重癥肌無(wú)力患者胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象的危險(xiǎn)因素分析

1、 重癥肌無(wú)力患者胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象的危險(xiǎn)因素分析 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 李瑾 尚珂*，武漢 430030摘要 目的:回顧性分析研究重癥肌無(wú)力患者胸腺切除術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象的危險(xiǎn)因素。方法:對(duì)本醫(yī)院1970年-2011年實(shí)施的胸腺切除術(shù)的306例MG患者進(jìn)行回顧分析，利用Logistic回歸從多種相關(guān)因素（例如年齡、分型、術(shù)前術(shù)后處理、手術(shù)方式、預(yù)后等）中篩選出危險(xiǎn)因素。結(jié)果:術(shù)后（半年內(nèi)）發(fā)生肌無(wú)力危象與患者發(fā)病年齡、手術(shù)時(shí)間、病程、術(shù)前分型、術(shù)前是否累及吞咽肌、術(shù)前是否發(fā)生危象、是否確定為胸腺瘤相關(guān)，并且關(guān)系著患者的預(yù)后。結(jié)論:術(shù)前吞咽肌受累、術(shù)前發(fā)生危象、確診胸腺瘤是

2、預(yù)測(cè)胸腺切除術(shù)后肌無(wú)力危象發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)鍵詞 重癥肌無(wú)力 胸腺切除術(shù) 危險(xiǎn)因素 術(shù)后肌無(wú)力危象 重癥肌無(wú)力(Myasthenic Gravis,MG)是一種主要由抗乙酰膽堿受體的抗體作用于神經(jīng)肌肉接頭突出后膜，介導(dǎo)乙酰膽堿受體AChRs失去傳導(dǎo)作用，從而導(dǎo)致肌肉疲勞無(wú)力的自身免疫疾病。少數(shù)患者可能存在抗MuSK抗體介導(dǎo)的重癥肌無(wú)力。目前常用的治療手段包括膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制治療、血漿置換、丙種球蛋白及胸腺擴(kuò)大切除手術(shù) ADDIN NE.Ref.412250B5-CBD5-436A-B774-365EEB3A087C1。在合并胸腺增生或胸腺瘤的全身型MG患者中，胸腺切除術(shù)是在病情控制

3、穩(wěn)定時(shí)的首選方法，效果要優(yōu)于單純藥物治療的患者 ADDIN NE.Ref.C936CCA9-9A84-4270-A017-6AFCC517CEA72, 3。肌無(wú)力危象(Myasthenic Crisis,MC)是MG在臨床上最為危急的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為累及吞咽肌引起呼吸衰竭，嚴(yán)重時(shí)需要?dú)夤懿骞艿热斯ぽo助呼吸。約有1/5-1/3全身型MG的患者可以發(fā)生肌無(wú)力危象 ADDIN NE.Ref.66B3C310-DE2B-4E0A-972E-0C985C8775DB4。同時(shí)它還是胸腺切除術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥(術(shù)后肌無(wú)力危象 Postoperative Myasthenic Crisis,PMC)，會(huì)增

4、加病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)住院時(shí)間和增多花費(fèi) ADDIN NE.Ref.674B67B7-B742-4307-A766-E29F77623FFD5, 6。因此通過(guò)研究PMC的相關(guān)危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)測(cè)其發(fā)生的傾向性，對(duì)于評(píng)估手術(shù)效果和預(yù)防發(fā)生危象是非常有幫助的。我們對(duì)我們醫(yī)院1970年5月-2011年5月實(shí)施的胸腺切除術(shù)的306例MG患者進(jìn)行了回顧分析，系統(tǒng)分析了PMC的危險(xiǎn)因素，提出了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)因子，現(xiàn)報(bào)道如下。對(duì)象與方法該研究回顧性地分析了武漢同濟(jì)醫(yī)院1970年5月至2011年5月期間的306名實(shí)施了胸腺切除術(shù)的確診MG患者（包括眼肌型和全身型），以得出PMC的相關(guān)危險(xiǎn)因素。已剔除該隨訪時(shí)間內(nèi)

5、脫失或結(jié)局不明的患者。這些MG患者的確診主要憑借以下三個(gè)證據(jù)：1、受累肌肉疲勞和無(wú)力癥狀的波動(dòng)性；2、重復(fù)頻率電刺激試驗(yàn)陽(yáng)性；3、新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性。采用MGFA臨床分型對(duì)MG患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行分類。術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象的患者已排除心肺功能衰竭、膽堿能危象、膈神經(jīng)麻痹等其他原因所致的呼吸衰竭。所有MG患者常規(guī)進(jìn)行胸部CT或MRI檢查以確定是否有胸腺增生或胸腺瘤，對(duì)于合并胸腺異?；蛘呶春喜⑿叵佼惓５娜硇蚆G患者進(jìn)行胸腺切除術(shù)，采用的術(shù)式包括前胸正中切口和胸腔鏡手術(shù)，術(shù)后對(duì)切除的胸腺組織進(jìn)行病理分型。部分侵襲性胸腺瘤患者在術(shù)后接受了放療或化療（硫唑嘌呤或他克莫司）。將患者按照是否發(fā)生PMC分

6、為兩組，觀察的指標(biāo)包括：性別，發(fā)病年齡，手術(shù)年齡，病程（起病距手術(shù)時(shí)間），術(shù)前分型，是否有術(shù)前危象，術(shù)前激素、吡斯的明、免疫抑制劑用量，術(shù)后激素、吡斯的明、免疫抑制劑用量，手術(shù)方式，是否確診胸腺瘤，預(yù)后（緩解、改善、無(wú)變化、惡化、死亡），隨訪時(shí)間。所有數(shù)據(jù)通過(guò)軟件SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以平均值誤差表示，采用t檢驗(yàn)分析；分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fishers檢驗(yàn)；采用單因素和多因素Logistic回歸分析相關(guān)的危險(xiǎn)因素。表1全體進(jìn)行了胸腺切除術(shù)的MG患者病人數(shù)量306性別（男:女）155:151發(fā)病年齡（歲）（均值）34.1614.74手術(shù)年齡（歲）（均值）31.5416.37發(fā)

7、病與手術(shù)的間隔時(shí)間（月）（均值）33.4351.12術(shù)前MGFA分型I116II117(IIA:IIB = 46:71)III53(IIIA:IIIB = 4:49)IV3(IVB = 3)V17術(shù)前發(fā)生肌無(wú)力危象的病人數(shù)量17術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象的病人數(shù)量49前胸正中切口：胸腔鏡手術(shù)274:32放療患者的數(shù)量15胸腺瘤：非胸腺瘤174:132隨訪時(shí)長(zhǎng)（年）8.296.58結(jié)果一共306名接受了胸腺切除術(shù)的MG患者接受了為期8.296.58年的隨訪。306名MG患者中男性為155名，占50.65%，女性為151名，占49.35%。平均發(fā)病年齡為34.1614.74歲，平均手術(shù)年齡為31.5416

8、.37歲，平均病程（發(fā)病與手術(shù)的間隔時(shí)間）為33.4351.12月。術(shù)前MGFA分型I-V型患者分別有116、117、53、3、17名。術(shù)前發(fā)生肌無(wú)力危象的病人共17名，術(shù)后發(fā)生則有49名。手術(shù)方式上，前胸正中切口與胸腔鏡手術(shù)的比例為274:32，術(shù)后進(jìn)行放療的患者共15名。術(shù)后經(jīng)病理切片證實(shí)的胸腺瘤與非胸腺瘤患者比例為174:132（見(jiàn)表1）。其中危象組死亡病人為17例，死亡原因包括術(shù)后半年內(nèi)MC（6例）、術(shù)后半年外MC（6例）、腫瘤浸潤(rùn)（4例）、并發(fā)癥（1例）；非危象組死亡病人為16例，死亡原因包括術(shù)后半年外MC（3例）、腫瘤浸潤(rùn)（9例）、并發(fā)癥（1例）。采用病例-對(duì)照研究方法，將306名

9、MG患者按照術(shù)后是否發(fā)生肌無(wú)力危象分為兩組，研究?jī)山M患者之間各種預(yù)測(cè)因素的分布是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究的因素包括：性別、起病年齡、手術(shù)年齡、病程（發(fā)病與手術(shù)間隔的時(shí)間）、術(shù)前（MGFA分型、吞咽肌是否受累、是否發(fā)生危象、是否使用激素、使用激素的用量、是否使用吡斯的明、吡斯的明用量是否較大、是否使用免疫抑制劑或血漿置換及丙種球蛋白）、術(shù)后（是否使用激素、激素用量、是否吡斯的明用量較大、吡斯的明用量、是否免疫抑制劑或血漿置換及丙種球蛋白、是否放療）、手術(shù)方式、是否胸腺瘤、預(yù)后轉(zhuǎn)歸及隨訪時(shí)間（表2及圖1與圖2）。并對(duì)上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的及臨床認(rèn)為可能相關(guān)的因素再次進(jìn)行Logistic單因素回歸分析（表

10、3），得出的危險(xiǎn)因素再次入多因素回歸分析，從而得出三項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素：術(shù)前發(fā)生肌無(wú)力危象，術(shù)前累及吞咽肌及確診胸腺瘤（表4）。表2術(shù)后非危象組術(shù)后危象組P值性別比（男:女）125:13230:190.106術(shù)前0.009*MGFA I105110.023*MGFA II95220.295MGFA III4490.833MGFA IV301.000MGFA V1070.010*吞咽肌受累106120.025*非危象/危象247:1042:70.004*是/否激素161:9632:170.848是/否吡斯的明240mg/d24:2336:430.531是/否免疫抑制劑5:2520:490.712是/

11、否血漿置換或丙種球蛋白2:2552:470.062術(shù)后是/否激素152:10535:140.145是/否吡斯的明240mg/d14:24315:340.000*是/否免疫抑制劑25:23213:360.001*是/否血漿置換或丙種球蛋白7:25010:390.000*前胸正中切口:胸腔鏡228:2946:30.408胸腺瘤136(52.92%)3877.55%)0.002*是/否放療11:2464:450.249預(yù)后0.109緩解40(15.56%)3(6.12%)0.129改善144(56.03%)11(22.45%)0.000*無(wú)變化39(15.18%)7(14.29%)1.000惡化18

12、(7.00%)11(22.45%)0.002*死亡16(6.23%)17(34.69%)0.000*圖1圖2討論肌無(wú)力危象目前仍然MG患者死亡的主要原因之一，死亡率約為3%-8% ADDIN NE.Ref.72BDC464-5320-47E7-8D2A-98156CD9BE297，而約15-20%的MG患者一生中至少會(huì)發(fā)生1次肌無(wú)力危象 ADDIN NE.Ref.8DF88CEC-062A-4629-B9CF-E860A4B91F8D8，嚴(yán)重影響了MG患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，這也是本回顧性研究進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間隨訪的目的所在，即對(duì)胸腺瘤切除術(shù)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行分析預(yù)判。目前普遍認(rèn)為胸腺是MG患者的主要病因，介

13、導(dǎo)了MG發(fā)病過(guò)程中的自身免疫過(guò)程，因此胸腺切除術(shù)被認(rèn)為是治療MG的重要方法 ADDIN NE.Ref.75AA7A0B-3C4D-4B14-933E-A762E44070CC9。MG患者經(jīng)歷手術(shù)這一有創(chuàng)過(guò)程面臨著許多挑戰(zhàn)，諸如麻醉、創(chuàng)傷、術(shù)后氣道管理等，手術(shù)本身可能誘發(fā)肌無(wú)力危象的發(fā)生，從而影響著患者的預(yù)后。因此還有許多問(wèn)題亟待研究解決，比如非胸腺瘤的MG患者是否需要切除胸腺，或者進(jìn)行了胸腺切除術(shù)的患者遠(yuǎn)期預(yù)后究竟如何，所以研究胸腺切除術(shù)的MG患者的并發(fā)癥、遠(yuǎn)期預(yù)后及相關(guān)危險(xiǎn)因素是十分必要的。我們對(duì)本院1970年-2011年期間進(jìn)行了胸腺切除術(shù)的306名MG患者進(jìn)行了回顧分析，該樣本中男女占比

14、基本一致，包括了所有類型的MG患者。術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象的患者有49名，占所有入組患者的16.01%，樣本基本特征參照表1。通過(guò)卡方檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，在眾多可能參與了PMC發(fā)生的因素中（表2），數(shù)種因素在術(shù)后非危象組和術(shù)后危象組的分布是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的。兩組之間的性別比、術(shù)前治療、手術(shù)方式、是否采用放療、隨訪時(shí)間是沒(méi)有明顯差異的。隨訪時(shí)間的無(wú)差異提示該樣本的抽樣是比較合理的，性別比則提示性別可能不是PMC發(fā)生的相關(guān)因素。兩組之間的發(fā)病年齡、手術(shù)年齡和病程均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后危象組的發(fā)病年齡和手術(shù)年齡均較非危象組高，提示一定范圍內(nèi)高齡可能是MG患者術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象的危險(xiǎn)因素，但是術(shù)后危象組的病程卻顯

15、著低于非危象組，可能在病程早期病情尚未穩(wěn)定的時(shí)候進(jìn)行胸腺切除術(shù)有可能促進(jìn)PMC的發(fā)生，這提示選擇進(jìn)行胸腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步研究。術(shù)前MG患者的MGFA分型、吞咽肌是否受累及是否發(fā)生危象在兩組之間的分布顯著不同，這三者基本代表了MG患者病情類型本質(zhì)和嚴(yán)重程度，與術(shù)后是否發(fā)生肌無(wú)力危象可能有著關(guān)聯(lián)，其中術(shù)前發(fā)生危象在兩組之間的比例分別為：術(shù)后非危象組10/257，術(shù)后危象組7/49，前者低于后者。值得一提的是，術(shù)前的各種內(nèi)科治療，無(wú)論是激素、吡斯的明、免疫抑制劑、血漿置換或是丙種球蛋白的使用以及手術(shù)方式的選擇，在兩組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示術(shù)前的治療及手術(shù)方式對(duì)于術(shù)后是否發(fā)生肌無(wú)力危象影響較小

16、，這些治療可能僅為改善了MG的臨床癥狀，并未從病因上徹底解決病理生理機(jī)制中的自身免疫過(guò)程，PMC的發(fā)生本質(zhì)上可能還是在于MG患者原發(fā)病情的類型；術(shù)后兩組內(nèi)科治療方面基本具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，包括激素用量、吡斯的明用量較大、使用了免疫抑制劑、血漿置換、丙種球蛋白等，因?yàn)樾g(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象基本上會(huì)相應(yīng)采取上述內(nèi)科治療，這一部分的分析因果關(guān)系相對(duì)模糊，可能不具有實(shí)際預(yù)測(cè)價(jià)值。術(shù)后病理證實(shí)為胸腺瘤在兩組之間也是存在顯著差異的，其中非危象組52.92%危象組22.45%，惡化百分率7.00%22.45%，死亡百分率6.23%28、癥狀持續(xù)2年 ADDIN NE.Ref.30A1F338-857A-41DE-B

17、03E-7E4D5F027B5915、溴吡斯的明用量360mg/day、術(shù)后肺部感染 ADDIN NE.Ref.0DB77169-A46F-467A-A7B1-8DEE165181A311, 16、術(shù)前焦慮狀態(tài) ADDIN NE.Ref.59EE724D-91D3-481F-AA40-8CB66A03CCB216等，這些不同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素均有一定的提示意義，在不同研究中存在不一致的結(jié)論，提示在這些回顧性研究的基礎(chǔ)上有必要進(jìn)行隊(duì)列研究或納入更多考慮因素的回顧性研究以排除混雜因素的影響。表3單因素分析OR值95%可信區(qū)間P值性別1.6670.955-2.9110.072發(fā)病年齡1.0341.017

18、-1.0510.000*手術(shù)年齡1.0311.014-1.0490.000*病程（發(fā)病與手術(shù)相距時(shí)間）0.9890.981-0.9970.006*術(shù)前發(fā)生危象4.1141.735-9.7560.001*術(shù)前激素1.2050.724-2.0030.473術(shù)前吡斯的明1.5330.722-3.2550.266術(shù)前吞咽肌受累2.9051.557-5.4190.001*確診胸腺瘤4.0691.992-8.3140.000*放療1.7600.671-4.6150.250手術(shù)方式0.5940.227-1.5590.290表4多因素分析OR值95%可信區(qū)間P值術(shù)前吞咽肌受累3.3611.703-6.6310

19、.000*術(shù)前發(fā)生危象3.1031.319-7.3000.009*確診胸腺瘤3.1261.400-6.9800.005* ADDIN NE.Bib參考文獻(xiàn) 1Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravisJ. Lancet, 2001,357:2122-2128. 2Gritti P, Sgarzi M, Carrara B, et al. A standardized protocol for the perioperative management of myasthenia gravis patients. Experienc

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