消化系統(tǒng)藥物 (6)課件

1、關(guān)于消化系統(tǒng)藥物 (6)第一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗?jié)兯幍诙垼琍PT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2001消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，發(fā)生潰瘍的根本原因是胃酸分泌過多，胃黏膜抵抗力下降。當(dāng)胃酸分泌量超過胃分泌粘液對胃保護(hù)能力和堿性十二指腸液中和胃酸能力時(shí)，含有胃蛋白酶、低pH的胃液可消化胃壁，發(fā)生潰瘍。 第一節(jié) 抗?jié)兯幍谌龔?，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月3001胃的解剖圖第四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月4001胃酸分泌原理示意圖第五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，胃內(nèi)幾乎是

2、無菌的。 自1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌后，找到了一個(gè)直接或間接地成為大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因，根除該菌可治療消化性潰瘍。第六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月幽門螺桿菌的感染導(dǎo)致的疾病第七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月四環(huán)素藥敏紙片抑制了幽門螺桿菌菌落的生長第八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月抗微生物藥物第九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月9001一抗酸藥第十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月10001抗酸藥的特點(diǎn)：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是三硅酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和碳酸鈣。要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需

3、要的劑量非常大。例如，對于胃潰瘍病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按計(jì)算每天約需要60g的碳酸氫鈉才能中和胃內(nèi)不斷分泌的鹽酸以保持所需pH值。 第十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月11001碳酸氫鈉：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳 酸 鈣：便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧 化 鎂：腹瀉氫氧化鋁：便泌、防礙磷的吸收抗酸劑的副作用第十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月12001抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素質(zhì)子泵抑制劑二抑制胃酸分泌藥第十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月13001第十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月替?。?tidine

4、）是H2受體拮抗劑的通用名（INN）詞干西咪替丁雷尼替丁一、H2受體拮抗劑第十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月15001 商品名 甲氰咪呱 泰胃美 Tagament西咪替丁 CimetidineN-甲基-N-2(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硫代-乙基-N-氰基胍 第十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)。組胺的作用第十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月人們猜想，體內(nèi)存在組胺受體的兩個(gè)亞型，并把可能在胃壁細(xì)胞存在的有關(guān)胃酸分泌的組胺受體叫做H2受體。第十八張，PPT共一百三十一頁，

5、創(chuàng)作于2022年6月1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物。第十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月因H1受體拮抗劑都沒有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)。保留部分改變部分第二十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月20001 在最初四年研究得到的200多個(gè)組胺衍生物中，發(fā)現(xiàn)了有抗H2受體作用的N-胍基組胺，證實(shí)了原設(shè)想。第二十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月21001把側(cè)鏈增長為四碳原子，鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲拮抗作用較N-

6、胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好?？上Э诜o效。第二十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月22001動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法第二十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月咪丁硫脲的主要質(zhì)點(diǎn)之一是陽離子(分子數(shù)為40%),1，4互變異構(gòu)體最少；而組胺的主要質(zhì)點(diǎn)是1，4互變異構(gòu)體（近80%），陽離子只占少部分（約3%）。兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點(diǎn)各不相同。第二十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月研究認(rèn)為，如果拮抗劑的活性質(zhì)點(diǎn)主要是與組胺相同的1，4互變異構(gòu)體，則拮抗作用可能增強(qiáng)。明確了進(jìn)一步研究的方向是通過基的變化，增加1，4互變異構(gòu)體的量。第二十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2

7、022年6月25001將咪丁硫脲側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時(shí)在咪唑環(huán)的5 位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。第二十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月26001體外試驗(yàn)，拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍；體內(nèi)試驗(yàn)，對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng) 5倍?；钚詮?qiáng)度和安全性都達(dá)到臨床試用的要求。生理pH下，甲硫咪脲的1，4異構(gòu)體占優(yōu)勢第二十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，試驗(yàn)被迫終止。分析可能與硫脲基有關(guān)。第二十八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2

8、022年6月28001QSAR研究鏈端脒基上的取代基第二十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月29001后用硫脲的電子等排體胍的取代物替換硫脲基，再在胍的亞氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床的要求。得到西咪替丁第三十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月研究獲得成功，西咪替丁成為第一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物。1976年在英國率先上市。第三十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月310011964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程第三十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于

9、2022年6月傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法是：抗酸劑和手術(shù)這兩種方法都不使人滿意第三十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月33001碳酸氫鈉：增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳 酸 鈣：便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧 化 鎂：腹瀉氫氧化鋁：便泌、防礙磷的吸收抗酸劑的副作用第三十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月計(jì)算表明，要每天中和1000ml 0.1mol的鹽酸到pH 5左右，需 60g 碳酸氫鈉，合120片/0.5g。普通劑量,只能起到“止痛劑”的作用。而大劑量的抗酸劑的副作用也大。 抗酸劑的實(shí)際作用至今尚不清楚?？顾釀┑膶?shí)際作用第三十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6

10、月胃潰瘍的手術(shù)治療第三十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月36001西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。西咪替丁在治療上的成功第三十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月37001剛上市時(shí) 20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物西咪替丁在商業(yè)上的成功第三十八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1988年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獎(jiǎng)狀第三十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁的合成路線第四十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，味微苦澀；mp

11、.140-146。在水中微溶，乙醇中溶解，在乙醚中不溶，本品具多晶現(xiàn)象，產(chǎn)品的晶型與工藝條件有關(guān)。西咪替丁的理化性質(zhì)第四十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解。 本品的飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)?？捎酶呗人岬姆撬味▉頊y含量。西咪替丁的堿性第四十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月42001本品的分子具有較大的極性脂水分配系數(shù)小。在酸性條件下，主要以質(zhì)子化形式存在。第四十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月水解產(chǎn)物氨甲酰胍西咪替丁的水解產(chǎn)物水解產(chǎn)物胍第四十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月胍基的鑒別:(

12、 硫酸銅氨水 )西咪替丁鹽酸胍西咪替丁的鑒別反應(yīng)第四十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙空白對照第四十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁口服吸收良好，生物利用度為靜脈注射量的 70%。服用藥物的大部分以原形隨尿排出。服藥后12小時(shí)排除40-50%。西咪替丁的體內(nèi)代謝第四十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月用于治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。 可用于增強(qiáng)免疫功能。西咪替丁的臨床作用第四十八張，PPT共一百三十一頁，

13、創(chuàng)作于2022年6月本品與雌激素受體有親和作用，長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用。停藥后可消失。西咪替丁的副作用第四十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月本品可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性，從而延緩某些藥物，如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘諾爾、茶堿、苯妥英鈉等的消除。西咪替丁與其他藥物的相互作用第五十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月雷尼替丁Ranitidine呋喃類第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑第五十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月西咪替丁和雷尼替丁的結(jié)構(gòu)比較第五十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月雷尼替丁的命名 化學(xué)名為N

14、-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽 第五十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究，開發(fā)公司的me-too H2受體拮抗劑藥物。開始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功。雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)第五十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月最后選擇了呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性。終于得到了成功。第五十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月55001雷尼替丁的合成第五十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月具含硫化合物的鑒別反應(yīng)空白對照雷尼替丁的理化性質(zhì)第五十

15、七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月57001代謝物為N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。雷尼替丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物第五十八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長效的特點(diǎn)。雷尼替丁的作用第五十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月其副作用較西咪替丁小，無抗雄性激素的副作用，與其它藥物的相互作用也較小。雷尼替丁的副作用第六十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）噻唑類法莫替丁(Famotidine)第三代藥物 分子中有噻唑環(huán)和磺酰胺結(jié)構(gòu)，作

16、用強(qiáng)度為cimitidine 的30-100倍，也無雌激素作用，劑量小，藥理作用類似于雷尼替丁第六十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月尼扎替?。∟izatidine） 分子中含有類似雷尼替丁的硝基瞇側(cè)鏈，具有90%的口服生物利用度羅沙替丁(Roxatidine)含有哌啶甲苯結(jié)構(gòu)，是分子中不含S原子的H2受體拮抗劑第六十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月62001 結(jié)構(gòu)由三部分構(gòu)成，即堿性芳雜環(huán)，平面結(jié)構(gòu)的極性基團(tuán)（脒脲基團(tuán)）和易曲繞中間連接鏈1、堿性芳雜環(huán)：與組胺受體相結(jié)合2、脒脲基團(tuán)：在生理pH下可以部分電離，能和受體形成氫鍵3、易曲繞中間連接鏈：鏈的長度以4個(gè)原

17、子最佳，且以含硫原子鏈為佳H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系第六十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月二、質(zhì)子泵抑制劑第六十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月胃酸分泌原理示意圖第六十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月65001 H+/K+-ATP酶，該酶存在于胃壁細(xì)胞表面，是通過抑制質(zhì)子泵，抑制胃酸分泌的藥物1、該酶是胃酸分泌必經(jīng)的最后一步，可完全阻斷各種刺激引起的胃酸分泌，作用面廣。2、該酶是以共價(jià)鍵的方式與酶結(jié)合，故抑制胃酸分的作用很強(qiáng)3、質(zhì)子泵抑制劑僅存在于胃壁細(xì)胞表面，可選擇性地濃縮在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中，其作用持久質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)第六十六張，PPT

18、共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)第六十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月67001 2000年，銷售63億化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯(lián)結(jié)的亞磺?；鶚?gòu)成。 （R, S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑第六十八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月奧美拉唑的合成第六十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 水溶液中不穩(wěn)定，對強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。奧美拉唑的理化性質(zhì)第七十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年

19、6月因奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊。奧美拉唑的制劑第七十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月次磺酰胺的前藥(prodrug)奧美拉唑的作用機(jī)制第七十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等。較西咪替丁強(qiáng) 5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高，且有速效和長效的特點(diǎn)。對卓、艾二氏綜合癥患者有效。奧美拉唑的臨床作用第七十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位，奧美拉唑的特點(diǎn)第七十四張，PPT共一百三十一頁

20、，創(chuàng)作于2022年6月具有吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個(gè)部分。其他質(zhì)子泵抑制劑第七十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月蘭索拉唑(lansoprazole)第七十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 泮妥拉唑(pantoprazole)第七十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月由于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑?qū)|(zhì)子泵產(chǎn)生不可逆抑制，因而把他們稱為不可逆質(zhì)子泵抑制劑。這些藥物能長期抑制胃酸分泌，會誘導(dǎo)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致高胃泌素血癥，若長期以往有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞增生，形成胃癌，故在臨床上不宜長期連續(xù)使用。 質(zhì)子泵抑制劑的問題第七十八張，PPT共一百三十

21、一頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）可逆性質(zhì)子泵抑制劑 第七十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月79001可逆性質(zhì)子泵抑制劑在pH值較低時(shí)，發(fā)揮抑酸作用，當(dāng)pH值升高時(shí)，不再抑制H+K+-ATP酶，通過這一可逆型抑制作用的調(diào)節(jié)，使胃酸穩(wěn)定在一定水平，以減少胃酸因長時(shí)間受抑制而引起的不良反應(yīng)。人們在對H+K+-ATP酶的研究中發(fā)現(xiàn)，H+K+-ATP酶的鉀離子結(jié)合部位有兩個(gè)，一是由于與鉀離子結(jié)合而活化的部位（鉀離子高親和性部位）；另一個(gè)是與氫離子交換而輸出鉀離子的部位（鉀離子低親和性部位）?？赡嫘再|(zhì)子泵抑制劑是通過和這些鉀離子高親和性部位的作用，而達(dá)到抑制胃酸分泌作用，和奧美拉唑與酶的共

22、價(jià)結(jié)合完全不同。 第八十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月80001 研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑第八十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 止吐藥 Antiemetic 1、止吐藥的作用機(jī)制 嘔吐神經(jīng)反射環(huán)受多種神經(jīng)遞質(zhì)影響，止吐藥物能阻斷該反射環(huán)2、分類抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥抗多巴胺受體止吐藥第八十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月82001一、5-HT3拮抗劑昂丹司瓊(Ondansetron) 1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-4H-咔唑-4-酮咔唑環(huán)的3位具有手性，R體的活性較大，但藥用其外

23、消旋體第八十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月83001（二）臨床用途 本品為強(qiáng)效、高選擇性的5-HT3拮抗劑。對5-HT3、5-HT3、腎上腺素1、2、1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無拮抗作用。 本品可用于治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀，輔助癌癥病人的藥物治療，還可用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐第八十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月84001二、抗膽堿藥 鹽酸地芬尼多(Difenidol)抗乙酰膽堿受體止吐藥,-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽 本品對各種中樞性，末梢性眩暈有治療作用，有止吐及抑制眼球震顫作用。副作用小，無抗組胺的作用。第八十五張，

24、PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月85001 馬來酸硫乙拉嗪(Thiethylperazine) 本品與硫酸甲醛反應(yīng)呈淡紅色-淡綠色，經(jīng)熾灼后遇PbAC試紙生成黑色的PbS沉淀 本品能抑制催吐化學(xué)敏感區(qū)和嘔吐中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)吐作用，用于治療全身麻醉或眩暈所致的惡心和嘔吐三、 D2受體拮抗劑 第八十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月86001一、西沙必利(Cisapride)苯甲酰胺的衍生物 分子中有兩個(gè)手性碳，四個(gè)異構(gòu)體，但藥用其順式的兩個(gè)外消旋體。第三節(jié) 促動(dòng)力藥第八十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月870011、作用機(jī)制 選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋

25、放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進(jìn)食管、胃、腸道的運(yùn)動(dòng)。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強(qiáng)，選擇性高。2、體內(nèi)代謝 有首過效應(yīng)，主要代謝途徑為氮上的去烴基化反應(yīng)和芳環(huán)上的羥基化反應(yīng)，本品經(jīng)細(xì)胞色素P450進(jìn)行氧化代謝。3、用途廣泛用于各種以胃腸動(dòng)力障礙為特征的疾病。第八十八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月880014、不良反應(yīng) 與其他CYP314抑制劑合用，會出現(xiàn)藥物的相互作用，發(fā)生QT期延長等嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)。5、類似藥物第八十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月89001二、甲氧氯普胺(Metoclopramide)N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-

26、5-氯-苯甲酰胺1、性質(zhì)（1）與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消失苯甲酰胺的衍生物第九十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月90001（2）含有叔胺和芳伯胺結(jié)構(gòu)，具有堿性（3）含有芳伯氨基，可發(fā)生重氮化反應(yīng)2、作用機(jī)制為多巴胺D2和5-HT3受體拮抗劑3、臨床用途 具有促動(dòng)力作用和止吐作用，是第一個(gè)用于臨床的促動(dòng)力藥。本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）第九十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月91001三、多潘立酮(Domperidone) 本品極性較大，不能透過血腦屏障，較少甲氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。本品主要用于止吐和促進(jìn)胃動(dòng)力作用。第九十

27、二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月92001第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物一、肝病輔助治療藥（一）聯(lián)苯雙酯(Bifendate) 在傳統(tǒng)中藥五味子的有效成分研究中，用全合成五味子中保肝的五味子丙素的中間體進(jìn)行臨床研究得到的藥物第九十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月930011、性質(zhì)（1）含有酯的結(jié)構(gòu)，可與異羥肟酸鐵顯暗紫色（2）含有聯(lián)苯的結(jié)構(gòu)，可用紫外吸收特征峰作定性和 定量分析2、臨床用途 能使血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶降低，有增強(qiáng)肝臟的功能和肝保護(hù)作用，不足之處是遠(yuǎn)期療效不鞏固，臨床適用于遷延性肝炎和長期谷丙轉(zhuǎn)氨酶異?；颊?。 為了增加其生物利用度，可做成固體分散的滴劑，使其

28、用量減少為原來的1/3。第九十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月940013、結(jié)構(gòu)類似物雙環(huán)醇(Bicyclol) 本品極性較聯(lián)苯雙酯大，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與后者差異較大，除具有保肝作用外，還可用于治療慢性肝炎所致的轉(zhuǎn)氨酶升高第九十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月95001（二）水飛薊賓(Silibinin)黃酮類化合物 本品為類白色結(jié)晶性粉末，有吸濕性，不溶于水。為改善溶解性，做成水飛薊素葡甲胺鹽 本品具有改善肝功，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的作用，是一些保肝藥物的主要成分第九十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月96001二、膽病輔助治療藥（一）利膽藥的作用機(jī)制 刺

29、激肝臟增加膽汁的分泌，使排出量增加，有利于膽系疾患的治療。還可用于急慢性肝炎的治療。（二）熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic Acid) 是甾體化合物，是膽酸的類似物第九十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月970011、性質(zhì)遇硫酸甲醛試液，生成藍(lán)綠色懸浮物，可用作鑒別3、用途 本品有利膽作用，用于治療膽固醇結(jié)石，及預(yù)防藥物性結(jié)石形成。熊去氧膽酸的藥效優(yōu)于鵝去氧膽酸2、結(jié)構(gòu)類似物鵝去氧膽酸C-7光學(xué)異構(gòu)體7-OH第九十八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月98001合成路線第九十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月99001第五節(jié) 抗變態(tài)反應(yīng)藥Anti

30、allegic Drugs第一百張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月100001組織胺與過敏癥有關(guān)2005年對30個(gè)國家進(jìn)行的過敏性疾病調(diào)查結(jié)果: 22人群患有IgE介導(dǎo)的過敏性疾病。美國過敏性疾病的發(fā)病率約為30。過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為15英國20的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；18的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人將占人口的50。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。 第一百零一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月101001組胺 Histamine 組胺（Histamine）廣泛存在于

31、自然界多種植物、動(dòng)物和微生物體內(nèi)。在組氨酸脫羧酶（Histidine decarboxylase）催化下，由組氨酸（Histidine）脫羧形成的。組胺是一種重要的化學(xué)遞質(zhì)，在細(xì)胞之間傳遞信息，參與一系列復(fù)雜的生理過程。組氨酸 Histidine組胺 Histamine組氨酸脫羧酶CO2第一百零二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月102001組胺的互變異構(gòu)體和正離子第一百零三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月103001組織胺與受體結(jié)合當(dāng)初人們發(fā)現(xiàn)接觸到組織胺時(shí)，會出現(xiàn)類似感冒和過敏的癥狀，這樣知道了組織胺作用于組織胺受體，參與過敏反應(yīng)。第一百零四張，PPT共一百三十一

32、頁，創(chuàng)作于2022年6月104001組胺作用于不同的受體亞型組胺作用于H1受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。組胺作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加。組胺作用于H3受體,可反饋抑制組胺的合成和釋放,還抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和神經(jīng)肽的釋放，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、呼吸道、血管和心臟等的活動(dòng)。2000年首次報(bào)道了H4受體，僅分布于小腸、脾、甲狀腺和免疫活性細(xì)胞。第一百零五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月105001抗組胺藥的發(fā)展歷史從1

33、933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生（Piperoxan）對由吸入組胺氣霧劑引發(fā)的支氣管痙攣有保護(hù)作用，從此，開始了組胺受體拮抗劑研究。1942年，首個(gè)組胺受體拮抗劑藥物應(yīng)用。1980年以前上市的抗組胺藥，為第一代抗組胺藥。脂溶性較高，易進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜副作用。H1受體拮抗選擇性不強(qiáng)，易產(chǎn)生抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛和局部麻醉等副作用。1980年后上市的H1受體拮抗劑為第二代抗組胺藥，進(jìn)入中樞少，選擇性高，為非鎮(zhèn)靜型H1受體拮抗劑。第一百零六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月106001H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑品種較多，按化學(xué)結(jié)構(gòu)

34、可大致分成六大類：乙二胺類氨基醚類丙胺類三環(huán)類哌嗪類哌啶類第一百零七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月107001乙二胺類的基本結(jié)構(gòu)乙二胺的兩個(gè)氮原子，分別構(gòu)成雜環(huán)，仍為有效的抗組胺藥，如克立咪唑等。此類藥物有曲吡那敏、芬苯扎胺、美吡拉敏、美沙芬林、美沙吡林、西尼二胺第一百零八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月108001乙二胺類典型藥物芬苯扎胺 Phenbenzamine1942年首次上市的H1受體拮抗劑曲吡那敏 Tripelenamine第一百零九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月109001鹽酸曲吡那敏別名：去敏靈 為乙二胺類抗組胺藥，對H1受體拮抗作

35、用較強(qiáng)而持久，具一定的抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。 鹽酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride第一百一十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月110001氨基醚類的基本結(jié)構(gòu)苯海拉明與氨茶堿成鹽，得到茶苯海明，為乘暈寧，抗暈動(dòng)病藥。 常見藥物有：苯海拉明、甲氧拉敏、氯苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比拉敏第一百一十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月111001鹽酸苯海拉明 苯海拉明是1943年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)氨基醚類藥物，用于皮膚，粘膜的過敏性疾病，如蕁麻疹，枯草熱，過敏性鼻炎。 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用，可用于預(yù)防乘車、船引起的惡心嘔吐。 會引起困

36、倦的嗜睡。用苯海拉明和中樞興奮藥8-氯茶堿結(jié)合成鹽稱為茶苯海明又稱暈海寧，為常用抗暈動(dòng)癥藥。鹽酸苯海拉明 Diphenhydramine8-氯茶堿第一百一十二張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月112001鹽酸苯海拉明性質(zhì)化學(xué)名：N，N二甲基-2（二苯基甲氧基）-乙胺鹽酸鹽。白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦，隨后有麻痹感。水溶液中呈中性，遇酸易水解，生成二苯甲醇和-二甲氨基乙醇。有叔胺結(jié)構(gòu)，顯生物堿的顏色和沉淀反應(yīng)。（甲醛-硫酸、I-KI、苦味酸陽性）。氨基醚類H1受體拮抗劑，具抗過敏、鎮(zhèn)靜和抗暈動(dòng)作用。第一百一十三張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月113001丙胺類的基本結(jié)構(gòu)

37、此類藥物有氯苯那敏、吡咯他敏、曲普利啶、阿伐斯汀第一百一十四張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月114001馬來酸氯苯那敏又名：撲爾敏，為丙胺類抗組胺藥化學(xué)名：N,N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽Chlorphenamine Maleate第一百一十五張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月115001氯苯那敏的藥理作用特點(diǎn)氯苯那敏（撲爾敏）特點(diǎn)是抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用劑型為片劑和注射液。第

38、一百一十六張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月116001由丙胺類成功改造例子成功例子，引入不飽和鍵。吡咯他敏，曲普利啶，阿伐斯汀等。吡咯他敏 Pyrrobutamine曲普利啶 Triprolidine阿伐斯汀Acrivastine結(jié)構(gòu)中引入雙鍵，成為丙稀胺基具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難于進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用，也無抗M膽堿作用。第一百一十七張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月117001三環(huán)類抗組胺藥通式通式與前三種有相似之處，X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，即成為吩噻嗪類，這是第一種三環(huán)類抗組胺藥，如異丙嗪。第一百一十八張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月1180

39、01鹽酸賽庚啶為三環(huán)類抗組胺藥，與前三種仍有相似之處Cyproheptadine Hydrochloride第一百一十九張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月119001賽庚啶的藥物作用特點(diǎn)Cyproheptadine具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用。適用于蕁麻疹、濕疹、皮膚騷癢癥及其它皮膚過敏癥。第一百二十張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月120001其它三環(huán)類藥物異丙嗪 Promtehazine美喹他嗪 Mequitazine阿扎他定 Azatadine氯雷他定Loratadine酮替芬 Ketotifen賽庚啶 Cyproheptadine第一百二十一張，PPT共一百三十一頁，創(chuàng)作于2022年6月121001氯雷他定 loratadine賽庚啶氯雷他定 loratadi