抗生素序貫療法在兒科臨床應(yīng)用演示文稿

1、抗生素序貫療法在兒科臨床應(yīng)用演示文稿第一頁，共四十六頁。（優(yōu)選）抗生素序貫療法在兒科臨床應(yīng)用第二頁，共四十六頁。一、藥物代謝動力學(xué)的一些常用參數(shù) 超過MIC的時間（TMIC）：即高于MIC90的時間，它與游離抗生素的血清濃度超過MIC的時間有關(guān)。通常的表示方法是:占給藥時間間隔的百分?jǐn)?shù)或占24小時內(nèi)的百分?jǐn)?shù)來表示，如果超過MIC的時間為40%（最好為50%），即意味著藥物的游離血清濃度超過MIC的時間在給藥間隔時間內(nèi)至少占40%。這里有幾點(diǎn)值得注意的事項： MIC值與超過MIC的時間呈反比；抗生素殺滅細(xì)菌的療效與濃度曲線下面積或/和峰濃度無關(guān)；超過MIC的時間因細(xì)菌的種類不同而不同；與抗生素種

2、類的不同也不同。超過MIC的時間是評價時間依賴型抗生素效果的主要參數(shù)。第三頁，共四十六頁。一、藥物代謝動力學(xué)的一些常用參數(shù) 表1 部分-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的超過MIC時間 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉氏菌 MIC90（mg/L） Tmic%間隔 MIC90（mg/L） Tmic%間隔 MIC90（mg/L） Tmic%間隔阿莫西林/克拉維酸 2 41 2 41 0.25 94阿莫西林 2 41 8 8 頭孢克洛 64 16 2 31頭孢呋新 8 4 3 2 9頭孢克肟 32 0.12 98 0.5 32紅霉素 32 8 0.25 100克拉霉素 32 8 0.12 43第四頁，共

3、四十六頁。一、藥物代謝動力學(xué)的一些常用參數(shù) 抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）：當(dāng)抗菌藥物與細(xì)菌接觸一短暫時間后，藥物濃度即逐漸下降，低于最小抑菌濃度，或藥物全部排出以后仍然對細(xì)菌的生長繁殖繼續(xù)有抑制作用，此種現(xiàn)象稱之。幾乎所有的抗菌藥物都有PAE。這一現(xiàn)象早在1946年即被Parker等發(fā)現(xiàn)，但到到70年代才由McDonald、Vogelman與Craig等提出了抗生素后效應(yīng)這一理論并對此現(xiàn)象下了定義。近10年來人們對PAE進(jìn)行了深入地研究和探討，并將PAE作為評價新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計臨床給藥方案的參考依據(jù)。第五頁，共四十六頁。一、藥物代謝動力學(xué)的一些常

4、用參數(shù) 抗生素后效應(yīng) 現(xiàn)階段，各類抗生素的PAE研究主要局限于體外，根據(jù)實驗組細(xì)菌菌落形成單位（cfu）增加一個對數(shù)數(shù)量級（lg）所需時間（T）與對照組cfu增加1 lg所需時間（C）的差值來表示，則PAE（h）TC。而在體內(nèi)研究時，還需減去血藥濃度超過最低MIC的時間（M），即：PAE（h）TC M。PAE的理論指出，確定抗生素的給藥時間間隔應(yīng)根據(jù)藥物濃度超過MIC或最低MBC的時間加上PAE的持續(xù)時間，這樣做可以延長給藥時間，減少藥物劑量，起到既不影響療效又可降低藥物不良反應(yīng)的作用。因此在進(jìn)行序貫療法時必須考慮PAE。 第六頁，共四十六頁。一、藥物代謝動力學(xué)的一些常用參數(shù)表2 -內(nèi)酰胺類抗

5、生素的體內(nèi)PAE（h） 受 試 細(xì) 菌藥 物 金黃色葡萄球菌 大腸埃氏菌 肺炎克雷伯桿菌氨芐西林 0 青霉素G 1.4 奈夫西林 3.0 頭孢孟多 3.9 0.6 頭孢唑林 1.24.5 0.30.7 0.30.4頭孢哌酮 4.6 0.5第七頁，共四十六頁。一、藥物代謝動力學(xué)的一些常用參數(shù) 濃度依賴型抗生素: 該類型抗生素如氨基糖苷類、喹諾酮類，以氨基糖苷類為代表。其特點(diǎn)是:有首次接觸效應(yīng)（first exposure effect ，F(xiàn)EE）；有較強(qiáng)抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE）。因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，當(dāng)血藥濃度

6、超過MIC（最低藥物濃度）甚至達(dá)到810倍MIC時，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)。給藥的時間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性。 第八頁，共四十六頁。一、藥物代謝動力學(xué)的一些常用參數(shù) 時間依賴型抗生素： 該類藥物如內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐胺嘧啶/甲基異噁唑等，以內(nèi)酰胺類抗生素為代表。無首次接觸效應(yīng)，當(dāng)血藥濃度低于MIC時，細(xì)菌很快生長，濃度達(dá)到MIC時，可有效地殺滅細(xì)菌，但藥物濃度超過MIC90時，增加藥物濃度并不能有效地增強(qiáng)藥物的抗菌活性，所以在4倍MIC時MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和程度，再增加血藥濃

7、度，其殺菌效應(yīng)不會再增加，故血藥濃度超過MIC時，接觸細(xì)菌的時間成為臨床療效的重要因素，因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間。第九頁，共四十六頁。二、抗生素序貫療法的概念 臨床上各類藥物的常用給藥方法可分為兩大類，即全身應(yīng)用和局部應(yīng)用。全身應(yīng)用包括靜脈推注（滴注）、肌注和口服。局部應(yīng)用包括氣霧吸入、滴鼻、滴眼、皮膚和粘膜應(yīng)用等。近年來用于臨床的序貫療法是對上述用藥方法的改進(jìn)，擴(kuò)展了口服藥物的應(yīng)用范圍，序貫療法是幾種常用序貫治療的統(tǒng)稱，臨床上用于抗感染治療的常用方法主要包括序貫療法和轉(zhuǎn)換療法，兩種療法之間略有區(qū)別。第十頁，共四十六頁。二、抗生素序貫療法的概念 序貫療法：

8、 序貫療法（sequential therapy）的定義為同一種藥物劑型的轉(zhuǎn)換，即同一種藥物的給藥途徑在療程中從靜脈改為口服，但前提是口服制劑有較高的生物利用度（50%）及有效性，并且患者的胃腸道功能良好，能夠吸收及耐受口服藥物。第十一頁，共四十六頁。二、抗生素序貫療法的概念 轉(zhuǎn)換療法（switch therapy）：也屬于序貫療法的范疇，其定義為作用相近的不同藥物之間的轉(zhuǎn)換。如A類藥物靜脈用藥后繼以B類藥物的口服制劑，這種轉(zhuǎn)換多用于兩種情況:在同樣有效的情況下B類藥物更價廉或體外試驗結(jié)果顯示比A類藥物更有效；A類藥物無作用，僅對B類藥物有效，此種轉(zhuǎn)換在抗感染藥物中常用，主要依據(jù)體外藥敏結(jié)果。

9、 第十二頁，共四十六頁。二、抗生素序貫療法的概念 提出序貫療法的背景： 兒科細(xì)菌感染發(fā)生率遠(yuǎn)較成人為高，使抗生素的應(yīng)用日益增加，造成患兒家長負(fù)擔(dān)過重。同時靜脈補(bǔ)液較久也增加了患兒的痛苦。事實上，除深部組織感染如細(xì)菌性腦膜炎、骨髓炎及深部膿腫外，口服足量抗生素能進(jìn)入大部分組織，達(dá)到一定濃度，控制炎癥。 近年來觀察到，有些感染在靜脈應(yīng)用抗生素2472h后，臨床表現(xiàn)即有所好轉(zhuǎn)，提示可改為口服用藥。20世紀(jì)90年代開始，歐美國家就有對社區(qū)獲得性肺炎采用靜脈用藥2 3d后改用口服治療的方法，取得了很好的效果，這就是序貫療法。第十三頁，共四十六頁。二、抗生素序貫療法的概念 序貫療法的依據(jù)： 在感染早期階段

10、，感染部位的細(xì)菌大量繁殖，細(xì)菌數(shù)量多，炎癥反應(yīng)也劇烈，因此用靜脈給藥，能使藥物迅速到達(dá)感染部位，并在感染部位達(dá)到最低抑菌濃度（MIC），以控制細(xì)菌生長，有效地殺菌。當(dāng)病情改善及穩(wěn)定后，給口服治療量的藥物可維持血藥濃度大于MIC，維持炎癥部位的藥物濃度，繼續(xù)起到殺菌作用。第十四頁，共四十六頁。三、序貫療法的應(yīng)用序貫療法的應(yīng)用原則: 采用同類抗生素或抗生素相仿的不同類藥物，分靜脈及口服兩個階段進(jìn)行。靜脈一般用23天，口服根據(jù)病情可用35天或更長?？诜幬镞x擇中，較多用頭孢菌素類及新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，這些抗生素均有良好的生物利用度，患者依從性也好。第十五頁，共四十六頁。三、序貫療法的應(yīng)用序貫療法

11、的臨床標(biāo)準(zhǔn)為： 經(jīng)靜脈用藥后病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，體 溫恢復(fù)正常； 口服能耐受，無胃腸道功能紊亂或 吸收障礙，如嘔吐及腹瀉； 無同時口服其它能引起藥物相互作 用而影響吸收的藥物； 對口服藥物無過敏史。第十六頁，共四十六頁。四、序貫療法的優(yōu)點(diǎn)在保證患者有效治療的情況下，采用序貫 療法有以下優(yōu)點(diǎn)： 早停靜脈注射可減少局部感染； 早日出院可減少院內(nèi)感染； 減輕患者痛苦及家庭負(fù)擔(dān)； 節(jié)省醫(yī)療資源。 靜脈用藥23d病情好轉(zhuǎn)后，即使繼續(xù)住院改口服藥物以觀察病情，也可使患者早日起床活動，心情愉快，提高生活質(zhì)量。第十七頁，共四十六頁。五、各類抗感染藥物在序貫療法中的地位 臨床上可用于抗感染治療的藥物較多，但并非所有

12、的藥物均可作為序貫療法，可提供序貫療法的藥物必須是具有良好的生物利用度（50%），在感染部位能達(dá)到有效的藥物濃度，并與靜脈制劑有相同的抗菌譜及抗菌活性以及相同的臨床療效，且患者具有很好的耐受性和依從性。第十八頁，共四十六頁。五、各類抗感染藥物在序貫療法中的地位符合序貫療法的藥物為： 喹諾酮類:包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星等。該類藥物在臨床應(yīng)用最為廣泛，但目前尚不推薦用于18歲以下的兒童。 大環(huán)內(nèi)酯類：如紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素。 青霉素類：如氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸。 頭孢菌素類：如頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯。 復(fù)方磺胺甲惡唑、多西環(huán)素等。

13、第十九頁，共四十六頁。五、各類抗感染藥物在序貫療法中的地位 上述藥物中頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦尚無同一種藥物的口服制劑，因此分別轉(zhuǎn)換為作用相近的抗菌藥物，如頭孢噻肟轉(zhuǎn)換為頭孢呋辛酯；頭孢噻肟轉(zhuǎn)換為頭孢泊肟酯；頭孢他啶轉(zhuǎn)換為阿莫西林/克拉維酸；頭孢曲松轉(zhuǎn)換為頭孢克肟；氨芐西林/舒巴坦轉(zhuǎn)換為阿莫西林/克拉維酸。 抗原蟲藥物中氯喹及甲硝唑（也可作為抗厭氧菌的治療）其生物利用度均達(dá)90%以上，也可作為序貫療法的選用藥物。第二十頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 急性呼吸道感染（acute respiratory tract infections，ARTIs）迄

14、今仍是兒童最主要的感染性疾病，是5歲以下兒童病死的首位原因，也是兒童抗生素使用頻率最高、數(shù)量最大和品種最多的疾病。ARTIs患兒如何合理使用抗生素，這對降低病死率、減少細(xì)菌耐藥和抗生素不良反應(yīng)以及節(jié)省有限的醫(yī)療資源等均有意義?？股氐倪x擇及其劑量、用藥間隔、用藥途徑和療程等均是合理使用抗生素的基本點(diǎn)，這其中包括了抗生素序貫療法（SAT）。第二十一頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 指征與實施方法： 早在20世紀(jì)80年代，McCracken就提出SAT改為口服用藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)： 體溫正常，至少24h； 與感染相關(guān)的癥狀和體征已得到改善或控制； 不存在感染的合并癥或并發(fā)癥； 無細(xì)

15、菌耐藥的高危因素； 外周血WBC計數(shù)和分類已恢復(fù)正常，CRP正常； 無胃腸道吸收障礙，包括嘔吐和腹瀉； 對換用的口服抗生素?zé)o過敏反應(yīng)等禁忌癥。 總之，患兒已無理由繼續(xù)靜脈滴注或肌肉注射抗生素。 第二十二頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 指征與實施方法： 實驗室和細(xì)菌學(xué)資料表明，在細(xì)菌性ARTIs早期階段，病灶部位細(xì)菌密度大、繁殖快，抗生素療法的目標(biāo)和最佳方案應(yīng)該是使血清和呼吸道感染部位抗菌藥物濃度迅速超過致病菌的最低抑菌濃度（MIC）并得以持續(xù)，有效殺滅致病菌，而在后續(xù)口服療程中是維持這種濃度，達(dá)到并維持最佳治療目標(biāo)。第二十三頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素

16、序貫療法 指征與實施方法： 另一方面，對重癥肺炎，尤其是對院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）以及ICU中的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP），Kollef和Ibrahim等提出了降階梯療法（deescalation therapy），即在致病菌不明的條件下，初始經(jīng)驗選藥應(yīng)該選擇足夠廣譜的抗生素，以覆蓋所有可能的致病菌，因為這些患者的高病死率與初始抗菌治療不當(dāng)直接相關(guān)；隨后，當(dāng)病情好轉(zhuǎn)，根據(jù)臨床表現(xiàn)、細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果而適時降階梯、換用適宜的相對窄譜的抗生素，這種療法從廣義上講也可稱之為序貫療法，但這兩個階段均是胃腸道外途徑使用抗生素，有別于前述的SAT。第二十四頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫

17、療法 指征與實施方法： ARTIs時SAT的兩個階段使用的抗生素可以是同類的，也可以是不同類但抗菌譜相仿。 第一階段：多始于經(jīng)驗選藥，要根據(jù)肺炎患兒病原學(xué)構(gòu)成譜，如社區(qū)獲得性肺炎（CAP）選用抗生素至少應(yīng)覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，病情嚴(yán)重者還應(yīng)覆蓋金黃色葡萄球菌，要考慮患兒年齡、季節(jié)、肺炎嚴(yán)重程度、胸片特征以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌流行病學(xué)監(jiān)測資料等。 第二階段：序貫的口服抗生素應(yīng)該與前階段應(yīng)用的抗生素有相同的或相似的抗菌譜、口服順應(yīng)性好、生物利用度高、無胃腸道不良反應(yīng)或反應(yīng)極輕微。第二十五頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 指征與實施方法： SAT的兩個階段同類的抗生素

18、如青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素+克拉維酸、頭孢拉定、頭孢呋辛、紅霉素、克林霉素、甲硝唑、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、多西環(huán)素等。非同類但抗菌譜相仿的，文獻(xiàn)報道有頭孢噻肟/頭孢呋辛酯（注：iv.gtt或im/po，以下相同）、頭孢噻肟/頭孢克肟、頭孢曲松/頭孢布烯、頭孢曲松/頭孢氨芐、氨芐青霉素+舒巴坦/羥氨芐青霉素+克拉維酸、頭孢他啶/環(huán)丙沙星或左氧氟沙星、紅霉素/阿奇霉素等。第二十六頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 指征與實施方法： ARTIs患兒SAT所選用的抗生素以-內(nèi)酰胺類抗生素最多，尤其是頭孢菌素，其次是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。從安全性出發(fā)，不推薦氨基糖苷類（6歲以下禁

19、用，6歲以上慎用。）。嚴(yán)格掌握喹諾酮類抗菌藥物的使用。第二十七頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 ARTIs患者使用SAT的優(yōu)點(diǎn) SAT在ARTIs抗菌治療中的優(yōu)勢是明顯的。在保證有效治療和等同療效的前提下，SAT節(jié)省了醫(yī)療資源，幾乎所有國內(nèi)外文獻(xiàn)資料均一致性地提示這一點(diǎn)。美國成人資料指出：由于采用SAT，766例患者中418例得以縮短住院日，平均每人縮短5.4d，共節(jié)省2266個住院日，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用79.3萬美圓。Al-Eidam等研究了嚴(yán)重下呼吸道感染患兒89例，其中對照組44例、SAT組45例，結(jié)果顯示SAT組住院期從8.3d縮短至4.0d，住院抗生素療程從7.9d縮短至4.0d，靜脈使用抗生素時間從5.6d減少為1.7d，而總醫(yī)療費(fèi)用減少52%。第二十八頁，共四十六頁。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 ARTIs患者使用SAT的優(yōu)點(diǎn) 王寶新等觀察46例兒科細(xì)菌性感染