term effects of ranirestat (AS-3201) on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy. DiabetesCare, 2006, 29(1): 68-72 9/13/202234東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病心力衰竭治療策略A期（無器質(zhì)性心臟?。┙堤?、降壓、調(diào)脂、改變生活方式 B期（器質(zhì)性心臟病無癥狀）A期所有措施，加ACEI、受體阻滯劑C期（器質(zhì)性改變及癥狀）A、B期所有措施、限鹽、利尿、ARBs, 洋地黃、

19、醛固酮受體拮抗劑等；雙室起搏、ICD。D期（難治性心衰）A、B、C期所有措施；心臟移植、機(jī)械性輔助裝置、慢性正性肌力藥物9/13/202235東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病心力衰竭： 治療急性左心衰竭處理 治療: 吸氧、利尿、血管擴(kuò)張劑（硝酸鹽類/硝普鈉） 嗎啡； 一般不用洋地黃 預(yù)防: 低鹽、限制活動(dòng)量、適當(dāng)利尿劑/硝酸鹽類9/13/202236東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病心力衰竭：長期治療ACEI/ARBs 除非禁忌/不耐受，糖尿病合并心衰均應(yīng)使用。HOPE研究心衰發(fā)病率33%, 新發(fā)2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)44%。ARBs作用與ACEI相似, 不能耐受ACEI可用ARBs替代阻滯劑 大量證據(jù)1阻滯劑糖

20、尿病患者心衰死亡率及猝死。醛固酮受體拮抗劑 EPHESUS試驗(yàn)證實(shí)糖尿病和非糖尿病患者同樣獲益9/13/202237東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院糖尿病心力衰竭：降糖藥物影響胰島素促分泌劑磺脲類: 格列苯脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康) 格列美脲(亞莫利) 優(yōu)降糖同時(shí)與胰腺細(xì)胞和心肌細(xì)胞位點(diǎn)結(jié)合；而達(dá)美康、亞莫利僅與胰腺細(xì)胞結(jié)合。非磺脲類促分泌劑: 如瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈(糖力)的心血管影響報(bào)道尚少 優(yōu)降糖對(duì)缺血心肌影響：治療后LVEF明顯，室壁運(yùn)動(dòng)顯著惡化。新一代達(dá)美康/亞莫利治療糖尿病，其急性心梗死亡率與非糖尿病相似；而優(yōu)降糖治療后急性心梗死亡率增高Eurich DT. Benefits a

21、nd harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-5039/13/202238東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical

22、trialsCongestive heart failure in patients given TZDs might not carry the risk that is usually associated with congestive heart failure which is caused by progressive systolic or diastolic dysfunction of the left ventricle. Longer follow-up and better characterization of such patients is needed to d

23、etermine the effect of TZDs on overall cardiovascular outcome. Vol 370 September 29, 20079/13/202239東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院胰島素增敏劑 雙胍類: UKPDS 34研究: 二甲雙胍與磺脲類或胰島素相比, 發(fā)生糖尿病心血管事件和死亡均低，特別是與任何原因的心衰住院增加無關(guān) Metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurable harm in patients with diabetes and heart

24、 failure. 但二甲雙胍致乳酸酸中毒，在嚴(yán)重心衰相對(duì)禁忌Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-503 9/13/202240東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院噻唑烷二酮(TZDs)類: PPAR-激動(dòng)劑 匹格列奈(瑞彤)、羅格列奈(文迪雅)瑞彤: PROactive研究 降低2型糖尿病死亡率，減少非致命性心梗和卒中發(fā)生率文迪雅: Nissen薈萃24項(xiàng)研究，使心臟事件43%, 心臟死亡64%, 引起爭議Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with