從循證醫(yī)學(xué)角談乳癌化療價值

1、從循證醫(yī)學(xué)角度談乳癌化療價值第一頁，共五十九頁。近期英美國家35-59歲乳腺癌患者死亡率下降Peto 等 Lancet 2009Berry 等NEJM 200570605-0403-02010070605-0403-0201001950 1960 1970 1980 1990 2000 2010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA數(shù)據(jù)來源：WHO英美人群死亡率評估*7個5-年組的平均年死亡率第二頁，共五十九頁。預(yù)測死亡率的趨勢鉬鈀篩查和輔助治療的價值乳腺癌死亡率(個數(shù)./100,000 婦女)年2000199519901985198019750102030405060不行篩查和輔

2、助治療僅行篩查僅行輔助治療行篩查和輔助治療Berry et al. N Engl J Med. 2005;353:1784-1792 (C).第三頁，共五十九頁?，F(xiàn)代分子腫瘤學(xué)發(fā)展到分類治療時代化療應(yīng)有的作用和地位 ?第四頁，共五十九頁。不同類型乳癌 不同的治療模式Negative陽性ER / PgRHER-2NegativePositive 化 療 Hormone Non-responsive內(nèi)分泌治療分子靶向治療第五頁，共五十九頁。第六頁，共五十九頁。第七頁，共五十九頁。第八頁，共五十九頁。我們不應(yīng)該忘記光環(huán)背后的英雄化療藥物 cancer-china 大量腫瘤學(xué)資料免費下載第九頁，共五十

3、九頁。規(guī)范化的輔助化療方案第十頁，共五十九頁。在循證醫(yī)學(xué)時代倡導(dǎo)個體化治療 循證醫(yī)學(xué)定義：“謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮患者的經(jīng)濟承受能力和意愿，將這三者完美結(jié)合，做出治療決策。” Prof David Sackett ( 循證醫(yī)學(xué)之父 ）第十一頁，共五十九頁。CMF方案中位隨訪28.5年的結(jié)果左圖：單獨手術(shù)（179例）與CMF方案（207例）的無復(fù)發(fā)生存曲線。多變量分析：風(fēng)險比 0.71；95CI 0.56-0.91; P=0.005）；右圖：總生存曲線。風(fēng)險比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）第十二頁，共五十

4、九頁。00.51.01.5Entry Age andNodal Status40-49 yrs50-59 yrs60-69 yrs70+ yrsTotalAllocatedPolychemoAllocatedControlEvents/WomenLog RankO-EVarianceof O-ERatio of Annual Event Rates Polychemo:ControlPolychemo Events784/2480(31.6%)1843/4880(37.8%)1812/4886(37.1%)158/570(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneity

5、 between 5 categories: 2 = 25.4; P = .000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2 40 yrs376/960(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040% (SE 6)34% (SE 4)23% (SE 3)16% (SE 3)14% (SE 12)23.7% (SE 1.9)reduction2P .00

6、001Polychemo BetterPolychemo WorseTreatment effect 2P .000012.099% or 95% ClPolychemotherapy vs No Polychemotherapy: RecurrencesEBCTCG. Lancet. 2005;365:1687-1717.第十三頁，共五十九頁。First-Line Second-Line阿霉素 35-50%125-30%1表阿霉素52-68%28%紫杉醇29-63%119-57%多西紫杉47-65%139-58%卡培他濱 25%1 20-27%1吉西他濱 23-37%113-41%1諾維本

7、40-44%117-36%1Esteva F et al, Oncologist 2001 (6): 133-146單藥治療MBC有效率第十四頁，共五十九頁。乳腺癌術(shù)后輔助化療第十五頁，共五十九頁。乳腺癌術(shù)后輔助化療歷史 CMF以蒽環(huán)為主的聯(lián)合化療方案以蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的化療方案化療聯(lián)合靶向 第十六頁，共五十九頁。NSABP B-15 ACx4 比較 CMFx61400 淋巴結(jié)陽性乳腺癌婦女3年DFS無差異 (62% vs 63%)3年OS無差異 (83% vs 82%)毒副作用表現(xiàn)不同F(xiàn)isher et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496第十七頁，共五十九頁。

8、Anthracycline-based多柔比星表柔比星第十八頁，共五十九頁。表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星第十九頁，共五十九頁。表阿霉素與阿霉素 結(jié)構(gòu)不同特征結(jié)果相對阿霉素，表阿pKa較低含脂量高，更易穿透細(xì)胞表柔比星通過葡萄糖醛酸化代謝半衰期: 表阿霉素 = 30 小時 阿霉素 = 45 小時第二十頁，共五十九頁。毒性相似時阿霉素 : 表阿霉素劑量比血液學(xué) 1:1.2非血液學(xué) 1:1.5心臟毒性 1:1.8Launchbury et al. Cancer Treat Rev, 1993; 19:1

9、97-228.第二十一頁，共五十九頁。Node-positive,pre- and perimenopausal patients with lumpectomy or mastectomy from 1985-1993(N = 710)C 75 mg/m2 PO QD Days 1-14E 60 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 500 mg/m2 IV Days 1 and 8every 4 weeks x 6* C 100 mg/m2 PO QD Days 1-14 M 40 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 600 mg/m2 IV Days 1 and 8

10、 every 4 weeks x 6*Plus prophylactic antibiotics.NCIC CTG MA.5 Trial第二十二頁，共五十九頁。Endpoint, %CEF(n = 351)CMF(n = 359)P ValueDFS6353.009OS7770.03Levine MN, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2651-2653.MA.5 Trial: 5-Year DFS and OS第二十三頁，共五十九頁。蒽環(huán)類 vs. CMF試驗治療組NDFS (%)OS (%)SWOGCAF vs. CMF269185 vs. 82+92 vs. 9

11、0DanishFEC60 vs. CMF119563 vs. 58+70 vs. 65+ 統(tǒng)計學(xué)差異 (p CMF 無化療 第二十五頁，共五十九頁。NIH 共識申明 2000 “與不含蒽環(huán)類藥物相比較，輔助化療中含有蒽環(huán)類（例如阿霉素或表阿霉素）能顯著改善預(yù)后”第二十六頁，共五十九頁。EBCTCG: 15年死亡率EBCTCG, Lancet 2005;365,1687死亡 / 婦女Anthracycline CMF Anthracycline / CMF 年死亡率比第二十七頁，共五十九頁?？偨Y(jié)與CMF相比較，輔助化療中加入蒽環(huán)類可明顯改善DFS和總生存根據(jù)超過15000例患者15年的隨訪資料，

12、該數(shù)據(jù)可靠性強蒽環(huán)類藥物乳腺癌輔助化療的基石，標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程是獲益的關(guān)鍵因素之一第二十八頁，共五十九頁。 Paclitaxel Pacific Yew tree Yew bark in 1967semi-synthetic analogue Ushering in a New Era: The Taxanes第二十九頁，共五十九頁。StudyNTreatmentsDFS, OS Improve With:CALGB 934413121AC vs AC TAC TCALGB 974122005AC T: sched, combDose-dense AC TPACS 0131999FEC vs F

13、EC TdFEC TdBCIRG 00141491FAC vs Td ACTd AC1. Henderson IC, et al J Clin Oncol. 2003;21:976-983.2. Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439.3. Roche H, et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671.4. Martin M, et al. N Eng J Med. 2005;352:2302-2313.含紫杉烷類化療方案療效匯總第三十頁，共五十九頁。ECOG 試驗 (E2197)對于淋巴結(jié)陽性以及淋

14、巴結(jié)陰性（65%）的高危乳腺癌輔助治療的III期研究 AT (多柔比星/泰索帝) vs. AC (多柔比星/環(huán)磷酰胺) 研究設(shè)計:AT (60/60) X 4AC (60/600) X 4R第三十一頁，共五十九頁。Percent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他賽阿霉素/環(huán)磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(

15、1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr %(S.E.)E2197：Disease-Free Survival第三十二頁，共五十九頁。TACT入組情況：12月1日至6月3日間，104個試驗中心的4162例女性隨機化入組條件：淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性高?；颊?，完全切除浸潤性乳腺癌 隨 機 化 對照組：N=2089由各中心選擇對照組方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk8表柔比星：100 mg/m2 q3wk4CMF：經(jīng)典的Bonadonna方案 或 經(jīng)典IV方案4試驗組：N=2073所有中心統(tǒng)一方案FEC-T:

16、FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk4多烯紫杉醇：100 mg/m2 q3wk4或Ellis Lancet May 2009第三十三頁，共五十九頁。TACT研究顯示：標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類化療加用多西他賽并未得到任何獲益第三十四頁，共五十九頁。根據(jù)ER和HER2分層的亞組分析顯示:ER+/HER2-的腫瘤患者可能無法從紫杉烷類中獲得有臨床價值的獲益由于乳腺癌的分子多樣性，紫杉烷類輔助治療可能為特定患者亞組帶來不同的獲益。CALGB 9344 試驗中一項針對1,322例淋巴結(jié)陽性患者的回顧性亞組分析提示，紫杉醇的收益主要見于ER 陰性或HER2 陽性腫瘤患者，而ER 陽性/HER2 陰性表型這

17、一最大的患者亞組收益甚微或沒有收益。ER：雌激素受體；HER22：人表皮生長因子受體2.比較4個ER/HER2狀態(tài)亞組的HR異質(zhì)性檢驗P=0.03第三十五頁，共五十九頁。MA 21研究方案分層：淋巴結(jié)陽性的個數(shù)(0,1-3,4-10,10)外科手術(shù)(局部VS全乳切除術(shù)），ER（陽性VS陰性）*加抗生素預(yù)防*加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC TEC T*C: 75mg/m2 1-14天 口服E: 60mg/m2 1,8天 靜注F: 500mg/m2 1,8天 靜注E: 120mg/m2 每2周 靜注C: 830mg/m2 每2周 靜注序貫T: 175mg/m2 每3周 靜注 A: 60mg

18、/m2 每3周 靜注C: 600mg/m2 每3周 靜注序貫T: 175mg/m2 每3周 靜注 每4周第三十六頁，共五十九頁。 結(jié)果：無復(fù)發(fā)生存率RFSCEF 701 451 125EC-T 701 441 101AC-T 702 405 113P = 0.001 (stratified)CEFEC-TAC-T2 yr4 yr第三十七頁，共五十九頁。德國ADEBAR:研究設(shè)計 Janni WJ et al. 2009 SABCS Abstract. 604第三十八頁，共五十九頁。德國ADEBAR結(jié)果：DFS第三十九頁，共五十九頁。CNCCN指南更新要點第四十頁，共五十九頁。PACS 04:研

19、究設(shè)計Roche H et al. 2009 SABCS Abstract. 602第四十一頁，共五十九頁。PACS 04:結(jié)果DFSOS第四十二頁，共五十九頁?；煹膭┝縿┝俊皹?biāo)準(zhǔn)劑量”要優(yōu)于“低劑量”CALGB 8541，其他（CAF，CEF，EC）Wood W.C., et al. NEJM. 330:1253-9,1994 “高劑量”并不優(yōu)于“標(biāo)準(zhǔn)劑量”阿霉素Henderson I.C., er al. JCO. 21:976-83, 2003環(huán)磷酰胺Fisher B., et al. JCO. 17:3374-88, 1999, Fisher B., et al. JCO. 15:1

20、858-1869, 1997第四十三頁，共五十九頁。FASG 05, France1990-1993565 ptsMenopausal: bothLN: positiveHormone: bothJournal of Clinical Oncology 2005;23:2686-2693FEC50 x 6F: 500mg/m2, D1E: 50/100mg/m2, D1C: 600mg/m2, D1q3wFEC100 x 6DFSOSP=0.036P=0.03810-yr follow-up第四十四頁，共五十九頁。藥物，劑量，方案總體上：一個方案包括蒽環(huán)類，紫杉類，以及環(huán)磷酰胺似乎比以上藥物單

21、獨用時更為有效存在量效曲線，避免過大過低聯(lián)合還是序貫服用以上藥物仍然存在爭議-或許并沒有多大差別紫杉醇類藥物以及別的除多西紫杉醇之外的藥物顯示出密集化療優(yōu)勢療程數(shù)合理第四十五頁，共五十九頁。化學(xué)治療：縱橫字謎ATACEC -TCMFCEFCARoy Herbst， MD第四十六頁，共五十九頁?；瘜W(xué)治療的優(yōu)化化療方案的決定該基于以下那種考慮呢？病理學(xué)預(yù)后判斷(TNM)還是治療獲益的生物學(xué)預(yù)測還是兩者兼而有之第四十七頁，共五十九頁。 化療的個體化治療ERHER-2增殖情況第四十八頁，共五十九頁。但是：ER并非唯一的“一層”，因為從每組試驗的后續(xù)進展來看，在ER陰性的組中（盡管規(guī)模較?。?，每個病例均

22、體現(xiàn)出明顯的治療收益。ER陰性ER陽性CAF劑量遞增DFS CALGB 8541AC后加紫杉醇DFS CALGB 9344密集療法 vs. q3wksDFS CALGB 9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:0 5 10 15 20n:550 311 237 145 21.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Low CAFHigh CAFMod CAF1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.

23、80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:0 5 10 15 20n:1281 706 55Yrs:0 5 10 15 20n:472 348 252 122 1Yrs:0 5 10 15 20n:1784 1261 84 2Low PaclitaxolPaclitaxelLow CAFHigh CAFMod CAFLow PaclitaxolPaclitaxel1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:0 5 10

24、 15 20n:697 392Yrs:0 5 10 15 20n:1187 837q3wkq2wkq3wkq2wk第四十九頁，共五十九頁。 化療的個體化治療ERHER-2：紫杉類增殖情況第五十頁，共五十九頁。CALGB 9344ER和HER2對紫杉醇效益的影響無病生存率ER陽性n=1322Hayes D.E., et al. N Engl J Med, 357: 1496-506, 2007HER2陰性HER2陽性ER陰性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)1008060402000 3 6 9 12年P(guān)=0.002紫杉醇組非紫杉醇組1008060402

25、000 3 6 9 12年1008060402000 3 6 9 12年1008060402000 3 6 9 12年紫杉醇組非紫杉醇組紫杉醇組非紫杉醇組紫杉醇組非紫杉醇組P=0.71P=0.001P=0.058第五十一頁，共五十九頁?？偨Y(jié)：藥物的選擇目前尚無有效的預(yù)測指標(biāo)用于個性化藥物治療ER，HER2，增殖或許能用于預(yù)測任意一種化療方案的治療效果，而并非只針對某種藥物第五十二頁，共五十九頁。BCIRG 001研究FAC vs. TAC淋巴結(jié)陽性 (N=1491)CAFCATA：50F：500T：75C：500化療劑量單位均為mg/m2Martin M, et al. NEJM 2005.T

26、AC(n=745)FAC(n=746)中位年齡 范圍 (歲)49 (26-70)49 (23-70)腫瘤大小 (%) 2cm39.742.9 2-5cm52.651.3 5cm7.75.8淋巴結(jié)狀態(tài) (%) 1-3個62.761.5 4個37.338.5ER+或PR (%)76.175.7HER2 (%)20.822.0 陽性20.822.0 未知15.415.3保乳術(shù) (%)40.341.2乳房切除術(shù) (%)59.758.8第五十三頁，共五十九頁。Martin M, et al. NEJM 2005.TAC的DFS顯著長于FAC75% 68%時間 (月)無病生存概率01224364860020406080100HR=0.7095%CI=0.