心力衰竭與磷酸受納蛋白-會議教學幻燈課件

1、心力衰竭與磷酸受納蛋白浙江大學心血管病研究所浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院胡申江心肌細胞中磷酸受納蛋白（PLB）的作用心力衰竭與心臟收縮舒張過程中細胞內鈣離子轉運異常關系密切。心肌細胞肌漿網(wǎng)鈣ATP酶（SERCA）活性降低是鈣離子轉運異常的重要原因。SERCA的活性主要由磷酸受納蛋白（phospholamban，PLB）調節(jié)，PLB是結合在心肌細胞肌漿網(wǎng)上的含52個氨基酸殘基的磷酸蛋白，是SERCA最重要的調節(jié)蛋白，通過磷酸化和去磷酸化與SERCA作用，調節(jié)其Ca2攝取功能。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1心肌細胞中磷酸受納蛋白（PLB）的作用PLB的去磷酸化狀態(tài)能抑制SERCA的活性，

2、從而減少心肌細胞肌漿網(wǎng)對Ca2的攝取。PLB被磷酸化后，其對SERCA的抑制作用消失，SERCA與Ca2親和力增加，使肌漿網(wǎng)攝取Ca2 攝取速度增加。PLB/SERCA的相互協(xié)調作用決定了肌漿網(wǎng)內外Ca2轉運，進而決定了心肌細胞的收縮舒張功能。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1心肌細胞中磷酸受納蛋白（PLB）的作用浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1PLB在心力衰竭中的作用我們的研究首先確定PLB在心力衰竭中狀態(tài)。研究采用心肌梗死、糖尿病、高血壓動物模型。研究觀察在心力衰竭時，PLB的表達狀況和SERCA蛋白的活性。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1PLB在急性心肌梗死大

3、鼠心肌中的改變結扎冠脈左前降支建立急性Wistar大鼠心肌梗死模型，心肌梗死4周時PLB蛋白含量與正常對照組比明顯增高。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改變急性心肌梗死4周時PLB蛋白在Ser16位的磷酸化水平顯著下降。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改變條帶1-4分別為:normal control, 4-wk-DM, 6-wk-DM, 8-wk-DM組。糖尿病大鼠4周時PLB蛋白含量無顯著改變，6周時明顯升高，6周與8周時相比無顯著性差異。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1PLB在糖尿病心力衰竭大

4、鼠心肌中的改變本研究提示，糖尿病大鼠6周和8周時心肌PLB mRNA和蛋白表達水平升高，使心肌SERCA活性降低，提示在STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠，心肌PLB蛋白表達異常增加，抑制了心肌SERCA活性，從而可促進心功能不全的發(fā)生發(fā)展。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1PLB在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）心肌中的改變 18周齡自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）心肌PLB含量與WKY比無顯著性差異，但是SERCA的蛋白水平降低，致使PLB/SRECA比值明顯上升，同時SERCA活性明顯下降。1：WKY group, 2: SHR-DW group, 3: SHR-ATV group.浙江大學醫(yī)學院附屬第

5、一醫(yī)院2009.8.1PLB表達的干預對心力衰竭的影響急性心肌梗死4周時PLB蛋白在Ser16位的磷酸化水平顯著下降。通過rAAV-asPLB干預，可以使PLB蛋白磷酸化水平增高。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1PLB表達的干預對心力衰竭的影響通過rAAV-asPLB干預，可以使PLB蛋白表達下降，同時使其磷酸化水平增高。干預同時使SERCA活性增加，以及心臟功能改善。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1阿托伐他汀對SHR大鼠PLB表達的影響8周齡健康雄性SHR以及同周齡雄性Wistar-Kyoto （WKY）大鼠各分四組：對照組1ml蒸餾水灌胃阿托伐他汀組50 mg/kg/d

6、ay1ml蒸餾水灌胃氨氯地平組2 mg/kg/day1ml蒸餾水灌胃聯(lián)合用藥組兩種藥物 1ml蒸餾水灌胃氨氯地平在此作為血壓控制對照藥物使用。大鼠每日灌胃一次，連續(xù)10周。 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1結 果血壓阿托伐他汀和氨氯地平降低SHR尾動脈收縮壓浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1 Atorvastatin使SHR大鼠舒張早期E波峰值速度增加 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1 藥物對舒張晚期A波峰值速度無顯著影響 各組SHR大鼠舒張晚期A波峰值速度始終高于WKY-placebo組。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1 Atorvastatin影響SH

7、R大鼠E/A比值用藥第8周開始SHR-atorvastatin組和SHR-combined組E/A比值仍小于同期WKY- placebo組，但已明顯大于SHR-placebo組。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1 阿托伐他汀上調大鼠SERCA基因蛋白表達浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1藥物未影響PLB表達浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1藥物對PLB/SERCA比值的影響浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1 阿托伐他汀上調SHR磷酸化PLB基因蛋白表達浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1阿托伐他汀提高SHR心肌組織內SERCA活性浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

8、2009.8.1結 論1. SHR大鼠在8-18周鼠齡階段血壓逐漸升高，伴有心室重構、左心室收縮和舒張功能逐漸衰退，同時伴隨心肌組織內鈣調蛋白基因表達異常。 。2. 阿托伐他汀(50 mg/kg/day)和氨氯地平(2 mg/kg/day)同等程度降低SHR血壓。3. 阿托伐他汀能改善鈣調蛋白的表達和活性，并有效減緩SHR大鼠左心室功能衰退。提示影響鈣調蛋白是阿托伐他汀有效改善SHR左心室功能的可能機制之一。浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院2009.8.1發(fā)表的相關論文Shen-Jiang Hu, et al. Effect of atorvastatin on aortic remodeling

9、of spontaneously hypertensive rats. Atherosclerosis Supplements 2004; 5(1):124 S（Abstract） Mou Y, et al. Partial Restoration Of Left Ventricular Systolic Function By Asplb Gene Transfer Using Ultrasound-Mediated Microbubble Destruction. Ultrasound Med Biol. 2009 Jul 16. Yang Y, et al. Beneficial eff

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