8.達托霉素在感染性心內(nèi)膜炎的治療優(yōu)勢

1、打破習(xí)慣，強效出擊達托霉素在感染性心內(nèi)膜炎的治療優(yōu)勢僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 審批號：409 833.022 有效期：2016/07/26目錄感染性心內(nèi)膜炎疾病概述感染性心內(nèi)膜炎的治療進展1感染性心內(nèi)膜炎的流行病學(xué)感染性心內(nèi)膜炎的分類IE在過去多分為急性、亞急性、慢性三種類型，但這種分類不能適應(yīng)流行病學(xué)的變化，目前將IE的分為以下幾種類型1按照感染部位及是否置入人工心臟材料或器械左側(cè)自身瓣膜IE；左側(cè)人工瓣膜IE；右側(cè)IE；器械相關(guān)的IE根據(jù)感染來源分為社區(qū)獲得性IE；醫(yī)療保健相關(guān)的IE；靜脈濫用藥物相關(guān)IE1.Habib G,et al. Eur Heart J.2009Oct;30(19):2

2、369-2413.2.孫筱璐,等.中華心血管病雜志.2012;40(10):892-894.20%30%人工瓣膜心內(nèi)膜炎(PVE)是最嚴重的IE，在植入人工心臟瓣膜患者中發(fā)生率約為1-6，占所有IE的20%30%2PVE臨床特點一項多中心、前瞻性觀察隊列研究（患者來自28個國家的61個醫(yī)療中心）PVE 占所有IE約 20%；71%的 PVE發(fā)生在 瓣膜 置換的一年內(nèi) （大多數(shù)在 60天后 ）金黃色葡萄球菌是最常見的病原菌；金葡菌和院內(nèi)感染是PVE患者死亡的獨立預(yù)測因子；最強的 死亡預(yù)測 因素有 ：持續(xù)的菌血癥 、心臟衰竭 、心內(nèi) 膿腫 和休克。 JAMA. 2007;297:1354-1361

3、目錄感染性心內(nèi)膜炎疾病概述感染性心內(nèi)膜炎的治療進展2感染性心內(nèi)膜炎的流行病學(xué)感染性心內(nèi)膜炎的微生物分布June 2000 to December 2003: 1779 PatientsICE=International Collaboration on Endocarditis; CoNS=coagulase-negative staphylococci.Fowler VG Jr, Miro JM, Hoen B, et al. Staphylococcus aureus endocarditis: a consequence of medical progress. JAMA. 2005;2

4、93:3012-3021. 31%11%18%6%5%11%10%8%Staphylococcus aureusCoNSViridans group streptococci Streptococcus bovisOther streptococciEnterococciOtherCulture negativePVE 病原學(xué)特點 病原學(xué)特點 早發(fā) PVE（1年 ）最常見的病原體： 草綠色鏈球菌 革蘭陰性菌，如 來自HACEK組 （嗜血菌屬 、放線桿菌屬、人心桿菌、嚙蝕艾肯菌、金氏桿菌） 其他少見病原體：真菌（白色念珠菌） Journal of Cardiovascular Medicine

5、2010, 11:869883目錄感染性心內(nèi)膜炎疾病概述感染性心內(nèi)膜炎的治療進展3感染性心內(nèi)膜炎的流行病學(xué)感染性心內(nèi)膜炎抗菌藥物的選擇黃美容,等,中華兒科雜志.2012;50(6):474-479.IE的病原微生物以革蘭陽性菌為主，鏈球菌以及葡萄球菌是最為常見的2大類致病菌。目前治療鏈球菌以及甲氧西林敏感的葡萄球菌IE仍然以-內(nèi)酰胺類抗生素為主。而萬古霉素在過往的50多年為MRSA感染的標準治療標準治療 = 理想治療？感染性心內(nèi)膜炎的選藥原則病原菌特點IE的病原微生物被致密的生物膜所包繞，治療藥物應(yīng)選擇殺菌型，并對生物被膜具有較大穿透性的抗生素1致病微生物種類IE的致病微生物以G+菌為主，因此

6、治療藥物應(yīng)能覆蓋耐藥G+菌2感染部位理想的治療金葡菌血流感染/IE的藥物應(yīng)在血流中和特定的組織(心瓣膜上的贅生物)中有足夠的分布和滲透3患者安全IE治療多為長療程，治療G+菌血流感染/IE的藥物應(yīng)有良好的安全性 21.黃美容,等,中華兒科雜志.2012;50(6):474-479. 2. Bassetti M,et al. Minerva Anestesiol. 2011 Aug;77(8):821-827.3. 中華內(nèi)科雜志編輯部.中華內(nèi)科雜志.2008;47(10):858-859.達托霉素vs.萬古霉素達托霉素萬古霉素1殺菌作用快（4小時降低MRSA4Log）慢（24小時降低MRSA4L

7、og）臨床起效快慢對靜止期細菌殺菌性強無對生物被膜穿透性強無不良反應(yīng)CPK腎毒性妊娠分級B（妊娠分級）C（妊娠分級）血藥濃度監(jiān)測不需要需要對常見G+敏感性及臨床療效好Sa(MRSA/MSSA), CoNS, VRE, hVISAMRSA, MRCNS 1.萬古霉素說明書萬古霉素殺菌速度慢研究顯示，萬古霉素殺菌速度慢，有研究認為這是導(dǎo)致其治療金黃色葡萄球菌感染臨床療效不佳的主要原因1-21. Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Dec.2004，P 4665-4672.2.Finberg RW,et al. Clin Infect Dis.2004 Nov

8、 1;39(9):1314-20.給藥后時間(h)萬古霉素的殺菌速度慢1萬古霉素治療MSSA的療效不如青霉素，是因為萬古霉素殺菌速度不如青霉素2萬古霉素對感染性心內(nèi)膜炎的臨床反應(yīng)緩慢Levine D, et al. Ann Intern Med 1991;115:674-680.菌血癥持續(xù)時間中位數(shù)9.0 days（萬古霉素+利福平）常規(guī)-內(nèi)酰胺抗生素治療MSSA菌血癥持續(xù)時間中位數(shù)為3.0 days菌血癥持續(xù)時間中位數(shù)7.0 days（萬古霉素單獨）萬古霉素治療心內(nèi)膜炎臨床失敗率高萬古霉素治療MRSA引起的菌血癥時，并發(fā)IE患者的臨床失敗率明顯高于無心內(nèi)膜炎患者臨床失敗率%P0.001N=3

9、202005-2010年間的一項單中心回顧性研究，對320例MRSA菌血癥患者進行研究，分析萬古霉素初始治療時，對萬古霉素暴露及治療結(jié)果的影響因素Kullar R,et al. Clin Infect Dis.2011 Apr 15;52(8):975-81權(quán)威指南推薦內(nèi)容2011年美國IDSA 成人和兒童MRSA 感染治療指南1達托霉素作為MRSA血流感染和自身瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的治療方案(A),優(yōu)于萬古霉素(A) 2011年英國BSAC成人心內(nèi)膜炎的診斷和治療指南2推薦達托霉素經(jīng)驗性治療心內(nèi)膜炎推薦達托霉素聯(lián)合利福平或者慶大霉素治療葡萄球菌性心內(nèi)膜炎 （包括NVE和PVE）近年來的權(quán)威指南

10、推薦達托霉素是治療IE的一線治療藥物IDSA:美國感染疾病協(xié)會；BSAC:英國抗菌化療協(xié)會1.Liu C,et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.2.Gould FK,et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Feb;67(2):269-89.感染性心內(nèi)膜炎治療應(yīng)選擇對生物被膜有較強穿透力的快速殺菌劑黃美容,等,中華兒科雜志.2012;50(6):474-479.IE的病原微生物隱藏在贅生物內(nèi)，處于代謝率低的穩(wěn)態(tài)生長狀態(tài)，并被致密的生物膜所包繞。因此，IE治療藥物應(yīng)選擇殺菌型，并具有較大穿透性的抗生素達托霉素

11、快速殺菌，殺菌活性強研究顯示，在高濃度接種物下，達托霉素是唯一能在72 h仍然保持高水平殺菌活性的藥物2Crit Care Med 2006; 34:1589159French GL,et al. J Antimicrob Chemother.2006 Dec;58(6):1107-17.2：在體外模型下，研究分析比較達托霉素與萬古霉素、利奈唑胺分別在正常濃度接種物和高濃度接種物下的對MRSA、MSSA的殺菌活性一項體外time-kill研究顯示，達托霉素快速殺菌，達托霉素2小時即可降低3log10的MRSA菌落單位，達到殺菌效果，4小時即可滅殺MRSA至最低檢測范圍1Log10cfu/g達托

12、霉素利奈唑胺萬古霉素萘夫西林對照組時間(h)達托霉素利奈唑胺萬古霉素對照組Log10cfu/g時間(h)時間(h)MRSAMSSALog10cfu/gIE的治療藥物要對細菌生物被膜有較強的穿透力萬古霉素對細菌生物被膜的穿透力不及達托霉素研究顯示，萬古霉素穿透細菌生物被膜的能力較弱，而達托霉素能快速穿透細菌生物被膜達托霉素利奈唑胺萬古霉素替加環(huán)素米諾環(huán)素利福平對照組生物膜中MRSA的平均CFU/mLP0.001體外研究試驗，調(diào)查比較較新的抗生素(如達托霉素，利奈唑胺，替加環(huán)素)與萬古霉素，米諾環(huán)素和利福平對形成被膜的MRSA的療效，并且評估封管治療4天后，MRSA對這些抗生素的耐藥性(單藥或與利

13、福平聯(lián)合)Raad I,et al. Antimicrob Agents Chemother.2007 May;51(5):1656-60.感染性心內(nèi)膜炎的治療藥物需要良好的安全性理想的治療G+菌血流感染/IE的藥物應(yīng)有良好的安全性 Bassetti M,et al. Minerva Anestesiol. 2011 Aug;77(8)821-827.達托霉素為妊娠B類藥物，安全性良好達托霉素腎安全性優(yōu)于IE標準治療方案1，且為妊娠B類藥物2，在治療瓣膜心內(nèi)膜炎妊娠患者不會造成胎兒及患者不良后遺癥3P=0.004腎功能不全發(fā)生率%1:對246名金黃色葡萄球菌感染伴或不伴心內(nèi)膜炎患者進行隨機分組

14、研究。124名患者接受每天每公斤注射6mg達托霉素；122名患者接受初始低劑量慶大霉素聯(lián)合青霉素或萬古霉素，比較兩組患者的療效及安全性；*:開始使用達托霉素1.Fowler VG Jr,et al. N Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):653-65.2.注射用達托霉素說明書.3.Stroup JS,et al. Ann Pharmacother.2010 Apr;44(4):746-9.達托霉素的治療金黃色葡萄球菌感染療效不亞于2個標準治療，且對MRSA和MSSA療效一致144.644.4臨床有效率 (%)a010203040506070MRSAMSSA達托霉素M

15、RSA=methicillin-resistant S. aureus; MSSA=methicillin-susceptible S. aureus; ITT=intent to treat; CI=confidence interval.aSuccess rates for pathogen-specific therapy at 6-wk Test of Cure in MRSA and MSSA patients (ITT population); bMean ycin trough was 14.1 g/mL.1. Data on file. Cubist Pharmaceutica

16、ls, Inc.; Lexington, MA.20/4533/7432.6Difference in Success Rates (95% CI):11.8% (8.3, 32.1) 14/43萬古霉素b+ 慶大霉素46.7Difference in Success Rates (95% CI):2.1% (19.0, 14.9) 28/60半合成青霉素+ 慶大霉素22達托霉素治療人工瓣膜心內(nèi)膜炎的成功率高Levine DP在第10屆國際心內(nèi)膜炎和心血管感染研討會上發(fā)表研究，研究顯示，達托霉素治療人工瓣膜心內(nèi)膜炎的成功率達88%Levine DP,et al. International J

17、ournal of Antimicrobial Agents.2009;33(2):33-34.CoNS:凝固酶陰性金黃色葡萄球菌；其他包括鏈球菌、葡萄球菌、棒狀桿菌；一項多中心觀察性病例回顧研究，對52名人工心臟材料感染患者(可評估病例32例)進行研究，評估達托霉素對人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者的療效臨床成功率%打破習(xí)慣，選用快速強效的抗生素，也許能夠挽救更多PVE患者的生命綜上所述，治療MRSA感染性心內(nèi)膜炎的傳統(tǒng)藥物萬古霉素逐漸出現(xiàn)耐受性下降問題達托霉素也許是治療金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流感染（菌血癥），以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的理想藥物萬古霉素殺菌速度慢、對生物被

18、膜的穿透力弱萬古霉素對耐藥G+菌的抗菌活性逐漸減弱萬古霉素不良反應(yīng)較多，腎毒性發(fā)生率高達托霉素殺菌速度快、臨床反應(yīng)迅速對生物被膜的穿透力強，殺滅靜止期細菌達托霉素為妊娠B類用藥，安全性良好IDSA指南A1推薦克必信簡明處方信息Cubicin V4 2015/07/14 【藥品名稱】通用名稱：注射用達托霉素商品名稱：克必信（CUBICIN）【成份】本品主要成份為達托霉素。輔料：氫氧化鈉，用于調(diào)節(jié)pH值?！具m應(yīng)癥】復(fù)雜性皮膚及軟組織感染（cSSSI）：治療由對本品敏感的金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種及糞腸球菌（僅用于萬古霉素敏感的菌株）導(dǎo)致的復(fù)雜

19、性皮膚及軟組織感染。金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流感染（菌血癥），以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。使用限制：本品不用于治療肺炎。本品不用于治療由金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。其它請詳見說明書?！疽?guī)格】0.5g【用法用量】1、用法 給藥持續(xù)時間：本品靜脈注射時，注射持續(xù)時間應(yīng)為2分鐘；靜脈滴注時，滴注持續(xù)時間應(yīng)為30分鐘。請詳見說明書。2、劑量（1）復(fù)雜性皮膚及軟組織感染：按4 mg/kg劑量將本品溶解在0.9%氯化鈉注射液中，每24小時靜脈給藥一次，共714天。（2）金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流感染（菌血癥），以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎：

20、按6 mg/kg劑量將本品溶解在0.9%氯化鈉注射液中，每24小時靜脈給藥一次，療程為26周。使用本品超過28天的安全數(shù)據(jù)有限。在國外完成的III期臨床試驗中，共有14名患者接受了超過28天的本品治療。3、腎功能損害患者用藥詳見表1。表1. 成年患者的推薦劑量注：a.如可能，應(yīng)在血液透析日完成血液透析后再給予本品。肌酐清除率劑量方案(CLCR)復(fù)雜性皮膚及軟組織感染金黃色葡萄球菌血流感染30 ml/min每24小時4 mg/kg每24小時6 mg/kg5%）為感染及侵染（敗血癥、菌血癥）、胃腸道癥狀（腹痛）、全身及注射部位情況（胸痛、水腫）、呼吸器官、胸部及縱隔疾病（咽喉痛）、皮膚和皮下組織癥

21、狀（瘙癢、多汗）、精神系統(tǒng)（失眠）、實驗室檢查結(jié)果改變（包括CPK升高）、血管（高血壓）等。在cSSSI（本品4mg/kg）試驗中患者最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率2%）為胃腸道系統(tǒng)（腹瀉）、神經(jīng)系統(tǒng)（頭痛、頭暈）、皮膚/軟組織（皮疹）、診斷性檢查（肝功能異常、CPK升高）、感染（尿路感染）、血管（低血壓）、呼吸系統(tǒng)（呼吸困難）等。2、上市后經(jīng)驗以下為本品獲得上市批準后在使用中的不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是由數(shù)量不定的人群中自發(fā)報告的，故無法可靠地估算其發(fā)生率或確立這些事件與藥物暴露的因果關(guān)系。免疫系統(tǒng)（速發(fā)型過敏反應(yīng)及超敏反應(yīng)）、感染及侵染（艱難梭菌相關(guān)性腹瀉）、肌肉骨骼系統(tǒng)（肌紅蛋白升高等）、呼吸、

22、胸腔和縱膈（咳嗽等）、神經(jīng)系統(tǒng)（周圍神經(jīng)病變）、皮膚和皮膚軟組織（嚴重皮膚反應(yīng)）、胃腸道系統(tǒng)（惡心等）。其它請詳見說明書?！窘伞恳阎獙_托霉素有過敏反應(yīng)的患者禁用本品。克必信簡明處方信息Cubicin V4 2015/07/14 【注意事項】包括速發(fā)過敏反應(yīng)/超敏反應(yīng)，肌病和橫紋肌溶解癥，嗜酸細胞性肺炎，周圍神經(jīng)病變，艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作性金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎，基線腎功能中度損害患者中的療效降低等。對于接受本品治療的患者，應(yīng)在基線時及其后的每周監(jiān)測其CPK水平。如果患者出現(xiàn)了無法解釋的肌病體征和癥狀并且CPK水平升高1000U/L (5X ULN)，或者患者無癥狀但C

23、PK水平升高2000U/L（10X ULN），應(yīng)中止使用本品。另外，對于正暫時接受本品治療的患者，應(yīng)考慮停止使用與橫紋肌溶解癥相關(guān)的藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑。其它請詳見說明書?？吮匦藕喢魈幏叫畔ubicin V4 2015/07/14 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠致畸作用：妊娠期藥品安全分級B，詳見說明書。哺乳期婦女尚不知達托霉素是否能夠分泌至人乳中。因為許多藥物會分泌至人乳汁中，因此哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。【兒童用藥】尚未在18歲以下的患者中確立本品的安全性和有效性。【老年用藥】在cSSSI和金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎的期臨床試驗中，與年齡小于65歲的患者相比，年齡65歲的患者的臨床有效率較低。另外，與年齡小于65歲的患者相比，在年齡65歲的患者中更常在治療中出現(xiàn)不良事件。其它請詳見說明書。克必信簡明處方信息Cubicin V4 2015/07/14 【藥物相互作用】對人肝細胞的體外研究表明，達托霉素并不抑制或降低以下人細胞色素P450同工型的活性：1A2、 2A6、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1和3A4，而且達托霉素不太可能抑制或誘導(dǎo)由P450系統(tǒng)進行的藥物代謝。在人體對克必信和其它藥物(可能與克必信聯(lián)合用藥或產(chǎn)生重疊毒性)進行了藥物相互作用研究?？吮匦艑Π鼻?、華法林和丙磺