噴霧干燥技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

1、噴霧枯燥技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用噴霧枯燥技術(shù)是指將藥物溶液或混懸液等用霧化器噴霧于枯燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分蒸發(fā)以直接 制成枯燥細(xì)顆粒的一種造粒技術(shù)。其最早用于蛋品處理，20 世紀(jì) 40 年月以來應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域，是目前制藥行業(yè)常用的枯燥方式之一。經(jīng)過多年的爭辯和進(jìn)展，噴霧枯燥技術(shù)已從當(dāng)時(shí)簡易的噴霧枯燥進(jìn)展到當(dāng)今多功能、組合型及高效性的噴霧枯燥。技術(shù)介紹根本原理噴霧枯燥器屬于熱風(fēng)直接式枯燥設(shè)備。噴霧枯燥可分為四個(gè)過程：藥液霧化成微小粒子液滴；熱風(fēng)與液滴接觸；水分蒸發(fā)；干品與熱風(fēng)的分別與干品的回收。工作時(shí)，料液由貯槽進(jìn)入霧化器， 經(jīng)過霧化器噴成霧狀的液滴，液滴群的外表積增大，其與高溫?zé)犸L(fēng)接觸后水分快速

2、蒸發(fā)，在極短的時(shí)間內(nèi) 便成為枯燥產(chǎn)品，落入枯燥器底部，可連續(xù)出料或間歇出料。其中，熱風(fēng)與液滴接觸后溫度快速降低而引 起濕度增大，作為濕熱廢氣由排風(fēng)機(jī)抽出，廢氣所夾帶細(xì)粉用分別裝置回收。整個(gè)枯燥分為等速和減速二階段。在等速階段，水分蒸發(fā)是在液滴外表發(fā)生，蒸發(fā)速度由蒸汽通過四周氣膜的集中速度所把握，其動(dòng)力是四周熱風(fēng)與液滴的溫度差，溫度差越大蒸發(fā)速度越快，水分通過顆粒 的集中速度大于蒸發(fā)速度。然后，當(dāng)集中速度降低而不能再維持顆粒外表的飽和時(shí)，蒸發(fā)速度開頭減慢， 枯燥開頭進(jìn)入減速階段。在減速階段，顆粒溫度開頭上升，枯燥完畢，此時(shí)物料溫度接近四周空氣溫度。 噴霧枯燥的原料液可以是溶液、乳濁液、懸濁液、熔

3、融液或膏糊液?？菰锂a(chǎn)品可依據(jù)工藝要求制成粉狀、顆粒狀、團(tuán)粒狀甚至空心球狀。由于物料的枯燥是在瞬間完成，受熱時(shí)間格外短，特別適用于熱敏性 物料。特點(diǎn)噴霧枯燥的主要特點(diǎn)是：生產(chǎn)過程簡化、操作把握便利。噴霧枯燥能將液態(tài)物料直接枯燥成固態(tài)產(chǎn)品，簡化了傳統(tǒng)工藝所需的蒸發(fā)、結(jié)晶、分別、枯燥、粉碎等一系列單元操作，且通過轉(zhuǎn)變操作條件，便利地調(diào)整產(chǎn)品的粒徑、 松密度、水分含量等?？菰锟焖?，與熱風(fēng)接觸時(shí)間短，且枯燥過程中物料的溫度不超過熱空氣的濕球溫度，不會(huì)產(chǎn)生過熱現(xiàn)象，物料有效成分損失少，故特別適合于熱敏性物料的枯燥?？菰锂a(chǎn)品粒度較小，中空球狀粒子多，具有良好的分散性、 流淌性和溶解性。由于噴霧枯燥在密閉的容

4、器中進(jìn)展，因此可防止污染環(huán)境。噴霧枯燥可連續(xù)操作，能適應(yīng)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的要求。此外，噴霧枯燥也有其不行無視的缺點(diǎn)：設(shè)備體積較大，清洗工作量大，空氣和動(dòng)力的耗用量大；設(shè)備熱效率低約 40%以下；操作彈性小，易發(fā)生沾壁現(xiàn)象，應(yīng)用時(shí)需留意。主要影響因素噴霧枯燥設(shè)備的操作參數(shù)以及料液的性質(zhì)對(duì)產(chǎn)品性質(zhì)會(huì)產(chǎn)生肯定的影響。進(jìn)料速度。成品的顆粒大小和松密度隨進(jìn)料速率的增加而增加。料液中的固含量。成品的顆粒大小和松密度隨料液中固含量的增加而增加。由于料液中固含量增加，蒸發(fā)負(fù)荷將削減，因而得到含水率較低的產(chǎn)品。料液溫度。料液溫度上升，降低了物料的黏度，減小了霧滴粒度和松密度。外表張力。外表張力影響到霧滴中微細(xì)液

5、滴的比例，使霧滴分布更寬。外表張力高的料液產(chǎn)生的霧滴更大，粒度分布較窄?？諝膺M(jìn)口溫度?？諝膺M(jìn)口溫度取決于產(chǎn)品的枯燥性能。對(duì)于在于燥時(shí)會(huì)膨脹的霧滴，上升枯燥 溫度將產(chǎn)生松密度較低的大顆粒。然而，假設(shè)把溫度升得更高，使蒸發(fā)速率快速提高，從而使液滴膨脹、 裂開或分裂，就會(huì)產(chǎn)生密集的碎片而形成松密度較大的粉塵。霧滴空氣接觸。增加霧滴與空氣接觸的速度就會(huì)提高混合程度，縮短蒸發(fā)時(shí)間，枯燥產(chǎn)品顆粒呈現(xiàn)出不規(guī)章的外形。設(shè)備介紹噴霧枯燥設(shè)備一般由枯燥室、噴頭、空氣濾過器、預(yù)熱器、氣粉分別室、收集桶、鼓風(fēng)機(jī)等組成。噴霧器是噴霧枯燥設(shè)備的關(guān)鍵局部，它影響到產(chǎn)品的質(zhì)量和能量消耗。噴霧器有三種類型：壓力式噴霧器、 氣流

6、式噴霧器、離心式噴霧器。1-空氣過濾器；2-鼓風(fēng)機(jī)；3-加熱器；4-貯液倉；5-料液泵；6-噴霧器；壓力式噴霧器7-枯燥器；8-旋風(fēng)分別器；9-排風(fēng)機(jī)料液在高速轉(zhuǎn)盤圓周速度90160 m/s中受離心力作用從盤邊緣甩出，使之與枯燥介質(zhì)接觸形成霧滴。其是利用高速旋轉(zhuǎn)盤作用，當(dāng)液體注入盤面時(shí)，液體受到二種力作用，一是離心力和重力作用下得到加速而分裂霧化；二是液體和四周空氣的接觸面處，存在摩擦力促使形成霧滴。前者為離心霧化，后者為 速度霧化，實(shí)際上這二者是同時(shí)存在的。離心式霧化器的霧化效果與料液特性、流量、圓盤外形直徑及速 度直接有關(guān)。單機(jī)生產(chǎn)力量大噴霧量可達(dá)200t/h，進(jìn)料量簡潔把握，操作彈性大，

7、適用于高粘度或帶固體顆粒料液的枯燥，應(yīng)用廣泛。氣流試噴霧器氣流式霧化，又稱二流體噴霧，承受壓縮空氣以很高的速度從噴嘴噴出300 m/s，依靠氣液兩相間的速度差所產(chǎn)生的摩擦力，使料液分裂為霧滴。由于料液速度不大，而氣流速度很高，這二種流體存在著 的相對(duì)速度，液膜被拉成絲，然后分裂成細(xì)小霧滴，霧滴大小取決于相對(duì)速度和料液粘度。氣流式霧化器 的構(gòu)造簡潔，處理對(duì)象廣泛，但能耗大。壓力式霧化器利用壓力泵將料液從噴嘴孔內(nèi)高壓噴出，直接將壓力轉(zhuǎn)化為動(dòng)能，使料液與枯燥介質(zhì)接觸并被分散為 霧滴。壓力式霧化器的特點(diǎn)：1構(gòu)造簡潔，操作無噪聲；2轉(zhuǎn)變噴嘴內(nèi)部構(gòu)造，易得到所需的霧化外形； 3大規(guī)模生產(chǎn)可承受多噴嘴噴霧。

8、壓力式霧化器的缺點(diǎn)：1生產(chǎn)過程中流量無法調(diào)整；2噴嘴噴孔口 徑小于 1mm 時(shí)，易產(chǎn)生堵塞；3不適用粘度高的膠狀料液及有固相分解的懸濁液噴霧；4噴嘴易磨損。藥劑學(xué)中的應(yīng)用枯燥及制粒噴霧枯燥技術(shù)具有枯燥與制粒的雙重作用。噴霧枯燥物料受熱時(shí)間短、枯燥快速，產(chǎn)品具有良好的分散性和流淌性，在制藥工業(yè)中應(yīng)用廣泛，特別是中藥藥液浸膏的枯燥。噴霧枯燥可將中藥稀藥液直接噴霧 枯燥制成干顆粒，大大簡化并縮短了中藥提取液到半成品或成品的工藝和時(shí)間，提高了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì) 量 。張志欣承受噴霧枯燥法制備當(dāng)歸干浸膏，以總浸膏收率及阿魏酸含量為指標(biāo)，并與傳統(tǒng)的烘箱枯燥法進(jìn)展比較。結(jié)果噴霧枯燥干浸膏的浸膏收率提高了9.4

9、1%，阿魏酸含量提高了 1 倍，總阿魏酸轉(zhuǎn)移率提高約 1.5 倍。目前常用流化床噴霧制粒，是噴霧枯燥技術(shù)與流化技術(shù)相結(jié)合的制粒方法，將淀粉、糖粒等微小顆粒置于流化床中呈沸騰狀態(tài)，中藥提取液由霧化器噴出，先與熱氣流進(jìn)展熱交換，再噴向塔底流化床中的顆 粒母核，并在外表上枯燥，使其不斷生長,最終成為枯燥的顆粒。傳統(tǒng)的濕法制粒，通常需要參加大量的賦 形劑，導(dǎo)致中藥服用劑量過大。假設(shè)承受流化床噴霧制粒，則可以有效削減中藥的服用劑量，而且提高了 產(chǎn)品的質(zhì)量。噴霧枯燥不僅可以和流化枯燥相結(jié)合，還可以和冷凍枯燥、微波枯燥等其他枯燥形式相結(jié)合，使其應(yīng)用更加廣泛。制備微囊和微球噴霧枯燥制備微囊微球的根本原理是將芯

10、材均勻分散于壁材溶液后，在熱氣流中噴霧霧化，溶解壁材的溶劑快速揮發(fā)而得到微囊和微球產(chǎn)品。西藥緩控釋制劑微囊化技術(shù)在西藥中主要用以制備緩控釋制劑，以延長藥物的釋放時(shí)間，避開血藥濃度的波動(dòng)，提高 藥物療效，削減毒副作用。目前，西藥中應(yīng)用噴霧枯燥法制得微囊、微球的藥物格外廣泛，有對(duì)乙酰氨基 酚、乙酰唑胺、阿霉素、鹽酸氨溴索、阿米妥、阿莫西林、氨芐青霉素、阿司匹林、西咪替丁、法莫替丁、 硝苯地平、環(huán)丙沙星等?？就armustine，BCNU是治療腦腫瘤最常用、最有效的化療劑，全身應(yīng)用雖然可延長患者的 生存期，但因其具有骨髓抑制、 肝毒性、 肺纖維化等不良反響，且在體內(nèi)的半衰期較短，生物利用度低，

11、 而使其應(yīng)用受到限制。王虹等以噴霧枯燥法制備卡莫司汀聚乳酸緩釋微球，以可生物降解聚合物包載化 療藥物，瘤灶定位注射，可提高藥物的穩(wěn)定性，最大限度地降低藥物的毒副作用，提高藥物的生物利用度。 結(jié)果認(rèn)為噴霧枯燥法制備時(shí)，以乙酸乙酯為溶劑時(shí)效果最正確，可得到高BCNU 包載率14%42%的聚乳酸緩釋微球，且球形顆粒好， BCNU 突釋放較小，釋放較平緩。中藥微囊制劑中藥微囊制劑主要用于：1中藥活性成分的微囊化，用以提高中藥質(zhì)量的穩(wěn)定性、生物利用度及降低刺激性和毒副作用，如川芎嗪殼聚糖微球、二氫楊梅素微膠囊、麥冬皂苷腸溶微球等；2揮發(fā)油的包囊，可防止其揮發(fā)性和掩蓋不良?xì)馕?，如丁香?、陳皮揮發(fā)油、莪術(shù)

12、油、生姜油、月見草油、大蒜素等。川芎嗪在體內(nèi)的半衰期短，藥物消退較快，給藥次數(shù)頻繁造成患者依從性差，且給藥后藥物濃度有起 伏的峰谷現(xiàn)象，簡潔引起不良反響。蔡鑫君等爭辯了噴霧枯燥法制備川芎嗪殼聚糖微球的工藝，殼聚糖質(zhì) 量濃度 0.01 g/mL，川芎嗪與殼聚糖的質(zhì)量比 1：4，進(jìn)風(fēng)溫度 120，空氣流速 500 L .h-1 時(shí)，制得的川芎嗪殼聚糖微球外表圓整，載藥量為18.60 0.15%，包封率93.010.76%，平均粒徑為10.69 0.64 m，體外釋放具有良好的緩釋特性，在 1-15 h 內(nèi)擬合 Higuchi 方程，結(jié)果顯示用噴霧枯燥法制得的川芎嗪殼聚糖微球包封產(chǎn)率較高，制備工藝簡

13、潔、過程穩(wěn)定，有望成為實(shí)現(xiàn)中藥微球工業(yè)化的有效方法。蛋白多肽類藥物微球蛋白多肽類藥物普遍穩(wěn)定性差、生物利用度低、體內(nèi)生物半衰期短，使它們?cè)谥委熒鲜艿胶艽笙拗?。通常?yīng)用適當(dāng)?shù)妮d體材料對(duì)這類物質(zhì)進(jìn)展微囊化而提高其穩(wěn)定性。治療糖尿病的特效蛋白多肽類藥物胰島素，直接口服簡潔失活且在血液中的半衰期也很短，患者需 頻繁注射治療。李保國等承受低沸點(diǎn)溶劑噴霧枯燥法制備聚乳酸羥基乙酸共聚物PLGA胰島素緩釋微 球。在進(jìn)風(fēng)溫度 45，空氣流量 10 L. min-1，進(jìn)料量 60 mL .min-1 的條件下，制得的胰島素微球粒徑分布較窄，具有較高的包封率。經(jīng)過體外釋放特性考察，覺察胰島素微球在人工胃液中釋放的狀

14、況要好于磷酸 緩沖液，并且突釋也較小，即大局部胰島素藥物能夠進(jìn)入血液循環(huán)后再釋放，且釋放過程比較符合人體生 理代謝的模式。制備固體分散體將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧枯燥或冷凍枯燥，除盡溶劑， 即得。噴霧枯燥法生產(chǎn)效率高，可連續(xù)生產(chǎn)。冷凍枯燥法制得的固體分散體尤適用于對(duì)熱敏感的藥物， 穩(wěn)定性好，但工藝費(fèi)時(shí)， 本錢高。國外報(bào)道以聚丙烯酸樹脂 (Eudragit) 為載體，承受噴霧枯燥法制備的 Eudragit 固體分散體具有良好的控釋作用。制備粉霧劑粉霧劑是指一種或一種以上的藥物，經(jīng)特別的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等

15、特點(diǎn)。色甘酸鈉用于治療過敏性哮喘和過 敏性鼻炎，是防治哮喘的安全性藥物。一般將其制成極細(xì)的粉末，與等量的乳糖載體混合，經(jīng)特別的吸入 裝置直接到達(dá)肺部而產(chǎn)生作用。金方等人應(yīng)用噴霧枯燥技術(shù)研制了色甘酸鈉粉霧劑，將藥物與非離子型表 面活性劑及分散劑制成溶液，經(jīng)噴霧枯燥形成共沉淀物，制備色甘酸鈉粉霧劑，并比較了噴霧枯燥與機(jī)械 粉碎微粉化技術(shù)的差異，進(jìn)展了粉體流淌性、荷電荷性及吸濕性的爭辯，為開發(fā)大劑量藥物的粉霧劑供給 了一條可行的途徑。制備微膠囊噴霧枯燥法是一種較早承受且很有用的制備微膠囊的方法。首先將囊心物分散在預(yù)先經(jīng)過液化的壁材溶液中，然后將此混合液在熱氣流中進(jìn)展霧化，以使溶解壁材的溶劑快速蒸發(fā)，

16、從而使囊膜固化并最終使 得被包覆的囊心物質(zhì)微膠囊化。影響因素是芯材與壁材的比例、初始溶液濃度、黏度及溫度。由于產(chǎn)品有 半透膜的保護(hù)，起到了“包埋”的作用，從而使易揮發(fā)和不穩(wěn)定的成分得到保護(hù)，又由于壁材為水溶性高分 子，可以起到增溶作用。用此工藝制備的顆粒和粉末一般都有很好的水溶性，使用很便利。噴霧枯燥制備 微膠囊主要分為制備穩(wěn)定的乳化液及對(duì)乳化液噴霧枯燥兩個(gè)工藝過程。這二者缺一不行。假設(shè)乳液穩(wěn)定性 不好，噴霧枯燥過程中易消滅破乳現(xiàn)象，使產(chǎn)品包埋率下降；反之，噴霧枯燥方法不適宜，也不能形成期 望的微膠囊產(chǎn)品。史元等以殼聚糖為核心壁材，以乙基纖維素為包衣材料把握釋放體系。以微生物 D為模型藥物，2

17、承受噴霧枯燥方法對(duì)其進(jìn)展有效包覆，并用乙基纖維素進(jìn)展了涂覆。所制備的微膠囊不僅在腸液中具有顯著的緩釋效果，并大大降低了維生素D 在胃中的釋放，到達(dá)腸溶的目的。2制備前體脂質(zhì)體脂質(zhì)體作為一種的藥物載體，能使藥物靶向于特定的組織，激活機(jī)體自身的免疫功能，從而提高藥物的治療指數(shù)、削減藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。但是，脂質(zhì)體以溶液狀態(tài)存在時(shí)具有不穩(wěn)定的缺陷，如脂質(zhì)體的氧化水解、粒子的聚攏、溶液的分層、藥物的滲漏等，大 大地限制了其作為藥物載體的應(yīng)用。前體脂質(zhì)體是指一種枯燥的具有良好流淌性的粉末，應(yīng)用前與水水合 即可分散成等張的脂質(zhì)體。這種脂質(zhì)體解決了穩(wěn)定性和高溫滅菌等問題。噴霧枯燥法制備前體脂質(zhì)體

18、枯燥時(shí)間短，本錢低，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。丹參酮為中藥丹參中的脂溶性有效成分，不僅具有自然抗氧化性、心血管藥理作用以及抗菌消炎作 用，還具有明顯的抗腫瘤作用。動(dòng)物試驗(yàn)說明，該藥在體內(nèi)吸取效果差。儲(chǔ)茂泉等應(yīng)用噴霧枯燥法制備了 丹參酮前體脂質(zhì)體以提高其生物利用度及其穩(wěn)定性。首先承受薄腱法將丹參酮備成脂質(zhì)體混懸液，然后采 用噴霧枯燥法將其制備成前體脂質(zhì)體，脂質(zhì)體中的丹參酮和大豆磷脂在噴霧枯燥過程中均較穩(wěn)定。證明噴 霧枯燥法制備前體脂質(zhì)體是可行的?？谇凰偃芷瑖婌F枯燥技術(shù)所制得的顆粒粒度比較小，中空球狀離子較多，具有良好的溶解性、流淌性和分散型， 可應(yīng)用與制備口腔速溶片。承受噴霧枯燥工藝制備速溶片主要包含以下四個(gè)