有關新生兒NEC的幾個問題-周偉課件

1、有關新生兒NEC的幾個問題 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 周 偉1有關新生兒NEC的幾個問題喂養(yǎng)方式與NEC 益生菌與NEC 腸道微生態(tài)改變與NEC 足月兒NEC 乳鐵蛋白與NEC NEC的炎癥信號 確定NEC風險的新的監(jiān)測技術 診斷NEC的生物標志物 NEC的外科處理 腸衰竭嬰兒的腸移植 2喂養(yǎng)方式與NEC 與配方乳喂養(yǎng)比較，人乳喂養(yǎng)可降低早產兒NEC的發(fā)生率 美國NICU中VLBWI的NEC發(fā)生率為6%10%NEC極低出生體重兒的病死率為20%30%Meta分析（5個隨機對照研究）：配方乳喂養(yǎng)早產兒NEC發(fā)生率較人乳喂養(yǎng)高2倍以上人乳喂養(yǎng)的劑量依賴性：(ELBWI)總量中人乳量每增加10%，在生

2、后14天NEC發(fā)生率或病死率降低0.83 (by a factor of 0.83)3喂養(yǎng)方式與NEC對于極早產兒(extremely preterm infants)，開始漸進性喂養(yǎng)前，相對于完全禁食，微量喂養(yǎng)(MEN)是一種安全的選擇，不會增加NEC的發(fā)生率。對于臨床穩(wěn)定的極低出生體重兒，早期開始漸進性喂養(yǎng)并以較快的速度(MEN后)增量(3035ml/kgd, 慢速1520)是安全的，不會增加NEC的發(fā)生率。 MEN通常在生后13d內自1520ml/kgd開始每23h一次持續(xù)57d不增量MEN的臨床重要性仍不肯定，現(xiàn)有試驗資料不能證實早產兒MEN能改善喂養(yǎng)耐受性和減少NEC4喂養(yǎng)方式與NE

3、C在早產兒，尚沒有證據支持持續(xù)胃管喂養(yǎng)優(yōu)于間歇胃管喂養(yǎng) 7個研究共511例VLBWI：持續(xù)或間歇胃管喂養(yǎng)兩組間NEC發(fā)生率、達到全胃腸道喂養(yǎng)的時間、體重增長無顯著性差異對于降低早產兒NEC風險、病死率和發(fā)病率，尚無足夠證據來推薦持續(xù)抑或間歇胃管喂養(yǎng)5益生菌與NECMultifactorial pathophysiology of NECHost factorsInflammatory propensity of the immature gutEnteral feedingAbnormal bacterial colonization7Risk factors influencing NEC

4、predispositionPrematurity Inflammatory propensity of the immature gut Decreased intestinal barrier function Decreased gut motility and aberrant vascular regulationEnteral feeding Aggressive advancement of feeding Nonhuman milk feedingAbnormal bacterial colonization Prolonged empiric initial antibiot

5、ic therapy Decreased commensal flora Increased pathogenic bacteria8Factors influencing abnormal intestinal bacterial colonization in preterm infants10益生菌與NEC 目前證據提示，益生菌（probiotics）對于降低早產兒NEC的發(fā)生率是有效的。 11益生菌與NEC 對益生菌的安全性和最適劑量的擔心限制了益生菌在早產兒的常規(guī)臨床應用。 Probiotic use in premature infants could expose intesti

6、nal epithelia with poor defenses and a tendency toward inflammation to a microbial challenge too soon,resulting in inflammation, injury, or sepsis.Several reports of probiotic-associated sepsis have raised concerns.The American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition-Section on Gastroenterology

7、, Hepatology, and Nutrition and the ESPGHAN Committee on Nutrition both have highlighted the need for large, well-designed clinical research studies before wide-spread use is adopted.12腸道微生態(tài)改變與NEC 腸道微生物叢與宿主呈共生關系而正常存在。但在新生兒，特別是早產兒，這種關系還有待建立。許多細菌與NEC有關，但還未能發(fā)現(xiàn)可滿足Koch假說的，因為它們通常也能在非NEC患者發(fā)現(xiàn)。病毒也涉及到NEC的發(fā)病中，

8、有報道NEC患者的糞便標本和切除的腸段中存在冠狀病毒，但它們在NEC的因果關系中的作用尚未得到證實。 14Nonculture techniques of intestinal microbiota identification16s rRNA sequencing V3/V4 and V4/V5 regionsShotgun approach: Illumina (Illumina, Inc, San Diego, CA, USA) or 454 Titanium (454 Life Sciences Corporation, Branford, CT, USA) for longer se

9、quence readsFingerprinting: DGGE/TGGE: separates individual rRNA genes and provides a fingerprint of the complexity of the intestinal microbiotaT-RFLP: rapid comparative analysis and very sensitiveFISH: best for enumeration of species in the intestinal tractPhyloChip (Affymetrix Corporation, Lawrenc

10、e Berkeley Lab (LBNL), San Francisco, CA,USA): DNA microarray for multiple bacterial identification15腸道微生態(tài)改變與NEC 腸道微生態(tài)的改變可能使早產兒易于發(fā)生NEC。 17腸道微生態(tài)改變與NEC 腸道微生態(tài)的組成與豐度取決于許多因素，如分娩方式、喂養(yǎng)方法和抗生素使用等。對于醫(yī)生來說，有許多機會提供干預，可能改善新生兒腸道的適當定植。 18腸道微生態(tài)改變與NEC腸道微生物叢細菌移位及NEC的其他危險因素Bacterial translocation不僅僅限于腸道細菌的侵襲，也包括損傷腸道上皮、

11、進入循環(huán)導致全身炎癥反應的細菌毒素或抗原。細菌移位繼發(fā)于異常的腸道定植。Histamine 2 (H2) 阻滯劑可增加敗血癥和腦膜炎風險。似乎增加胃液pH值可使早產兒易于細菌移位和感染。Guillet：使用H2阻滯劑的極低出生體重兒更可能發(fā)生NEC。Carrion and Egan：維持胃液pH值3.0，NEC發(fā)生率下降；更高的胃腸道細菌菌落數與胃液pH值4.0密切相關。19腸道微生態(tài)改變與NEC 基于培養(yǎng)的技術非常有限。但是，用來研究先前性質未明的微生物的新的分子技術的發(fā)展已加深了我們對可能易于發(fā)生NEC的微生物環(huán)境的認識。 20足月兒NEC 在足月兒，NEC不是主要（原發(fā)）診斷，它通常發(fā)生

12、在因其他一些疾病而入住NICU的新生兒。In 2007 Lambert DK et al reported on 52 term neonates with NEC from the Intermountain Healthcare hospitals. This was the largest cases series of NEC in term infants. Lambert DK, Christensen RD, Henry E, et al. Necrotizing enterocolitis in term neonates: data from a multihospital

13、health-care system. J Perinatol, 2007,27(7):437-44321足月兒NEC預示足月兒NEC的特征包括腸系膜灌注減少，例如發(fā)生在紅細胞增多癥、先心病或敗血癥時。When term neonates are admitted to the NICU with conditions likely resulting in reduced mesenteric perfusion, care should be taken not to overfeed them using cows milk-based formulas. 22足月兒NEC足月兒NEC通

14、常發(fā)生在有潛在的胃腸病理、接受配方乳喂養(yǎng)、且喂養(yǎng)量較同齡母乳喂養(yǎng)兒明顯增多的新生兒。 24Common features of term neonates in whom NEC developsFeature Example 1Admitted to an NICU for some reason other than NEC (NEC develops as a complication during the NICU treatment course)Suspected sepsis, congenital heart disease, polycythemia2The underlyi

15、ng medical problem involves compromised gastrointestinal perfusion or function.Reduced mesenteric perfusion (polycythemia, univentricular heart, sepsis). Withdrawal from maternal opioid narcotics.3Feeding plansGavage feeding. Cows milk-based formula. Fed a larger volume than breast feeding neonates

16、would likely receive.25乳鐵蛋白與NEC LF的抗微生物特性可能有益于健康的腸道微生態(tài)。 27乳鐵蛋白與NEC LF的免疫調節(jié)作用激活樹狀細胞（dendritic cells），進而誘導Th1細胞，可以抗新生兒感染。 28乳鐵蛋白與NEC LF具有抗炎作用，可以減輕發(fā)生NEC前存在于腸道的促炎癥狀態(tài)。 29Four major actions of lactoferrin that may act to prevent NEC30乳鐵蛋白與NEC LF是人乳中主要的乳清成分，初乳中濃度最高。這個事實強調，早期初乳以及新鮮成熟乳作為預防NEC的方法。 31NEC的炎癥信號

17、NEC的發(fā)病機制仍然未能完全闡明，可能是一個復雜的機制。 32NEC的炎癥信號 許多炎癥介質的產生受到腸道的不斷調節(jié)。 33NEC的炎癥信號 調節(jié)炎癥反應的幾條通路的不成熟可能使早產兒易于發(fā)生炎癥。 34NEC的炎癥信號 過度的炎癥反應可能在NEC中起到重要作用。 35確定NEC風險的新的監(jiān)測技術 近紅外光譜技術（near-infrared spectroscopy, NIRS）能測定腸組織氧合作用并實時監(jiān)測腸組織氧合作用的減低。 36確定NEC風險的新的監(jiān)測技術 局部氧飽和度（regional saturation of oxygen, rSO2）是測定組織氧合水平，取決于血紅蛋白釋放的O2

18、量與組織消耗的O2量之間的平衡。 37確定NEC風險的新的監(jiān)測技術 腦-內臟氧合比（cerebro-splanchnic oxygenation ratio, CSOR）是比較內臟氧合水平和腦氧合值，是一種能增加測定腸道缺血敏感性的方法。 38診斷NEC的生物標志物 炎癥級聯(lián)反應的非特異性生物標志物（如急性期蛋白、細胞因子、細胞表面抗原）不能鑒別全身感染和NEC。 39診斷NEC的生物標志物 腸相關性蛋白（gut-associated proteins）可能作為腸損傷和鑒別需要外科干預的NEC危重患兒的特異性生物標志物。 40診斷NEC的生物標志物 新的分子診斷技術（如蛋白質組學和微陣列芯片）可以在將來幫助新生兒醫(yī)學工作者發(fā)現(xiàn)針對特異器官損傷或疾病的獨特的生物標志物。 41NEC的外科處理 手術的最佳時機是出現(xiàn)壞疽性腸時，但在穿孔前。 42NEC的外科處理 手術的唯一絕對指征是放射學檢查顯示氣腹。 43NEC的外科處理 術式包括腸切除+腸造瘺術、腸切除+初期吻合、高位空腸造瘺術、初期腹腔引流、“patch, drain and wait”、“clip and drop-ba