分子靶向藥物在肝癌治療中的應(yīng)用 (2)課件

1、分子靶向藥物在肝癌治療中的應(yīng)用 大連六院介入科 李本科內(nèi)容提要一、分子靶向藥物概述二、索拉菲尼在肝癌內(nèi)科治療中的應(yīng)用三、TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌 BCLC分期是臨床上最常用的分期系統(tǒng)射頻消融術(shù) 0期PST 0, ChildPugh A級(jí)極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級(jí)HCC中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級(jí)索拉非尼Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr;

2、 56(4):908-43.Bruix J,et al.2011; 53(3):1020-2.Verslype C, et al.Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii41-8.一、分子靶向藥物概述 什么是靶向治療？ 在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子

3、靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。1234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點(diǎn)靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達(dá)是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點(diǎn) 索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的

4、一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物 作用機(jī)制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。臨床適應(yīng)癥用藥注意事項(xiàng)高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無需加大劑量。 手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng) ，多為1到2級(jí)，且多于服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉

5、非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量會(huì)升高。二、索拉菲尼在肝癌規(guī)范內(nèi)科治療中的地位HCC治療棘手的重要原因：同一臟器同時(shí)存在性質(zhì)截然不同的兩種疾病我國HCC患者大多數(shù)具有乙肝和肝硬化背景，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，不能手術(shù)、消融或TACE治療，即使可以手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高，長期生存率低，因此,有必要積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療肝癌數(shù)據(jù)來源于2008-2009年中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果有肝臟疾病78%無肝臟疾病22%基礎(chǔ)疾病治療在HCC選擇治療方法時(shí)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)對(duì)于基礎(chǔ)肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障礙）的治療在進(jìn)行手術(shù)切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、

6、放療以及系統(tǒng)治療（分子靶向藥物治療和化療）時(shí)，宜注意檢查和監(jiān)測病毒載量，可以考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物；同時(shí)，在肝切除術(shù)后，也提倡進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療肝癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)是進(jìn)行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點(diǎn)分子靶向藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢代表性藥物索拉非尼 分子靶向治療索拉非尼是一種多靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，通過以下途徑抗HCC:抑制VEGFR和PDGFR 阻斷腫瘤血管生成阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路 抑制腫瘤細(xì)胞增殖雙重抑制

7、、多靶點(diǎn)阻斷的抗HCC作用多項(xiàng)國際多中心III期臨床研究證明，索拉非尼能延緩HCC進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期，安全性較好；不同地域、不同基線水平和不同預(yù)后因素都有臨床獲益，療效相似已獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA等批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC應(yīng)用時(shí)要求患者肝功能為Child-Pugh A或相對(duì)較好的B級(jí)。肝功能情況良好、分期較早、及早用藥獲益更大索拉非尼與介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合可使患者更多獲益分子靶向治療索拉非尼在HCC治療中的地位系統(tǒng)化療20世紀(jì)50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療肝癌多數(shù)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物單藥有效率都比較低(一般10%)僅個(gè)別研究提示：含ADM的

8、系統(tǒng)化療可能延長晚期HCC患者總生存時(shí)間，但可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用和治療效果中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手段我國藥政部門已批準(zhǔn)部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用且積累了許多經(jīng)驗(yàn), 具有一定的療效但早期的實(shí)驗(yàn)和臨床研究比較薄弱，缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持其他治療生物治療生物治療可以改善肝癌患者生活質(zhì)量，提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽1可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用乙型病毒性肝

9、炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后，長期應(yīng)用干擾素及其長效制劑作為輔助治療,可有效延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率 小 結(jié)必須高度重視肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療應(yīng)遵循規(guī)范化綜合治療的原則，采取多學(xué)科綜合治療的模式制訂最佳的個(gè)體化治療方案，有計(jì)劃、合理地選擇或者聯(lián)合應(yīng)用外科手術(shù)、肝動(dòng)脈介入治療、系統(tǒng)治療（分子靶向治療、化療）等多種手段提高總體療效立足于肝癌分子分型基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療可能是未來發(fā)展的重要方向三、TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌臨床應(yīng)用與臨床試驗(yàn)之間的關(guān)系TACE聯(lián)合索拉非尼的應(yīng)用哪些人群獲益？TACE應(yīng)用的頻率？索拉非尼給藥時(shí)機(jī)？ TACE是中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療射頻消融術(shù) 0期PST 0, Child

10、Pugh A級(jí)極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級(jí)HCC中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級(jí)索拉非尼Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43.生存率20%中位生存期20月索拉非尼是唯一被證實(shí)延長晚期HCC患者生存的標(biāo)準(zhǔn)治療SHARP研究1Oriental研究2中位OS：索拉非尼：10.7月安慰劑：7.9月中位OS：索拉非尼：6.5月安慰劑：4

11、.2月索拉非尼顯著延長總生存時(shí)間（OS）1.Llovet JM, et al. N Engl J Med.2008;359:378-90.2.Cheng AL, et al. Lancet Oncology.2009;10:25-34.TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC。是否是很好的結(jié)合？聯(lián)合治療均證實(shí)治療中晚期HCC療效顯著研究入組標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果SPACE1Child-Pugh AECOG PS = 0BCLC B期 100% 整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低20.3% 亞太人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低28%START2 ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 BCLC B期 80.9% 亞太中位TT

12、P：9.3個(gè)月 中位PFS：9個(gè)月 中國中位TTP：10.6個(gè) 月 中位PFS：10.3個(gè)月JOHNS HOPKINS3 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B7 BCLC C期 65.7% DCR：EASL 100% RECIST 92%TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC期研究1.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium .2.START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12).ILCA 2011.9. 3.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.中晚期HCC適合使用TACE聯(lián)合索拉

13、非尼治療Forner A, et al. Semin Liver Dis.2010;30:61-74. TACE聯(lián)合索拉非尼治療獲益人群，滿足下列所有條件： BCLC分期 B或C期 Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí) ECOG評(píng)分0-1分介入治療的頻率依隨訪結(jié)果而定：若介入術(shù)后一個(gè)月影像學(xué)檢查肝腫瘤病灶內(nèi)碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進(jìn)展，則暫不作介入治療。治療頻率應(yīng)盡量延長。最初幾次治療時(shí)密度可加大，此后， 在腫瘤不進(jìn)展的情況下延長治療頻率，以保證肝臟功能的恢復(fù)。在治療頻率期，可利用磁共振成像（MRI）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描評(píng)價(jià)肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進(jìn)行介入治療。原發(fā)性肝癌規(guī)

14、范化診治的專家共識(shí).2009.介入治療頻率-專家建議 SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis. 第1次TACE第3次TACE第2次TACE開始索拉非尼 400mg bid治療STARTJOHNS HOPKINS SOCRATESFLORIDAECOG 1208SPACE目前聯(lián)合

15、治療研究中索拉非尼給藥時(shí)機(jī)South Korea study1. R. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34: 205-13.2. Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 3./show/NCT01004978.4.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. 5. 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.6. Park JW ,et al. J Hepatol.2012;4.7.START中期結(jié)果(數(shù)據(jù)截止2010-12).ILCA2011.9.研究OSPFS（月）TTP（月）ORR（%）DCR（%）FLORIDA18.5月-5668SOCRATES562天-506天-JOHNS HOPKINS-5892/100SPACE亞太人群延長生存期32.3%-整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降20.3%亞太人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)