仿制藥處方工藝和驗證注冊

1、中國仿制注冊制劑處方工藝研究技術(shù)要求、驗證涂家生，Ph. D.中國藥科大學(xué)2011.112021/9/13Company Logo2一、仿制藥研究的基本原則 安全、有效和質(zhì)量可控原則 等同性原則 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則 2021/9/13Company Logo3處方工藝研究的地位 藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究2021/9/13Company Logo4仿制制劑處方工藝研究的主要問題處方設(shè)計研究不充分關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)缺乏研究和有效控制工藝難于放大提升藥品質(zhì)量-仿制藥處方及工藝研究的重點2021/9/13Compa

2、ny Logo5制劑處方篩選及工藝研究 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則所論述的制劑處方篩選、制備工藝研究的一般原則適用于仿制藥制劑。加強處方研究加強制備工藝研究仿制藥制劑的研究中有其獨特的注意事項與要求2021/9/13Company Logo6處方研究處方前研究 目的：了解被仿制藥的處方組成情況，為仿制藥與被仿制藥的處方一致性提供直接依據(jù)。 要求：A 如果能夠獲得被仿制藥的處方，應(yīng)提供被仿制藥的詳細(xì)處方組成及其來源，在對該處方進行合理性分析后作為處方設(shè)計的依據(jù)。B 如果無法獲得上市藥品的處方，應(yīng)按化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則要求進行詳細(xì)的處方前研究 2021/9/13Company L

3、ogo7處方研究處方前研究注意事項：原料藥選擇除其質(zhì)量要符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求外，還需觀察具體項目的檢測數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用 輔料的選擇除非有證據(jù)顯示被仿制藥處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的級別應(yīng)符合給藥途徑的要求 2021/9/13Company Logo8處方研究處方篩選情況之一: 可獲得被仿品詳細(xì)處方、工藝的信息上市說明書、藥品專利、 PDR 、文獻(xiàn)等 重點關(guān)注: -分析處方的合理性 ; -重點考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性 ; -生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性 ; 2021/9/13Company Logo9情況之二: 可獲得被仿品輔料的種類, 但用量未知

4、 -重點了解,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù) -進行用量篩選優(yōu)化研究2021/9/13Company Logo10情況之三: 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的風(fēng)險 認(rèn)識風(fēng)險的來源- 原輔料來源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同產(chǎn)品質(zhì)量不同2021/9/13Company Logo11控制風(fēng)險的手段 -對原輔料的來源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 -按照指導(dǎo)原則的要求，對處方與工藝進行詳細(xì)的研究和驗證 -與被仿制產(chǎn)品進行關(guān)鍵考察項目的質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同” -與被仿制藥品進行臨床研究（生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實驗），驗證被仿制

5、藥品與仿制藥品在臨床上的 “等效” 2021/9/13Company Logo12制劑工藝研究 工藝前研究 對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的制劑 注重于了解被仿制藥的制劑工藝情況，為制劑工藝一致性提供直接依據(jù)。能夠獲得被仿制藥的制劑工藝 應(yīng)提供被仿制藥的詳細(xì)的工藝過程及其來源，在對該工藝進行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據(jù)。無法獲得被仿制藥的制劑工藝 按藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則要求，進行詳細(xì)的工藝前研究。2021/9/13Company Logo13制劑工藝研究 工藝研究 應(yīng)參考藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合劑型、原料藥和輔料特點確定仿制藥生產(chǎn)工藝，通過詳細(xì)的制劑工藝研究以及驗證，確定工藝的可行性。即

6、使有證據(jù)顯示制劑工藝與被仿制藥完全一致，也應(yīng)提供全面的驗證資料以支持技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性。確定工藝參數(shù)時，評價指標(biāo)除常規(guī)指標(biāo)外，重點指標(biāo)的選擇與處方篩選部分基本一致。制劑處方和工藝研究應(yīng)達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。申報資料中所提供的處方工藝應(yīng)與實際生產(chǎn)的處方工藝一致，其詳細(xì)程度應(yīng)能保證操作的可重現(xiàn)性。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進行。2021/9/13Company Logo14仿制制劑的驗證注冊相關(guān)法規(guī) 藥品注冊管理辦法（局令第28號） 正文：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 附件2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料。2021/9/13Company Logo15 S

7、FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則: 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則2021/9/13Company Logo16 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求(試行) 2021/9/13Company Logo17國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化與原料及制備工藝相關(guān) 8項 制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗證的一般原則和方法 無菌工藝驗證資料的申報要求 藥用輔料的非

8、臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則2021/9/13Company Logo18 與制劑相關(guān) 3項 口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則 2021/9/13Company Logo19臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項臨床研究進程中相關(guān)的指導(dǎo)原則20項不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則44項審評質(zhì)量管理規(guī)范2 項 管理程序3項2021/9/13Company Logo20中國藥品注冊通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了關(guān)于對CTD格式申報資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函201086號）2010年9月30日正式發(fā)布化學(xué)藥

9、品CTD格式申報資料撰寫要求 （國食藥監(jiān)注2010387號） 2021/9/13Company Logo21有關(guān)事項的通知:一、藥品注冊管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。二、藥品注冊管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。三、為鼓勵CTD格式提交申報資料，并穩(wěn)步推進該項工作，目前擬采取以下方式。（一）按藥品注冊管理辦法附件2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收。（二）技術(shù)審評部門

10、將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。2021/9/13Company Logo22化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）2021/9/13Company Logo23各資料的基本要求:綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確實是穩(wěn)定、 可控的申報資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗的實施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 注意掌握-關(guān)鍵點2021/9/13Company L

11、ogo24仿制藥制備工藝研究與驗證注冊 原料藥生產(chǎn)工藝和過程控制工藝流程圖/反應(yīng)方程式工藝描述生產(chǎn)設(shè)備大生產(chǎn)的擬定批量2021/9/13Company Logo25仿制藥制備工藝研究與驗證注冊物料控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制工藝驗證與評價 無菌原料藥：工藝驗證方案和驗證報告 其他原料藥：工藝驗證方案和驗證報告,或工藝驗證方案、 驗證報告和批生產(chǎn)紀(jì)錄 評價簡要介紹工藝驗證報告的主要內(nèi)容，包括工藝驗證的是時間、具體的生產(chǎn)線及地點、批次、規(guī)模、那些關(guān)鍵步驟、對于哪些關(guān)鍵工藝參數(shù)進行了驗證等必要的信息。生產(chǎn)工藝的開發(fā)2021/9/13Company Logo26仿制藥制備工藝研究與驗證注冊制劑生產(chǎn)工藝和

12、過程控制工藝流程圖/反應(yīng)方程式工藝描述生產(chǎn)設(shè)備大生產(chǎn)的擬定批量2021/9/13Company Logo27仿制藥制備工藝研究與驗證注冊關(guān)鍵步驟和中間體的控制工藝驗證與評價無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：工藝驗證方案和驗證報告，并簡述驗證方案，提供驗證結(jié)果摘要。其他制劑:工藝驗證方案和驗證報告,或工藝驗證方案、驗證報告和批生產(chǎn)紀(jì)錄，說明是否提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書評價簡要介紹工藝驗證報告的主要內(nèi)容，包括工藝驗證的是時間、具體的生產(chǎn)線及地點、批次、規(guī)模、那些關(guān)鍵步驟、對于哪些關(guān)鍵工藝參數(shù)進行了驗證等必要的信息。2021/9/13Company Logo28仿制藥研發(fā)流程4、質(zhì)量

13、研究2、前期準(zhǔn)備3、處方工藝研究1、產(chǎn)品信息調(diào)研5、穩(wěn)定性研究6、藥理毒理研究7、申報資料的撰寫、整理8、申報現(xiàn)場核查9、臨床研究10、申報生產(chǎn)2021/9/13Company Logo29仿制藥研發(fā)流程1、產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等。2、前期準(zhǔn)備（1）參比制劑的采購；（2）原料采購；（3）色譜柱及對照品采購；（4）輔料采購；（5）包材的采購（可放置中試之前）。2021/9/13Company Logo30仿制藥研發(fā)流程（1）原輔料及參比制劑的檢驗（2）處方工藝摸索 a）輔料相容性試驗 b）處方篩選（3）初步驗證工藝 a）三批小試 b）樣品檢驗 c）確定處方工藝（4）中試生產(chǎn)及工藝驗證

14、a）中試批量 b）中試生產(chǎn) c）工藝驗證3、處方工藝研究2021/9/13Company Logo31仿制藥研發(fā)流程（1）質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定 （2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證 a）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證 b）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證（中試產(chǎn)品）（3）質(zhì)量對比研究（穩(wěn)定性研究期間）4、質(zhì)量研究5、穩(wěn)定性研究（1）影響因素試驗（2）包材相容性試驗（與加速及長期同步）（3）加速試驗（4）長期試驗（5）穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價2021/9/13Company Logo32仿制藥研發(fā)流程6、藥理毒理研究（1）藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)（2）試驗委托7、申報資料的撰寫、整理（1）綜述資料（2）藥學(xué)研究資料（3）

15、藥理毒理研究資料（4）臨床試驗資料2021/9/13Company Logo33仿制藥研發(fā)流程（1）將資料和電子申報表報省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查；（2）動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。（1）固體口服制劑做生物等效性（2）溶液劑一般可免臨床（3）局部用制劑一般需做臨床試驗8、申報現(xiàn)場核查9、臨床研究10、申報生產(chǎn)臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。2021/9/13Company Logo34我國仿制藥申報流程2010年9月25日，SFDA組織制定了化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求，規(guī)定藥品注冊管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的CT

16、D格式整理提交。2021/9/13Company Logo35CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）基本信息（藥品名稱、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)）生產(chǎn)信息（生產(chǎn)商、生產(chǎn)工藝和過程控制、物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、工藝驗證和評價、生產(chǎn)工藝的開發(fā)）特性鑒定（結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)、雜質(zhì)）原料藥的質(zhì)量控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、分析方法的驗證、批檢驗報告、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)）對照品包裝材料和容器穩(wěn)定性（穩(wěn)定性總結(jié)、上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）2021/9/13Company Logo36CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）劑型及產(chǎn)品組成產(chǎn)品開發(fā)（處方組成、制劑、生產(chǎn)工藝的開發(fā)、包裝材料/容器、相容性）生產(chǎn)（生產(chǎn)商、批處方、生產(chǎn)工藝和工藝控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、工藝驗證和評價）原