bnp在心衰治療中的應用進展0908

1、bnp在心衰治療中的應用進展0908bnp在心衰治療中的應用進展0908BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應用BNP的臨床意義及生理作用321目 錄 ContentsBNP研究歷程BNP在心衰治療中的應用BNP的臨床意義及生理利鈉肽家族的發(fā)現1956年 Kisch 從心房內膜上發(fā)現分泌腺細胞；1956年 Henry 等通過狗心房置入球囊導管，發(fā)現有利尿效應，隨后描述心臟神 經激素肽；1976年 De Bold 等將同種動物的動脈組織勻漿注入大鼠體內， 觀察到大鼠的尿 量增加；1983年 Flynn等純化提取兔子心鈉肽的氨基酸序列；1984年 Kangawa等確定了人心鈉肽(Artial nat

2、riuretic peptide, ANP) 的氨基酸序列 ；1988年 Sudoh等確定了腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)的結構；1989年 成功克隆腦鈉肽分子；利鈉肽家族的發(fā)現1956年 Kisch 從心房內膜上發(fā)現分6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應而分泌ANPBNP （ B型利鈉肽，32肽） 主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現心臟成纖維細胞等也可以產生BNP。CNP （ C型利鈉肽，2

3、2或53肽） CNP主要在中樞神經系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。 Urodilatin（U型利鈉肽，32肽） 由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多利鈉肽家族利鈉肽家族BNP的產生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108 室壁張力增加有生理活性無生理活性5腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時神經內分泌系統(tǒng)中一種重要的擴血管激素。隨心室容量擴增及壓力負荷反應而分泌。BNP的產生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）

4、6BNP的臨床意義心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測與預后評估早期/輕度心臟功能不全的檢測急性冠脈綜合征的危險分級2019ESC心衰指南所有急性呼吸困難和疑診急性心衰患者均推薦檢測血漿利鈉肽水平（BNP、NT-proBNP或MR-proANP）（I，A）界值為：BNP100pg/mL,NT-proBNP300pg/mLMR-proANP120pg/mL8BNP的臨床意義7心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過度激活與 鈉尿肽系統(tǒng)相對或絕對減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導表達，外周清除受體下調；心臟泵血功能下降，縮血管神經激素系統(tǒng)激活，心室充盈

5、壓升高，進一步刺激心肌細胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經激素系統(tǒng)形成對抗性調節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應激反應，保護心臟?？s血管-抗利鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽血管緊張素 II醛固酮內皮素加壓素去甲腎上腺素心衰代償期9心力衰竭心衰代償期縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)BN8心衰失代償期BNP分泌雖被上調，但與機體過度應激反應相比，仍然存在嚴重的絕對或相對不足，難以代償急劇惡化的血流動力學狀態(tài)隨著對BNP研究的深入，人們開始利用增加內源性BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利

6、鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素 II醛固酮內皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭10心衰失代償期BNP縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)心重組人腦利鈉肽(rhBNP)利用DNA重組技術從大腸桿菌中提取同內源性BNP具有類似的生理作用。藥代動力學： 分布半衰期約2min； 消除半衰期約18min； 到達穩(wěn)態(tài)時間90min; 平均分布容積約0.19lkg-1清除機制: 1.結合細胞表面NPR-C； 2.中性肽內切酶降解； 3.腎臟過濾腎功能不全患者不需減少劑量BNP在心衰治療中的應用重組人腦利鈉肽(rhBNP)BNP在心衰治療中的應用Mechanism尿鈉排泄抑制腎素和醛固酮血管舒張抗高

7、血壓效應松弛效應抗心肌肥大抑制纖維化細胞保護抑制血小板聚集抗凋亡抗炎癥效應Natriuretic peptides and therapeutic applications. Heart Fail Rev (2019) 12:131142Mechanism尿鈉排泄Natriuretic pepti迅速糾正血流動力學紊亂利尿排鈉而不影響K+及Scr清除率抑制神經-內分泌系統(tǒng)（RAAS及SNS等）的過度激活天然抗心臟重塑 新活素的四大藥理作用 新活素的四大藥理作用迅速糾正血流動力學紊亂利尿排鈉而不影響K+及Scr清除率抑制VMAC試驗 腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當，但腦鈉肽起效速度似乎更快

8、 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2019FUSION試驗與標準治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時間更長高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、住院病例數更少（P25% 降低29.5%31.4%0.11治療終點時的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0腦利鈉肽安慰劑ASCEND-HF試驗C.M. OConnor, etc. N Engl J M

9、ed 2019;365:32-43.30天內任何時間安慰劑腦利鈉肽(n=3498)P值eGFR23主要復合結果: 30天各種原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危險比率 0.93 (95% CI: 0.8,1.08) 9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5) -0.1 (-1.2; 1.0)%P=0.3125主要復合結果: 30天各種原因致死率及心衰再住院率10.所有受試者N=6860 N=6769 正性肌力

10、藥無Yes有N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管擴張劑無任一vas未iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿劑無有N=691 N=6169 N=679 N=6090 受試藥負荷劑量無有N=2612 N=4248 N=2564 N=4205 入院到入組時間15.515.5N=3428N=3432N=3369N=340024 hours呼吸困難改善（顯著+中度）6 hours呼吸困難改善（顯著+中度）OR 1: 腦利鈉肽;顯著、中度改善 vs.其他情況的比值及早應用腦利鈉肽，患者癥狀緩

11、解更迅速ASCEND-HF試驗C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2019;365:32-43.所有受試者N=6860 N=6769 正性肌力藥無N=657腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結果一致腦利鈉肽對患者腎功能無影響，也不會如某些薈萃分析所 提出惡化腎功能的質疑腦利鈉肽對30天各種原因死亡率沒有影響；急性心衰患者應用腦利鈉肽進行治療是十分安全的；ASCEND-HF的進一步分析很可能對急性心衰有更好的理解，患者個人可能會從腦利鈉肽獲取更多的潛在益處ASCEND-HF試驗C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2019;365

12、:32-43.腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結果一致ASC26 在AHF治療的最初24小時出現呼吸困難癥狀改善，PEFR（呼氣流速峰值）是一個有用的客觀檢測指標。在這一ASCEND-HF試驗子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優(yōu)于安慰劑組，PEFR與30天主要臨床結果具有相關性。不同的聲音28 在AHF治療的最初24小時出現呼吸困難bnp在心衰治療中的應用進展0908bnp在心衰治療中的應用進展0908Horng H. Chen, Journal of the American College of Cardiology，2019Novel Protein Therapeut

13、ics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法長期皮下注射B-型利鈉肽Horng H. Chen, Journal of the ObjectsHeart failureefficacysafetyMethodsgroupsSC BNP (10 g/kg bid) (n = 20) placebo (n = 20) Primary outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRISecon

14、dary outcomes LV lling pressure by Doppler echo, humoral function, and renal functionall patients with ejection fraction 35% and New York Heart Association functional class II to III HF. ObjectsHeart failureefficacys311.Effects of SC BNP on LV structure and function2.Change in LV Doppler E/e Ratio a

15、nd LA Volume Indexn =40Results331.Effects of SC BNP on LV st323. Effects of SC BNP on clinical well-being4. Effects of SC BNP on neurohumoral parametersResults343. Effects of SC BNP on clin336. Serious adverse events and adverse eventsAdverse Events: 5. Effects of SC BNP on renal functionSerious adv

16、erse ： BNP group : Three subjects in the BP 85 mm Hg Placebo group: One subject had worsening HF symptomsResults356. Serious adverse events a34Conclusions improved LV remodelingLV lling pressureMinnesota Living with Heart Failure scoreNovel safeefcaciousnesiritide36Conclusions improved LV remo2022/9

17、/21Vodovar et al. Inhibition of Neprilysin Activity by BNP in HF Vol. 3, NO. 8 ,2019 最新研究：Elevated Plasma B-Type Natriuretic Peptide Concentrations Directly Inhibit Circulating Neprilysin Activity in Heart Failure心衰患者血漿BNP升高可直接抑制腦啡肽酶的活性2022/9/21Vodovar et al. Inhibi2022/9/21研究高水平的B型利鈉肽（BNP）是否為內源性腦啡肽

18、酶抑制劑。試驗目的試驗背景利鈉肽(NPs)是由受牽張的心肌細胞過量分泌的急性失代償心力衰竭（ADHF)的標志物，對 NPs的作用已經進行了廣泛研究，包括與腦啡肽酶血管緊張素受體抑制劑的聯合使用。和嚙齒類動物不同，人源BNP對腦啡肽酶保持親和力的同時對腦啡肽酶降解的敏感性較差。2022/9/21研究高水平的B型利鈉肽（BNP）是否為內源試驗流程2022/9/21638例急性呼吸困難患者+46例慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者+ 10例健康受試者病例數N= 694患者在入院4h內，采集血漿樣品，檢測BNP濃度和腦啡肽酶的底物P物質的濃度和活性健康受試者分為兩組，腦啡肽酶活性相似。血漿中加入rhBNP或者proBNP試驗流程2022/9/21638例急性呼吸困難患者+46例慢結果：受試者irBNP、腦啡肽酶濃度及活性2022/9/21irBNP：immunoreactive B-type natriuretic peptide，that is, BNP and proBNP,結果：受試者irBNP、腦啡肽酶濃度及活性2022/9/21 irBNP和腦啡肽酶活性間的關系2022/9/21 irBNP和腦啡肽酶活性間的關系2022/9/212022/9/21 外源性BNP 和