2020藥物過(guò)度使用性頭痛的治療策略

1、2020藥物過(guò)度使用性頭痛的治療策略（完整版）藥物過(guò)度使用性頭痛（MOH ）是一種慢性繼發(fā)性頭痛，因原發(fā)性頭痛頻繁或規(guī)律使用鎮(zhèn)痛藥或急性抗偏頭痛藥所致。根據(jù)國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)（ICHD-3 ）分類，MOH定義為在原發(fā)性頭痛的基礎(chǔ)上，每月規(guī)律服 用頭痛藥物A 10或15天（單純鎮(zhèn)痛藥物，服用天數(shù)A 15天/月；對(duì)于 曲普坦、麥角胺、阿片類、復(fù)方鎮(zhèn)痛藥，服用A 10天/月），連續(xù)服用 超過(guò)3個(gè)月，出現(xiàn)每月15天或以上的頭痛。MOH影響著全球約6000 萬(wàn)人，給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本綜述主要對(duì)其的預(yù)防、戒斷癥狀和藥物治療等進(jìn)行總結(jié)。級(jí)預(yù)防目前關(guān)于如何開始一級(jí)預(yù)防的硏究較少。但硏究顯示加強(qiáng)公眾對(duì)自 身健

2、康認(rèn)識(shí)和控制力的倡議和工具對(duì)于 MOH來(lái)說(shuō)可能有價(jià)值。丹麥的一項(xiàng)硏究利用各種宣傳手段傳播知識(shí)：過(guò)度使用急性藥物會(huì) 使頭痛加劇，使用鎮(zhèn)痛藥或其他有癥狀的急性偏頭痛藥物應(yīng)限制在每周最多2天，并應(yīng)與全科醫(yī)生討論進(jìn)一步的建議和治療（GP）。 硏究結(jié)果顯示大眾人群在宣傳工作后關(guān)于 MOH的知識(shí)顯著增加了31%-38%。而其他硏究也顯示通過(guò)宣傳教育和建議對(duì)于MOH的預(yù)防十分有效，相當(dāng)一部分患者能夠減少急性藥物的攝入以治療偏頭痛發(fā)作。停藥和預(yù)防性治療當(dāng)預(yù)防性藥物治療開始和限制急性期藥物的攝入時(shí)，慢性頭痛和MOH通常變?yōu)殛嚢l(fā)性頭痛。一項(xiàng)針對(duì)175名MOH (以偏頭痛和 緊張型頭痛為主)患者的硏究顯示，在停藥后

3、的前2個(gè)月內(nèi)，沒(méi)有提供預(yù)防性藥物情況下大約 45 %的患者表現(xiàn)出頭痛發(fā)作頻率減少 50%以上，而48%的患者在頭痛頻率方面沒(méi)有改善，7%的患者在 停藥后頭痛頻率增加。另一項(xiàng)硏究納入了 MOH和偏頭痛、緊張型頭痛或兩者兼有的患者， 比較了完全停藥(方案A, n = 35 )和限制藥物攝取(方案B , n = 37 )的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示與方案B(22%)相比，方案A(46%) 在6個(gè)月后每月頭痛天數(shù)顯著減少；方案 A比方案B有更多的患者 恢復(fù)為陣發(fā)性頭痛(70%vs. 42%)。在方案A中，每月偏頭痛天 數(shù)顯著減少了 7.2天，而方案B中6個(gè)月后減少了 3.6天。硏究得 出的結(jié)論是與減少藥物攝入

4、量相比，2個(gè)月完全停止急性藥物治療 是有效的，并且更有效地恢復(fù)慢性至偶發(fā)性頭痛。因此該硏究建議 在開始藥物預(yù)防之前，應(yīng)將停藥視為 MOH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但該 硏究中，大多數(shù)患者在停藥后開始預(yù)防性治療（A組為74%, B組 為 85%）。因此，目前尚不清楚單獨(dú)停藥是否會(huì)導(dǎo)致類似的長(zhǎng)期結(jié)果。另一項(xiàng) 多中心硏究也顯示在停藥的同時(shí)給予預(yù)防性藥物，首月頭痛頻率降 低44%,6個(gè)月頭痛頻率降低至60%。有硏究提示MOH可能不需要停用急性期藥物來(lái)輔助預(yù)防性藥物治療。一項(xiàng)硏究把MOH患者隨機(jī)分為預(yù)防性治療而不停藥組（A組）， 標(biāo)準(zhǔn)門診停藥而無(wú)預(yù)防性治療組（B組），或無(wú)特殊治療組（C組）， 隨訪5個(gè)月顯示，A組

5、較B組明顯降低頭痛發(fā)作頻率，總頭痛指數(shù)（即每月頭痛天數(shù)、頭痛強(qiáng)度和頭痛小時(shí)數(shù)）降低也最明顯。在第12個(gè)月，與B組相比，A組中每月頭痛頻率減少50%以上的比例 更高（53% vs. 25%）。但4年后則各組之間無(wú)明顯差異。在相關(guān)藥物方面，美國(guó)和歐盟均觀察了托吡酯在 MOH中的療效， 美國(guó)硏究顯示托吡酯和安慰劑之間減少偏頭痛及其發(fā)生頻率沒(méi)有差異，而歐盟的試驗(yàn)則顯示托吡酯可以減少頭痛發(fā)作頻率。兩項(xiàng)硏究最明顯的差異是納入患者存在差異：美國(guó)試驗(yàn)中， 38%的 患者使用了急性期藥物治療偏頭痛，而歐盟試驗(yàn)為 78%;美國(guó)試驗(yàn) 最常用的藥物是非甾體類抗炎藥（NSAIDs ）、曲坦類、單純和復(fù)方 鎮(zhèn)痛藥以及阿片

6、類藥物，而歐盟試驗(yàn)最常用的是曲坦類藥（61%）; 美國(guó)試驗(yàn)允許使用含有巴比妥的鎮(zhèn)痛藥，而歐盟試驗(yàn)則沒(méi)有。因此， 過(guò)度使用阿片類藥物或巴比妥類藥物可能會(huì)降低托吡酯的療效。也有硏究觀察了肉毒桿菌毒素的療效，一項(xiàng)為期 2年的硏究顯示肉 毒桿菌毒素治療顯著降低 MOH頭痛的頻率（從22.2天/月減到4.1 天/月）。而在荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)硏究調(diào)查了肉毒桿菌毒素對(duì)MOH的附加療效，結(jié)果顯示在藥物使用第 9周至第12周，肉毒桿菌毒 素使頭痛天數(shù)減少26.9%，而安慰劑組減少20.5 %,兩組無(wú)顯著差 異。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示添加預(yù)防性藥物以早期停藥比單獨(dú)早期停藥結(jié)局 更好。對(duì)于患有慢性偏頭痛和 MOH患者，隨機(jī)對(duì)

7、照試驗(yàn)支持使用 肉毒桿菌毒素和托吡酯，而無(wú)需早期停用過(guò)度使用的藥物。作者得 出的結(jié)論是，在對(duì)現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行評(píng)估的基礎(chǔ)上，通過(guò)添加預(yù)防性藥 物來(lái)終止過(guò)度使用的藥物是最好的方案。Fremanezumab是一種選擇性靶向降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP ）的 單克隆抗體，硏究顯示與安慰劑相比，fremanezumab可減少慢性 偏頭痛和MOH患者頭痛的頻率和嚴(yán)重程度，提示預(yù)防性用藥而無(wú) 需停用過(guò)度使用的藥物。Silberstein及其同事評(píng)估了 fremanezumab與安慰劑對(duì)慢性偏頭 痛和MOH中藥物過(guò)度使用和急性頭痛藥物使用的影響，結(jié)果顯示fremanezumab治療可減少藥物的過(guò)度使用和急性藥物使用

8、的天 數(shù)。在一項(xiàng)評(píng)估erenumab（ 一種針對(duì)經(jīng)典CGRP受體的人單克隆抗體） 療效的硏究中，667例慢性偏頭痛患者（41%為藥物過(guò)度使用）每 月偏頭痛天數(shù)減少了 6.6天，而安慰劑為4.2天；此夕卜erenumab 能提高生活質(zhì)量。這些數(shù)據(jù)可能支持在慢性偏頭痛患者中使用 erenumab，包括MOH，但仍有待進(jìn)一步硏究驗(yàn)證?？傊?，無(wú)停藥的預(yù)防性治療可以在非故意戒斷（停藥）的情況下降 低頭痛或偏頭痛頻率和急性藥物的使用，并且是過(guò)度使用鎮(zhèn)痛藥或 曲坦類藥患者的合理方法。預(yù)防性治療而無(wú)需停藥可能是停藥困難 患者的治療選擇。在過(guò)度使用阿片類藥物或含有巴比妥的鎮(zhèn)痛藥的 患者和患有嚴(yán)重合并癥的患者（如

9、精神疾病和癲癇）中，主要的治 療方案是停藥（圖1）。圖1藥物過(guò)度使用性頭痛的治療流程建議注：NSAID =非甾體抗炎藥；CGRP =降鈣素基因相關(guān)肽。戒斷癥狀的治療對(duì)于MOH戒斷癥狀的橋接治療，目前尚存爭(zhēng)議。而在戒斷期間接受預(yù)防性藥物治療是否有效預(yù)防或減少戒斷癥狀仍未確定。一項(xiàng)針對(duì)400名慢性每日頭痛和MOH的大型開放性觀察性試驗(yàn)顯 示，用60 mg潑尼松治療2天，然后每隔一天逐漸減少20 mg， 減少了反跳性頭痛和戒斷癥狀。然而，該硏究沒(méi)有對(duì)照組。而另一 項(xiàng)回顧性硏究顯示靜脈輸注甲基強(qiáng)的松龍 5天和地西泮組成的橋接 療法可以明顯降低頭痛頻率和藥物使用；隨訪 3個(gè)月仍顯示干預(yù)組 可降低每月頭痛

10、頻率和癥狀性藥物的使用。但也有硏究顯示在停藥后頭6天內(nèi)口服潑尼松龍未見(jiàn)有明顯療效。在一個(gè)單獨(dú)的小型概念硏究則顯示 100mg潑尼松可以降低MOH患者戒斷性頭痛持續(xù)的時(shí)間。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示潑尼松使用可以減少戒斷后前5天內(nèi)急救藥物的使用。這些結(jié)果表明皮質(zhì)類固醇在 MOH患者中治療戒斷癥狀的潛在作用，但需要進(jìn)一步的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。一項(xiàng)硏究比較了塞來(lái)昔布和 潑尼松治療10天對(duì)MOH的療效，結(jié)果顯示停藥后前3周潑尼松 組的頭痛強(qiáng)度低于塞來(lái)昔布組，兩組頭痛頻率和急救藥物需求無(wú)顯 著差異。而另一項(xiàng)硏究比較了靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍、對(duì)乙酰氨基 酚（4g）或安慰劑5天對(duì)MOH的療效，結(jié)果顯示三組間任何終點(diǎn)

11、 事件均無(wú)明顯差異。對(duì)MOH的戒斷性頭痛或其他戒斷癥狀的急性治療也存在爭(zhēng)議。早 期試驗(yàn)或病例系列推薦皮下舒馬曲坦（6mg ）或萘普生（500mg ） 用于未過(guò)度使用上述藥物戒斷期間的急性頭痛。根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)， 使用止吐藥和NSAID治療戒斷癥狀和戒斷期間的頭痛可能有用，但 尚未得到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持。預(yù)防復(fù)發(fā)戒斷和減少過(guò)度使用的藥物可以減少偏頭痛或頭痛的頻率，但不能治愈潛在的原發(fā)性頭痛。但約 25%-35 %的患者會(huì)再次復(fù)發(fā)并過(guò)度 使用急性藥物。系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示復(fù)發(fā)率為0%-45 %之間，而大多數(shù)硏究顯示復(fù)發(fā)率在 25%-35 %之間。與偏頭痛相比，慢性 緊張型頭痛的復(fù)發(fā)性更為常見(jiàn)。復(fù)發(fā)的其他預(yù)測(cè)因素包括過(guò)量使用 阿片類藥物與曲坦類藥物或合并精