藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗技術指導原則

1、 附錄B案例案例1從初步的物料平衡試驗中發(fā)現(xiàn)，1種代謝產(chǎn)物在大鼠血漿中約占總放射性劑量的12，犬中為5%,人體為20（尿液和/或糞便中該代謝產(chǎn)物的放射性很低）.根據(jù)上述數(shù)據(jù),人體中該代謝產(chǎn)物的暴露量比動物高達20倍,因此建議進行代謝產(chǎn)物的非臨床安全性試驗。但是,大鼠和犬中母體藥物一般毒理試驗的數(shù)據(jù)提示，測試的最高劑量下產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物暴露量至少與最大推薦人用劑量時的治療暴露量相當。同時，以母體藥物進行的體內(nèi)遺傳毒性試驗、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗及致癌性試驗中，檢測該代謝產(chǎn)物的血漿濃度后發(fā)現(xiàn)有足夠的該代謝產(chǎn)物的暴露量，因此不需要對該代謝產(chǎn)物進行其他試驗.案例2采用人、猴、大鼠、犬、家兔和小鼠的肝細胞

2、和肝微粒體檢測發(fā)現(xiàn)，兩種初級羥基化代謝產(chǎn)物/11和M2進一步氧化形成次級代謝產(chǎn)物/I3和M4后續(xù)體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)也證實了該代謝特征藥代硏究信息如下1）M1與M4是人體、猴和犬微粒體中的主要代謝產(chǎn)物，而大鼠、小鼠和家兔微粒體中的是M2和M3。2）在人體中形成的M4水平比母體藥物高4倍但M4在嚙齒類動物中的水平很低在猴中僅占母體藥物暴露量的/3（見下表）.表：最高劑量下的AUC0-24hr人體(MRHD)猴大鼠母體藥物1,80015,00012,500M47,7005,000135安全性研究顯示：在猴中母體藥物出現(xiàn)了嚴重的藥物相關的、新的靶器官毒性，而大鼠中未出現(xiàn)。此外，在藥物靶受體中M4無藥理學活性

3、。為此，代謝產(chǎn)物M4進行了以下附加試驗：重復給藥毒性試驗：大鼠3個月毒性試驗；大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗；體外遺傳毒性試驗:M4的點突變和染色體畸變試驗結(jié)果為陽性/母體藥物為陰性。由于遺傳毒性試驗結(jié)果為陽性，建議進行一項M4的致癌性試驗。案例3M2是一種I相氧化代謝產(chǎn)物，在人體中高達母體藥物暴露量的50%，在小鼠中約為母體藥物暴露量的10%，犬中約為母體藥物暴露量的15%，大鼠中僅為痕量.這些動物種屬的體外代謝試驗結(jié)果支持體內(nèi)研究結(jié)果.根據(jù)構效關系分析結(jié)果，與母體藥物分子比較,該代謝產(chǎn)物預期不會產(chǎn)生任何不同的毒性或加重毒性。在安全性評價試驗所測試的所有動物種屬中，母體藥物未見明顯毒性，也未見可確

4、定的毒性靶器官。但是,由于人體中出現(xiàn)了高比例藥物代謝產(chǎn)物，故需要進一步的安全性試驗.在犬的短期耐受性試驗中，M2出現(xiàn)了非預期的、顯著的心臟毒性，包括所有劑量和所有受試犬。M2對治療靶受體無藥理學活性.參考文獻FDAGuidance:SafetyTestingofDrugMetabolites，2008ICHM3(R2):NonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationforPharmaceuticals，2010ICHS9：NonclinicalEvaluationforAnt

5、icancerPharmaceuticals,2010ICHS6:生物技術藥物的臨床前安全性評價和S7A人用藥物安全藥理學硏究指導原則(icache/compo/276254-l.html)。ICHS3A:毒代動力學指導原則注釋：毒性研究中全身暴露量的評價(http：/icache/compo/276-254-1.html)。U。S.EnvironmentalProtectionAgency,1998,HealthEffectsTestGuidelines，OPPTS870.7485，MetabolismandPharmacokinetics。(http：/epahome/research。h

6、tm)。1818起草說明本指導原則主要參考USAFDA的指導原則Safetytestingofdrugmetabolites來起草，同時也考慮了ICHM3中對代謝物的安全性研究要求。指導原則內(nèi)容代表了目前國際上對藥物代謝產(chǎn)物安全性研究的基本要求?？紤]到該技術要求在國內(nèi)尚處于起始階段,文中簡介了如何識別藥物代謝產(chǎn)物的種屬差異，以及何時關注代謝產(chǎn)物安全性的時間安排,具體見第6部分.關于具體的體外代謝研究方法和體內(nèi)的放射自顯影方法，需要結(jié)合其他相關指導原則要求來一并考慮。關于代謝比例的10，原文中是指母體藥物暴露量的10，在專家討論中認為,國外已經(jīng)認為該定義方法存在問題,在后續(xù)討論中認為應該將分母定義為原型藥物和代謝物的總體藥物暴露量,因此明確10%是指藥物總體暴露量的10。4。USAFDA指導原則中的Disproportionatedrugmetabolite在翻譯中有不同譯法，最后統(tǒng)一