固體制劑工藝對(duì)藥物晶型的影響的最新進(jìn)展

1、資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除感謝固體制劑工藝對(duì)藥物晶型的影響的最新進(jìn)展自從開頭討論藥物晶型至今,晶型與固體制劑的關(guān)系愈發(fā)親密,一方面, 藥物的晶型變化會(huì)轉(zhuǎn)變制劑的性能和質(zhì)量,結(jié)晶度、 晶態(tài)會(huì)影響藥物的松密度性質(zhì),進(jìn)而影響一些制劑過(guò)程,如混合、填充、粉碎；另一方面,討論固體制劑是涉及到晶型問(wèn)題,一些工藝過(guò)程會(huì)改變多晶型的分子結(jié)構(gòu)、點(diǎn)陣排列,進(jìn)而影響療效,所以說(shuō),藥物晶型和固體制劑相互影響；固體制劑常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等,在藥物制劑中約占 70 %；固體制劑的共同特點(diǎn)是與液體制劑相比,物理、化學(xué)穩(wěn)固性好,生產(chǎn)制造成本較低,服用與攜帶便利； 制備過(guò)程的前處

2、理經(jīng)受相同的單元操作,以保證藥物的勻稱混合與準(zhǔn)確劑量, 而且劑型之間有著親密的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)第一溶解后才能透過(guò)生理膜、被吸取入血液循環(huán)中；在固體劑型的制備過(guò)程中,第一將藥物進(jìn)行粉碎與過(guò)篩后才能加工成各種劑型；如與其他組分勻稱混合后直接分裝,可獲得散劑；如將混合勻稱的物料進(jìn)行造粒、干燥后分裝,即可得到顆粒劑； 如將制備的顆粒壓縮成形,膠囊中,可制備成膠囊劑等；藥物晶型可制備成片劑； 如將混合的粉末或顆粒分裝入物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響,使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生轉(zhuǎn)變,致使分子或原子在晶格空間排列不同,形成不同的晶體結(jié)構(gòu)；同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù), 形成多種晶型的現(xiàn)象

3、稱為多晶現(xiàn)象 polymorphism；雖然在肯定的溫度和壓力下,只有一種晶型在熱力學(xué)上是穩(wěn)固的,但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的過(guò)程通常特別緩慢,因此很多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象；固體多晶型包括構(gòu)象型多晶型、構(gòu)型型多晶型、 色多晶型和假多晶型；同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、 熔點(diǎn)、 溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同,從而影響了藥物的穩(wěn)固性、生物利用度及療效 , 該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯； 藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一,因此對(duì)存在多晶型的藥物進(jìn)行研發(fā)以及審評(píng)時(shí),應(yīng)對(duì)其晶型分析予以特殊的關(guān)注；固體制劑工藝對(duì)藥物晶型的影響精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)

4、請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝從藥物原料到固體制劑成品 , 需要經(jīng)受多步加工過(guò)程 , 如精制、 粉碎、 制粒、 干燥和壓片 , 這些加工工藝都可能使藥物晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變；藥物晶型的轉(zhuǎn)變一方面將引起藥物粉末的堆密度、靜電含量、休止角、流淌性、變形比等粉粒性質(zhì)發(fā)生變化 , 另一方面 , 由于同一藥物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至藥理作用存在差異 , 會(huì)導(dǎo)致固體藥物制劑的溶出度或體內(nèi)吸取發(fā)生轉(zhuǎn)變 , 從而影響生物利用度或治療的有效性；因此熟識(shí)固體制劑工藝對(duì)藥物晶型的影響 , 對(duì)于掌握藥品質(zhì)量、保證療效有著重要意義；1重結(jié)晶, 在重結(jié)晶過(guò)程中, 由于結(jié)晶溶劑不同、 冷卻原料藥在制劑加工前常需精制如重結(jié)晶方式或

5、溫度的變化常引起藥物晶型的轉(zhuǎn)變；如吲哚美辛具有A 、B、C 三種晶型；當(dāng)用乙醇80 結(jié)晶時(shí)得到 A 型 , 苯室溫下結(jié)晶為 B 型, 乙醚結(jié)晶得 C 型；吲哚拉辛 在上述三種不同的溶劑中結(jié)晶 , 也可得到三種晶型；棉程或方式能得到不同的晶型；將法莫替丁溶于熱水后, 緩慢冷卻 , 得高熔點(diǎn) A 晶型；將上述溶液快速冷卻 , 得到熔點(diǎn)較低的 B 型； A 型的溶解速度較慢 , 堆密度較高 , 休止角較小 41 42 , 變形比和靜電含量低； 而兩種晶型體內(nèi)吸取速度、生物利用度相近；這就意味著選用A 型制備片劑比B 型更適合；2 粉碎粉碎過(guò)程常使藥物由穩(wěn)固型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?, 或使亞穩(wěn)固型變?yōu)榉€(wěn)固型或

6、非晶型；長(zhǎng)時(shí)間研磨會(huì)得到呈肯定比例的混合物；通常 認(rèn)為藥物在粉碎機(jī)械力作用下引起顆粒的溫度升高是使藥物晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變的一個(gè)緣由；室溫下 , 結(jié)晶型頭孢氨芐 經(jīng)離心球磨機(jī)在 200 r/ min 轉(zhuǎn)速下粉碎 10 min, 結(jié)晶度下降至 60%, 粉碎 2 h, 結(jié)晶度為 0, 至 4 h, 完全轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?；氯霉素棕櫚酸?B 晶型在室溫下粉碎 , 轉(zhuǎn)化為 A 型的量隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加 , 至 150 min 時(shí), 達(dá)最大收率約 80% , 再延長(zhǎng)粉碎時(shí)間 , 無(wú)進(jìn)一步變化；C 晶型藥物在常溫下粉碎 , 晶型變化次序?yàn)?C BA ；經(jīng) 18min 粉碎 , 完全轉(zhuǎn)變?yōu)?B 晶型 , 再經(jīng)160 m

7、in 粉碎 ,A 晶型的含量又達(dá)到 80% ；A 晶型粉碎 10 min, 部分轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?, 連續(xù)研磨 , 沒有進(jìn)一步的變化；氯霉素棕櫚酸酯無(wú)論何種晶型經(jīng)研磨或粉碎足夠長(zhǎng)的時(shí)間后, 最終總成為一個(gè)比例恒定的混合物, 含有 20% 的非晶型 , 80% 的 A 晶型；文獻(xiàn)仍精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝報(bào)道 , 在上述相同的條件下加入晶種進(jìn)行研磨 , 可以大大縮短晶型轉(zhuǎn)變的時(shí)間 : B 晶型中加入 A 晶種 , 40 min 即全部轉(zhuǎn)變?yōu)?A 晶型 ; C 晶型中加入 B 晶種 , C B 的時(shí)間縮短, 而加入 A 晶種 , 全部轉(zhuǎn)變?yōu)?A 晶型只需 30 min ；

8、研磨時(shí)溫度也影響晶型的轉(zhuǎn)變；吲哚美辛穩(wěn)固的 C 型, 在 4 條件下 , 粉碎 4 h, 成為非晶型 ; 而在 30 條件下 , 經(jīng) 6 h 粉碎轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)態(tài) A 型; 亞穩(wěn)態(tài) A 型在 4 下 , 經(jīng) 2 h 粉碎轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?; 而在 30 時(shí) , 雖經(jīng)過(guò) 10 h 也不變?yōu)榉蔷?；因?, 藥物在較低的溫度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成, 而在較高的溫度下粉碎或研磨有利于穩(wěn)固型或亞穩(wěn)型的生成；3 制粒很多化合物可以與水或其它溶劑形成溶劑化物, 即假晶型；通常無(wú)水物的溶出速率和溶解度較含水物大 , 藥效也有差別；例如 , 西咪替丁 C 型為一水合物 , 對(duì)胃和十二指腸潰瘍的成效最好 , 而

9、其他晶型 或假晶型 成效較差；在固體制劑的制備過(guò)程中 , 制粒通常是必不行少的一步工藝過(guò)程 , 而水或含醇水溶液是最常用的粘合劑；用含水溶液進(jìn)行制粒常使無(wú)水物轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔铮蝗鐭o(wú)水卡馬西平 穩(wěn)固型 分別用水、 5 0% 乙醇溶液、 乙醇制粒 , 發(fā)現(xiàn)用水和乙醇制粒 , 其晶型沒有轉(zhuǎn)變 , 但是以 50% 乙醇溶液制得的顆粒中無(wú)水卡馬西平卻轉(zhuǎn)變?yōu)楹袃蓚€(gè)結(jié)晶水的水合物；濕度對(duì)藥物晶型也有影響；茶堿有無(wú)水型 、亞穩(wěn)型* 型和一水合物 形式； 室溫下型很簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)變?yōu)樾? 型脫水后 , 所得無(wú)水型為亞穩(wěn)型 * 型, * 型轉(zhuǎn)變?yōu)樾偷臅r(shí)間隨濕度的上升縮短；在以水為粘合劑制備茶堿片時(shí) , 無(wú)水茶堿將發(fā)生以下轉(zhuǎn)

10、變 : * ；用 * 制備的茶堿片劑儲(chǔ)存于 RH 33% 條件下 , 10 d 內(nèi)完成了 * 的轉(zhuǎn)變 ; 在 RH 52% 條件下 , 4 d 內(nèi)完成了轉(zhuǎn)變；說(shuō)明濕度增加 , 加快了 * 的轉(zhuǎn)變；鹽酸金霉素有 A 、B 兩種晶型 , B 較 A 型溶解快 , 溶解度大 , 因此 B 晶型片劑在 37 溶出快 , 生物利用度高；但是 B 晶型隨儲(chǔ)存時(shí)間延長(zhǎng)溶解度將下降 , 慢慢接近于 A 晶型的溶解度 , 這是由于儲(chǔ)存過(guò)程中 B 晶型逐步轉(zhuǎn)變成 A 晶型；精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝在較高的溫度 55 C 和 RH 100% 條件下 , 這種轉(zhuǎn)變特別快速 ; 在 20

11、C ,RH 65% 下, 40 d 內(nèi)無(wú)晶型轉(zhuǎn)變 ; 而在干燥器中儲(chǔ)存 2 年不發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變；說(shuō)明濕度影響一些藥物晶型的轉(zhuǎn)變速度 , 掌握濕度對(duì)保證藥效具有重要的意義；4 干燥多晶型藥物在高溫熔融后 , 以不同方式冷卻結(jié)晶 , 可得到不同晶型的藥物 , 多晶型藥物在干燥時(shí)也常發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變；干燥使很多假晶型化合物失去水或溶劑分子；氯霉素棕櫚酸酯 有三種晶型 , 穩(wěn)固型 A 無(wú)藥理作用 , 亞穩(wěn)固型 B、C 有藥理作用 , 適用于臨床； C 晶型置于 50 , 經(jīng) 10 h 后完全變?yōu)閬喎€(wěn) B 型, 連續(xù)加熱 , B 晶型不轉(zhuǎn)變?yōu)?A 晶型 ; 在65 C 以下加熱 , 只轉(zhuǎn)變?yōu)?B 晶型 , 也

12、無(wú) A 晶型產(chǎn)生 ; 但在 75 下 , 4 h 內(nèi)完全轉(zhuǎn)變?yōu)榫?B; 至 53 h 以上 , 幾乎完全轉(zhuǎn)變?yōu)?A 晶型；由此可知 , 藥物在較低的加熱溫度下趨向于轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)型 , 而在較高溫度下傾向于轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)固型；保泰松有三種晶型、 D、B, D 為穩(wěn)固型 , 為較完善的結(jié)晶態(tài) , B 為亞穩(wěn)固型；在噴霧干燥的條件下 , 溫度高于100 時(shí) , 溶劑揮發(fā)速度快 , 易于形成穩(wěn)固的 D 型, 其中含少量的 B 型；溫度低于 60 時(shí), 溶劑揮發(fā)速度慢 , 得到的大多為型, 也含少量的 B 型； 80 時(shí)可得到 B 晶型的最大收率 , 這時(shí)結(jié)晶中仍含有少量的、D 晶型；噴霧干燥溫度上升 , 穩(wěn)

13、固的 D 晶型含量上升 , 并且在真空度較低時(shí) , 得到 D 晶型 ,真空度提高 , 得到 D 和 B 的混合物；5 壓片多晶型藥物亞穩(wěn)固型與穩(wěn)固型在壓力下通常相互轉(zhuǎn)變, 并且隨著壓力的增大或壓片次數(shù)的增多轉(zhuǎn)變比例加大 , 至肯定的壓力或加壓次數(shù)后趨于恒定；如氯磺丙脲 有 A 、B 、C 三種晶型 , A 為穩(wěn)固型 , C 為亞穩(wěn)型；試驗(yàn)用 100 mg A 或 C 型在單沖壓片機(jī)上進(jìn)行壓片, A 晶型經(jīng)一次壓力為 196 MPa、壓能約 13. 8 J/ g 的受壓過(guò)程后 , 約有 8% A 晶型轉(zhuǎn)變?yōu)?C 晶型 ; 相反 , 100 mg C 晶型約有 10% 轉(zhuǎn)變?yōu)?A 晶型；隨著壓片次

14、數(shù)的增精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝多 即壓能增大 , A 、C 晶型的相互轉(zhuǎn)化率上升；經(jīng)重復(fù)壓片多次后 , 不管原先的粉末是A 或 C, 最終藥片中 A 、C 和非晶型 B 三部分的比例為恒定的 45: 25: 30；多晶型藥物在壓片時(shí)不但會(huì)產(chǎn)生晶型變化 , 而且在不同的壓力下 , 不同部位的晶型轉(zhuǎn)變程度也有所不同；這可能與片劑不同部位的受力不勻有關(guān)；如咖啡因有兩種晶型 , 亞穩(wěn)型 A 和穩(wěn)固型B, A 型在 100 150 MPa 壓力下 , 片劑上表面 A B 最大轉(zhuǎn)化率達(dá) 25%, 中部不足18%, 下表面和片劑邊緣轉(zhuǎn)化率也不同；磺胺苯酰和鹽酸麥普替林 也存在這

15、種情形；粒徑為 63 250 Lm 的鹽酸麥普替林 亞穩(wěn)型 粉末經(jīng)壓片后 , 轉(zhuǎn)化率較粒徑為 0 125 Lm 的粉末壓片時(shí)高；提示粉末粒度也影響晶型轉(zhuǎn)化率；Summer 認(rèn)為 , 這是由于粒子變小, 接觸面增大 ,同樣壓力下粒子間作用力相對(duì)削減, 致使晶型轉(zhuǎn)化程度降低；為確保固體制劑中的藥物為有效晶型,仍需要掌握轉(zhuǎn)型條件,要求考慮處方中各成分以及溶劑、制劑過(guò)程對(duì)藥物多晶型的影響；1. 溶劑采 J=i 不同溶劑對(duì)藥物結(jié)晶能產(chǎn)生；再圍的多晶型或不同晶型比例的混晶；采用合適的溶劑才能結(jié)晶出所需晶型；除溶劑種類外, 溶劑的濃度和結(jié)晶時(shí)間也是需要考查的因素；例如：法奠替丁在 N,N二甲基甲酰胺 DMF

16、-水;DMF-乙醇； DMF-甲醇； DMF-氯仿；DMF-乙醇水中重結(jié)晶或酸堿中和法結(jié)晶,均可制得晶型A和 B,綜合考慮生產(chǎn)條件,最終選定 DMF-水1 ：10 ,煎結(jié)晶收率85. 溶劑中加入不同表面活性劑或高分子材料PEG 4 000,6 000 ,20 000 ,Fween 60,80,PVP濃度分別為1和 10 ,重結(jié)晶也可得不同多品型；2. 研磨研磨這種動(dòng)力化學(xué)作用由于傲功能使固態(tài)多晶型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷秃蛠喎€(wěn)固型,從而達(dá)到藥物粒子比表面積和溶出度增大的目的；有些藥物研磨后不轉(zhuǎn)變固體制劑的穩(wěn)固性,從而轉(zhuǎn)變了其潤(rùn)濕性和粒子內(nèi)聚力,如無(wú)水咖啡因即使只研磨一分鐘,也能用 X射線衍射觀測(cè)到轉(zhuǎn)型現(xiàn)象

17、；由穩(wěn)固型轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)型,表面比中心轉(zhuǎn)變程度大1；3干燥干燥時(shí)需先考慮溫度及濕度對(duì)多晶型的影響,溫度是結(jié)晶過(guò)程中應(yīng)掌握的環(huán)節(jié),它能直接影響結(jié)晶速率和多晶型的種類；在特定轉(zhuǎn)變溫度下,全部原子具有足以越過(guò)轉(zhuǎn)變阻抗能閾的熱能, 因而晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變,所以在生產(chǎn)前需要討論藥物的 B-T 和 P-T 等相圖, 找出轉(zhuǎn)變溫度, 并依據(jù)實(shí)際情形確定操作溫度；我國(guó)片劑仍以濕法制粒為主,有可能使藥物形成水化物,影響制劑溶出速率, 如此水化物生物利用度較高,干燥時(shí)應(yīng)留意掌握溫度和時(shí)間以使藥物分子含有相宜分子的水；也有些溶劑化物加熱減壓或冷凍干燥后脫溶劑,形成微小結(jié)晶,藥物表面積增大,生物利用度提高；Elden ,Tur

18、k 指出：噴霧干燥脂微丸會(huì)引起多晶型或晶體性質(zhì)轉(zhuǎn)變；噴霧干燥由于溶劑快速蒸發(fā),得到的微球是不穩(wěn)固的多晶型,升溫時(shí),會(huì) 逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)固型；精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò) 如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站 刪除 感謝4. 壓片壓片過(guò)程會(huì)使藥物多晶型內(nèi)部能量發(fā)生變化,直接造成晶體結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變,因而可能導(dǎo)致多晶型的性質(zhì)變化或轉(zhuǎn)型,使已形成的有效型轉(zhuǎn)型而降低藥效,當(dāng)然也有可能使有效型含量增加；不同晶型會(huì)在不同壓力下達(dá)到穩(wěn)固,如苯的多晶型,在壓力小于 14 GPa時(shí),低壓型 I 型穩(wěn)固,而高壓型在壓力為零時(shí)呈亞穩(wěn)型,壓力大于4 GPa時(shí)出現(xiàn)穩(wěn)固型 . 所以,既要提高片劑的硬度,又要使藥物保持有效多晶型,這就需考查合適的壓力和壓程

19、 .5. 掌握多晶型的亞穩(wěn)型藥物多品型中豫穩(wěn)型有時(shí)比穩(wěn)固型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度, 但亞穩(wěn)型自由能較大,某些情形下能自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)固性,使藥效降低,掌握固體制劑中藥物的渡穩(wěn)型有很多方法；生產(chǎn)上經(jīng)常使用快速過(guò)冷來(lái)制得亞穩(wěn)型；仍往往在制備過(guò)程中加入某些高分子材料或表面活性劑,由于這些分子中含有孤電子或電子基團(tuán),成電子對(duì),使其脂溶性增加,促進(jìn)藥物吸取；如 CMC-Na、微晶纖維素、 PVP等等,這主要是 能通過(guò)絡(luò)合、 氫鍵、 靜電等作用力與藥物分子間形 staab ,Eugen 等從立體結(jié)構(gòu)化學(xué)得角度分析了處方中各組分得分子結(jié)構(gòu),利用特定晶核、 過(guò)飽含溶液及加入特定抑制劑等幫助手段達(dá)到掌握多晶型亞穩(wěn)型的目的；、類似的方法可應(yīng)用于甘氨酸的多晶型制備中 .6. 其它 Kccasovaky ,N討論了一種藥物載體,可掌握藥物分子多晶型,這種載體