生物醫(yī)藥行業(yè)腫瘤創(chuàng)新藥系列報告之四：消化系統(tǒng)腫瘤介入療法與新藥齊頭并進

1、主要觀點（行業(yè)現(xiàn)狀）2消化系統(tǒng)腫瘤中的胃癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌占據(jù)了我國腫瘤發(fā)病率和 致死率的2-5名，是名副其實的大癌種和高危癌種。因為其致病原因與飲食、 衛(wèi)生環(huán)境相關(guān)度高，又被稱為“窮人癌”與“吃出來的癌”食管癌、胃癌和肝癌被稱為“窮人癌”，是因為發(fā)展中國家發(fā)病率顯著高于發(fā)達 國家。這類癌癥的發(fā)病與長期不健康的飲食和不衛(wèi)生的環(huán)境導(dǎo)致的細菌、病毒感 染有密切的關(guān)系。雖然改革開發(fā)以來我國乙肝新發(fā)病人快速下降，衛(wèi)生條件也大 幅改善，但大批的存量患者（50年代、60年代出生的人口）仍然將成為我國醫(yī)療 系統(tǒng)的沉重負擔。肝癌的易感因素包括：乙肝（我國乙肝患者數(shù)量占全球一半）、丙肝、過量飲酒食管癌易

2、感因素包括：過量飲酒、長期食用過燙食物（火鍋、熱茶）、HPV感染胃癌的易感因素包括：幽門螺桿菌感染（跟國人共餐的飲食習(xí)慣有關(guān)，使用公筷 可以降低傳染概率）、長期食用高鹽腌制食物（咸菜、臘腸）未來治療的發(fā)展趨勢由于消化系統(tǒng)癌癥的高度異質(zhì)性，抗血管生成類藥物是目前消化系統(tǒng)腫瘤最常用 的靶向藥物，除此之外EGFR和HER-2抑制劑也占有一席之地。目前來看，PD- 1/PD-L1單藥在消化系統(tǒng)腫瘤的療效一般，但聯(lián)合用藥已經(jīng)展示出巨大的潛力。未來創(chuàng)新藥有望與介入手術(shù)、新型給藥方式齊頭并進，提高生存期主要觀點（投資方向）3我們認為應(yīng)該重點關(guān)注的企業(yè)：恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）：擁有PD-1單抗卡瑞利珠

3、、抗血管生成類藥物阿帕替尼， 以及各類常用化療藥物，整體實力在消化系統(tǒng)腫瘤治療領(lǐng)域獨占鰲頭君實生物（01877.HK）、信達生物（01801.HK）、百濟神州（06160.HK）： 三家公司均擁有已上市或即將上市的PD-1單抗，未來值得期待司太立（603520.SH）：隨著介入技術(shù)的發(fā)展，造影劑的下游應(yīng)用在不斷拓寬， 造影劑的需求不斷增長。打通原料藥、制劑之后，公司將直接獲益南微醫(yī)學(xué)（688029.SH）：科創(chuàng)板明星公司，成立于2000年，目前形成了內(nèi)鏡診 療（上消化道癌）、腫瘤消融（肝癌）、OCT（食管癌、胰腺癌早篩）三大技術(shù) 平臺開立醫(yī)療（300633.SZ）：國產(chǎn)消化內(nèi)鏡龍頭，推出國產(chǎn)首

4、臺高清電子內(nèi)鏡打破 進口壟斷；通過收購延伸至內(nèi)鏡下診療耗材領(lǐng)域其他值得關(guān)注：中國生物制藥（01177.HK）、和黃中國醫(yī)藥科技（港股申請上 市）、澤璟制藥（科創(chuàng)板申請上市）風(fēng)險提示：競爭加劇風(fēng)險，醫(yī)?？刭M風(fēng)險，臨床研發(fā)風(fēng)險主要內(nèi)容消化系統(tǒng)腫瘤概況及患者流概述消化系統(tǒng)腫瘤的治療投資建議及推薦標的423136206/43348/20191104 16:021.1 攻克腫瘤是醫(yī)藥行業(yè)本輪創(chuàng)新周期的核心驅(qū)動力 我們于2018.01.10發(fā)布的創(chuàng)新藥深度報告創(chuàng)新藥研發(fā)周期理論、創(chuàng)新藥 研發(fā)回報率研究提出本輪創(chuàng)新藥大周期核心驅(qū)動力為攻克癌癥。申萬宏源 醫(yī)藥團隊的腫瘤系列報告，此前已發(fā)布乳腺癌、淋巴瘤/白血

5、病、肺癌三篇， 本文為第四篇圖1：美國1930-2015年各病因死亡占比，攻克心腦血管為上一周期，戰(zhàn)勝腫瘤是這一周期40%35%30%25%20%15%10%5%0%5心臟病資料來源：CDC，申萬宏源研究惡性腫瘤腦血管疾病意外事故呼吸系統(tǒng)疾病1.2 消化系統(tǒng)及相關(guān)癌癥簡介食管是聯(lián)通口腔和下游消化系統(tǒng) 的管道。我國食管癌年發(fā)病人數(shù) 47.8萬（全癌種第3），死亡人數(shù)37.5萬（全癌種第4）胃的作用是初步吸收水分，并將 食物磨碎。我國胃癌年發(fā)病人數(shù) 67.9萬（全癌種第2），死亡人數(shù)49.8萬（全癌種第2），均僅次于 肺癌6結(jié)直腸俗稱大腸，是消化系統(tǒng)最 后一段，主要負責(zé)最后吸收水分 以及排泄廢物。

6、我國結(jié)直腸癌年 發(fā)病人數(shù)37.6萬（全癌種第5）， 死亡人數(shù)19.1萬（全癌種第5）肝臟是體內(nèi)重要的調(diào)節(jié)器官，許多毒素的分解工作由肝臟完成（例如解酒），并且參與了血糖 平衡的過程。我國肝癌年發(fā)病人 數(shù)46.6萬（全癌種第4），死亡人 數(shù)42.2萬（全癌種第3）膽囊負責(zé)分泌膽汁，用于乳化脂 肪，方便小腸消化吸收。我國膽 囊癌年發(fā)病人數(shù)5.3萬（全癌種第 17），死亡人數(shù)4.1萬（全癌種第12）胰腺負責(zé)分泌胰液以及胰島素， 用于協(xié)助小腸消化、以及維持血 糖平衡。我國胰腺癌年發(fā)病人數(shù) 9.0萬（全癌種第9），死亡人數(shù)7.9萬（全癌種第8）小腸的作用是消化和吸收糖分、 脂肪、蛋白質(zhì)等，是消化系統(tǒng)的 最

7、核心部分。小腸的癌變非常少 見圖2：消化系統(tǒng)及消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)介紹資料來源： CA: A Cancer Journal for Clinicians ，Bing，申萬宏源研究1.3 消化系統(tǒng)腫瘤三大特點7消化系統(tǒng)腫瘤目前有三大特點：發(fā)病率高、生存期短、特效藥少，介入療法地位不斷提高發(fā)病率高：根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、 胰腺癌、膽囊癌等主要消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)計新發(fā)人數(shù)達到約214萬人，合計占比近 50%，遠遠高于美國(12.7%)和世界平均水平(24%)其中食管癌、胃癌和肝癌被稱為典型的“窮人癌”，即發(fā)展中國家發(fā)病率高于發(fā) 達國家的癌種（詳細圖表請參閱下一頁）?！?/p>

8、窮人癌”這種現(xiàn)象并不常見，因為 癌癥發(fā)病率與年齡是正相關(guān)的，而發(fā)達國家的平均壽命遠高于發(fā)展中國家之所以出現(xiàn)這種情況，是因為這三種癌種的發(fā)病與長期不健康的飲食和不衛(wèi)生的 環(huán)境導(dǎo)致的細菌、病毒感染有密切的關(guān)系肝癌的易感因素包括：乙肝（我國乙肝患者數(shù)量占全球一半）、丙肝、過量飲酒食管癌易感因素包括：過量飲酒、長期食用過燙食物（火鍋、熱茶）、HPV感染胃癌的易感因素包括：幽門螺桿菌感染、長期食用高鹽腌制食物（咸菜、臘腸）1.3 消化系統(tǒng)腫瘤三大特點：發(fā)病率高發(fā)達國家 發(fā)展中國家差異 發(fā)病人數(shù)發(fā)病人數(shù)前列腺癌6212-50結(jié)直腸癌61.821.5-40.3乳腺癌66.427.3-39.1肺癌6638.9

9、-27.1黑色素瘤18.11.3-16.8腎癌17.63.9-13.7膀胱癌20.26.8-13.4非霍奇金淋巴瘤17.37-10.3胰腺癌13.64.8-8.8甲狀腺癌124.4-7.6白血病15.18.1-7子宮癌12.95.9-7腦癌10.46-4.4卵巢癌9.45-4.4多發(fā)性骨髓瘤5.51.6-3.9睪丸癌4.60.8-3.8霍奇金淋巴瘤4.11.4-2.7口腔癌9.37.2-2.1喉癌6.14.1-2鼻咽癌0.83.12.3胃癌2431.17.1宮頸癌917.88.8食道癌7.717.59.8肝癌10.826.515.7圖3：2012年各癌種每10萬人發(fā)病 人數(shù)，標紅為5種“窮人癌

10、”8圖4：喝熱茶究竟會不會致癌？研究表明如果喝熱茶同時還喜歡 喝酒或抽煙，就會增加患癌風(fēng)險資料來源：CA: A Cancer Journal for Clinicians（左圖），Annals ofInternal Medicine（右圖），申萬宏源研究1.3 消化系統(tǒng)腫瘤三大特點：生存期短消化系統(tǒng)的第二大特點是生存期短。下圖可以看到，即便在醫(yī)療水平領(lǐng)先全 球的美國，消化系統(tǒng)腫瘤的5年生存率也不容樂觀，部分癌癥僅有不足20%， 是所有腫瘤類別中生存期最差的圖5：2010-14年中美癌癥5年生存率（%）資料來源：Lancet，申萬宏源研究94.397.489.590.290.878.268.16

11、4.164.962.646.743.436.533.121.217.42069.261.135.683.257.738.341.149.551.467.624.841.83230.218.722.914.411.511.7淋巴系血癌（ALL、CLL、淋巴瘤等）腦部腫瘤（兒童）ALL（兒童）乳腺癌 惡黑淋巴瘤（兒童）前列腺癌直腸癌 結(jié)腸癌腦部腫瘤 卵巢癌髓系血癌（AML、CML等）宮頸癌胃癌肺癌胰腺癌 肝癌 食管癌美國中國91.3 早篩對延長生存期至關(guān)重要：日本的經(jīng)驗80%26%23%22%19%16%12%9%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%日本德國法國美國中國英國丹

12、麥印度數(shù)據(jù)來源：Proceedings of the Japan Academy，申萬宏源研究日本的胃癌5年生存率遠遠好于其他的發(fā)達國家由于飲食習(xí)慣（偏好生食）和衛(wèi)生條件等原因，日本的胃癌負擔曾經(jīng)較為嚴 重。1960年代中期，日本引入了美國的纖維內(nèi)窺鏡技術(shù)，由政府支付的腫瘤 早篩技術(shù)得以在全國推廣。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，1964年有40萬人進行了檢查，到 了1970 年就有400萬人，1990年后每年都有約600萬人進行胃癌篩查早篩+早期介入手術(shù)，對延長生存期至關(guān)重要。我們認為消化系統(tǒng)腫瘤的治 療當中，介入手術(shù)將與創(chuàng)新藥齊頭并進圖6：不同國家胃癌5年生存率圖7：日本胃癌死亡率變化趨勢0%20%40%60

13、%80%100%120%19501960197019801990199520002010男性女性10數(shù)據(jù)來源：Journal of Tumor，申萬宏源研究1.4 消化系統(tǒng)各腫瘤患者流：食管癌食管癌早期/非轉(zhuǎn)移 性晚期/轉(zhuǎn)移性非進展期-可切除ESD (內(nèi)鏡粘膜下切除術(shù))/食管癌根治術(shù)+輔助同步放化療：紫杉醇+卡鉑/氟尿 嘧啶+順鉑局部進展 不可完全切 除CSCO：根治性同步放化療：卡鉑+紫杉 醇/順鉑5-FU或卡培他濱/長春瑞濱+ 順鉑NCCN: 氟尿嘧啶+順鉑+同步放射線47.8萬HER-2陽性HER-2陰性一線：CSCO：曲妥珠單抗+氟尿 嘧啶+順鉑NCCN ： 曲妥珠單抗+ 氟 尿嘧啶+

14、順鉑二線及以上CSCO：曲妥珠單抗+紫杉醇一線：CSCO：氟尿嘧啶類+順鉑 或奧沙利鉑/紫杉醇或多西 他賽+順鉑或奈達鉑/長春 瑞濱+順鉑或奈達鉑NCCN ： 奧沙利鉑或順鉑+ 氟尿嘧啶類（最優(yōu)推薦）其他化療方案（次優(yōu)推薦）二線及以上CSCO：單藥化療（多西他賽/紫 杉醇/伊立替康等）；氟尿嘧啶 類或替吉奧+伊立替康（以上為 最優(yōu)推薦）阿帕替尼/安羅替尼（以上為次優(yōu)推薦）NCCN：多西他賽/紫杉醇/伊立 替康/氟尿嘧啶+伊立替康/三氟 醚+替吡嘧啶/雷莫盧單抗+紫杉圖8：中國食管癌患者流29%，13.9萬醇/K藥（用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定）大學(xué)，申萬宏源研究1171%，33.9萬資 料 來 源 ：CS

15、CO，NCCN，CA: A Cancer Journal for Clinicians，廣西醫(yī)科大學(xué)，南方醫(yī)科30%，10.2萬70%，23.7萬1.4 消化系統(tǒng)各腫瘤患者流：原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌46.6萬圖9：中國原發(fā)性肝癌患者流早期CSCO：對癥支持、舒緩治療晚期IV 期Ia 期Ib 期IIa 期IIb 期IIIa期IIIb 期手術(shù)切除/局部消融治療/肝移植手術(shù)切除/TACE/ 肝移植TACE & 手術(shù)切除 & 化療：索拉非尼 /奧沙利鉑手術(shù)切除/局部消融治/TACE（即 肝動脈栓塞化療）/肝移植一線 CSCO：索拉非尼/奧 沙利鉑/侖伐替尼 NCCN：索拉非尼/侖 伐替尼二線CSCO：瑞

16、戈非尼/PD-1單抗（O藥、K藥等）NCCN：瑞戈非尼 /O 藥/K藥/卡博替尼/索 拉非尼（如一線為侖 伐替尼）/雷莫盧單抗（AFP400mg/L）7.0萬，15%39.6萬，85%資料來源：CSCO，NCCN，CA:A Cancer Journal for Clinicians， 中國醫(yī)藥指南，申萬宏源研究121.4 消化系統(tǒng)各腫瘤患者流：胃癌胃癌非轉(zhuǎn)移性晚期/轉(zhuǎn)移性可切除內(nèi)鏡治療（EMR、ESD）、手術(shù)不可切除CSCO：同步放化療 方案：卡鉑+紫杉醇 順鉑5-FU卡培他 濱或替吉奧 NCCN：放療+氟尿 嘧啶67.9萬HER-2陽性HER-2陰性一線：CSCO ： 曲妥珠+ 氟 尿嘧啶/

17、卡培他濱+順 鉑 NCCN：曲妥珠單抗+氟尿嘧啶/卡培他濱+順鉑二線 CSCO：曲妥珠+紫 杉醇一 線 ： CSCO：順鉑/奧沙 利鉑/紫杉醇/多西紫 杉醇+氟尿嘧啶 NCCN：氟尿嘧啶/ 卡培他濱+順鉑/奧沙 利鉑（最優(yōu)推薦） 其他化療方案（次優(yōu) 推薦）二線CSCO：單藥化療（紫杉醇/伊立替康 等）NCCN：雷莫盧單抗+紫杉醇K藥（MSI-H或 dMMR）其他化療方案三線 CSCO：阿帕替 尼NCCN：曲氟 尿苷K藥（PD-L1CPS1）初診60%+病程 進展60%，共 計57.0萬13約60%病程進 展25%，6.8萬75%，20.4萬13%，7.4萬87%，49.6萬資 料 來 源 ：C

18、SCO，NCCN，CA: A Cancer Journal for Clinicians，Annals of Oncology， 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志，腫瘤學(xué)雜志，申萬宏源研究圖10：中國胃癌患者流40%，27.2萬1.4 消化系統(tǒng)各腫瘤患者流：胰腺癌胰腺癌晚期轉(zhuǎn)移 性非轉(zhuǎn)移性非進展期-可切除局部進展 不可切除手術(shù)切除+輔助放化療吉西他濱/替吉奧/吉西他濱+卡培他濱 等新輔助：吉西他濱/氟尿嘧啶類體能較好者體能較差者一線CSCO：吉西他濱/替吉奧/吉西他濱+ 白蛋白結(jié)合型紫杉醇/FOLFIRINOX 方 案（ 奧沙利鉑+ 伊立替康+ 亞葉酸鈣+5-FU）（以上為優(yōu)先推薦）/吉西他 濱+替吉奧/吉西他濱

19、+尼妥珠（次優(yōu)推 薦）NCCN：吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉 醇/吉西他濱+順鉑（僅針對BRCA1/2 突變患者）/FOLFIRINOX方案（奧沙 利鉑+ 伊立替康+ 亞葉酸鈣+5-FU ）（以上為優(yōu)先推薦）/其他各種化療方 案（次優(yōu)推薦）一線 CSCO：化療單藥（吉西他濱/替吉奧） NCCN：吉西他濱/卡培他濱/5-FU二線CSCO：吉西他濱或氟尿 嘧啶類（一線未使用的方 案）NCCN：吉西他濱或氟尿嘧啶類（一線未使用的方案）/ 如有微衛(wèi)星不穩(wěn)定，則可用K藥/Larotrectinib（NTRK+）二線 CSCO：化療單藥（吉西 他 濱 / 氟 尿 嘧 啶 類 ） NCCN：如有微衛(wèi)星不穩(wěn) 定

20、，則可用K藥/Larotrectinib（NTRK+）9.0萬14資料來源：CSCO，NCCN， CA: A Cancer Journal for Clinicians，申萬宏源研究圖11：中國胰腺癌患者流 20%，1.8萬80%，7.2萬1.4 消化系統(tǒng)各腫瘤患者流：結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌非轉(zhuǎn)移性晚期/轉(zhuǎn)移性直腸癌結(jié)腸癌37.6萬RAS/BRAF野生型BRAFV600E突變一線右半：化療藥+貝伐珠單抗 左半：化療藥+EGFR抑制 劑（西妥昔單抗或帕尼單 抗）二線貝伐珠單抗單藥/化療藥+貝伐珠 單抗/化療藥+EGFR抑制劑一線伊立替康+貝伐珠單抗三線 瑞戈非尼 呋喹替尼早期非轉(zhuǎn)移進展 期可切除不可切

21、除手術(shù)切除+輔助放化療放療+卡培他濱； 放療+5-FU持續(xù)輸注；奧沙 利鉑卡培他濱內(nèi)鏡+手術(shù)+輔助化療 奧沙利鉑/卡培他濱化療為主氟尿嘧啶類單藥或者聯(lián)合奧沙利鉑/伊利替康KRAS/NRAS突變一線化療藥+BRAF抑制劑（瑞戈非尼、索拉非尼等）圖12：中國結(jié)直腸癌患者流60%，22.6萬15.0+22.650%=26.3萬約50%進 展 為 晚 期/ 轉(zhuǎn) 移 性11.1萬11.5萬10.8萬13.2萬2.3萬資料來源：CSCO，NCCN，CA: A Cancer Journal for Clinicians，中華結(jié)直腸疾病電子雜志，Journal of Clinical Oncology， NE

22、JM，Nature，申萬宏源研究151.5 本章小結(jié)16本章主要介紹了消化系統(tǒng)腫瘤三大特點中的前兩大特點：發(fā)病率高、生存期 短，并詳細展示了食管癌、原發(fā)性肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等幾大主 要的消化系統(tǒng)腫瘤的患者流情況目前的治療：早期，使用介入療法嘗試治愈；晚期，使用藥物延長生存時間通過分析患者流，約有1/3的早期消化系統(tǒng)腫瘤患者可以進行手術(shù)治療。我國的早篩滲透率較發(fā)達國家仍有較大差距，隨著內(nèi)窺鏡的進一步普及，可 以進行介入手術(shù)的患者人數(shù)還會進一步增加。我們認為，未來創(chuàng)新藥將與介 入療法齊頭并進，在消化腫瘤領(lǐng)域扮演更加重要的角色。下一章我們將對這 兩種治療方法進一步展開分析。主要內(nèi)容消化系統(tǒng)

23、腫瘤概況及患者流概述消化系統(tǒng)腫瘤的治療投資建議及推薦標的1723136206/43348/20191104 16:022 腫瘤治療方法的歷史發(fā)展回顧：手術(shù)放療化療1809年，手術(shù)美國人進行了卵巢 癌外科切除手術(shù)， 開啟了腫瘤外科的 發(fā)展外科手術(shù)的最大缺 點在于部分器官腫 瘤無法切除，且對 于轉(zhuǎn)移性腫瘤無可 奈何1905年，放療放射性療法被應(yīng)用 于腫瘤治療，通過 用射線照射的方式 殺死腫瘤，解決了 部分器官無法進行 手術(shù)的問題但放療仍然只能針 對局部腫瘤進行控 制，無法應(yīng)對可轉(zhuǎn) 移的腫瘤1953年，化療二戰(zhàn)中的毒氣氮芥被用于淋 巴瘤治療，開啟了 化療時代，轉(zhuǎn)移性 腫瘤從此有了解決 辦法化療毒性過

24、強，且 如前文所言，化療 無法區(qū)分腫瘤和正 常細胞，往往是殺 敵一千，自損八百18 曾經(jīng)因為高企的致死率，人們可謂談癌色變。但是隨著腫瘤的治療方法的逐漸 發(fā)展，癌癥的生存期也在逐漸的延長2 腫瘤治療方法的歷史發(fā)展回顧：靶向免疫未來2001年，靶向首款靶向腫瘤 藥伊馬替尼 上市，可以精確 殺傷腫瘤細胞的 同時不影響身體 正常細胞的活性靶向治療仍有缺 點，包括用藥一 段時間后會產(chǎn)生 耐藥性、靶向藥 不夠精確導(dǎo)致新 毒性等2011年，免疫抗CTLA-4抗體 上市，成為首款免疫治療的藥物， 與靶向藥不同， 免疫治療是通過 激活人體自身的 免疫系統(tǒng)來殺傷 腫瘤，解決了耐 藥性，并進一步 降低了毒性缺點在

25、于部分患 者使用后無效， 仍需進一步研究未來，基因編輯人類對腫瘤的治 療的探索仍在繼 續(xù)，現(xiàn)在針對不 同的基因型使用 不同的靶向藥和 免疫療法已經(jīng)成 為趨勢，而未來 很有可能通過直 接進行基因編輯 來治療腫瘤，這 就有希望從根源 上徹底治好癌癥19202.1.1 初步診斷：消化內(nèi)鏡檢查+活檢目前胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌的初步診斷I級推薦都是用胃鏡/腸鏡+活檢的 方式。目前胃腸鏡檢查主要采用電子內(nèi)鏡，電子內(nèi)鏡由內(nèi)鏡冷光源、圖像處 理器、內(nèi)鏡鏡體三部分組成，核心技術(shù)包括光學(xué)處理、光學(xué)成像、鏡體制造。 電子內(nèi)鏡系統(tǒng)技術(shù)壁壘較高，國內(nèi)市場幾乎被日本的三大品牌奧林巴斯、富 士、賓得所壟斷，但隨著國內(nèi)企業(yè)開

26、立醫(yī)療、上海澳華等推出1080P高清內(nèi) 鏡，依托CMOS圖像傳感器技術(shù)，走出了與國外廠商所壟斷的CCD不同的發(fā) 展道路，有望提升國產(chǎn)替代率圖13：電子消化內(nèi)鏡結(jié)構(gòu)圖資料來源： 開立醫(yī)療招股說明書，Bing，申萬宏源研究212.1.1 分期診斷：EUS（超聲內(nèi)鏡） 胃癌的分期診斷中EUS（超聲內(nèi)鏡）為首選的分期工具。EUS是超聲技術(shù)與 消化內(nèi)鏡的融合，經(jīng)內(nèi)鏡導(dǎo)入超聲探頭，對消化道管壁及鄰近臟器病變進行 檢測。EUS不僅可以直接觀察病變本身，超聲探頭下胃壁可顯示為與解剖學(xué) 相對應(yīng)的層次，同時可探及胃周腫大淋巴結(jié)及部分肝臟及腹腔的轉(zhuǎn)移，有助 于胃癌的診斷、臨床分期和新輔助治療效果評估圖14：超聲內(nèi)鏡

27、構(gòu)成圖15：內(nèi)鏡探頭分類資料來源： CSCO，Bing，申萬宏源研究2.1.1 EOCT：無創(chuàng)光學(xué)活檢新技術(shù)EOCT產(chǎn)品是OCT技術(shù)與內(nèi)鏡技術(shù)的結(jié)合，主要為內(nèi)鏡下ESD治療指征提供 影像學(xué)依據(jù)、高級別上皮內(nèi)瘤變及食管早癌的篩查。EOCT產(chǎn)品由設(shè)備與探 頭兩部分組成，醫(yī)生將一根高速旋轉(zhuǎn)的光纖及成像探頭通過內(nèi)鏡工作管道插 入人體腔道，對腔道橫截面進行逐層掃描，其比超聲內(nèi)鏡分辨率至少高10- 15倍；成像深度達粘膜下5mm，成像清晰度100微米，接近病理級，遠高 于超聲影像，是一種全新的人體腔道“無創(chuàng)光學(xué)活檢”手段國內(nèi)南微醫(yī)學(xué)的EOCT系統(tǒng)已獲FDA批準（國內(nèi)首創(chuàng)，全球第二家），國內(nèi) 進入NMPA創(chuàng)

28、新器械審批綠色通道圖16：EOCT影響平臺由設(shè)備和探頭組成資料來源： 南微醫(yī)學(xué)招股說明書，申萬宏源研究22圖17：EOCT檢查術(shù)2.1.1 消化道腫瘤初步診斷內(nèi)鏡檢查常用耗材活檢類活檢鉗用于鉗取消化道、呼吸道活 體組織樣本細胞刷供臨床刷取細胞樣品用粘膜染色劑用于消化道粘膜染色與超聲內(nèi)窺鏡配套使用，用 于對病變組織（胃腸道黏膜EUS類穿刺活檢針下?lián)p傷和壁外損傷）進行超聲引導(dǎo)下細針穿刺活檢和組 織取樣類別相關(guān)耗材用途圖示公司規(guī)格：鉗頭直徑*工作長度（mm）參數(shù)資料來源： 南微醫(yī)學(xué)招股說明書，申萬宏源研究23南微醫(yī)學(xué)（1.8/2.3/2.4/3.0）*（1200/1600/1800/2300）沖壓鉗

29、頭常州久虹（1.8/2.3）*（1200/1600/1800/2000/2300）金屬注射成型鉗 頭奧林巴斯（2.0/2.8/3.2/3.7）*（1150/1550/2300）沖壓鉗頭波士頓科 學(xué)（1.8/2.2/2.4/2.8/3.3）*（1000/600/2400）沖壓鉗頭消化道腫瘤初步診斷中內(nèi)鏡診療涉及的常用耗材包括：活檢類產(chǎn)品中的活檢 鉗、細胞刷、粘膜染色劑等，及超聲內(nèi)鏡中的穿刺活檢針在活檢類產(chǎn)品中，國產(chǎn)企業(yè)中包括南微醫(yī)學(xué)，用途與性能已達到和國際競爭 對手同類產(chǎn)品實質(zhì)等同的水平，且在規(guī)格型號的豐富性上處于領(lǐng)先，以滿足 不同的臨床需求，另外這些產(chǎn)品在境內(nèi)外的銷售價格要低于國外品牌，高性

30、價比的產(chǎn)品具有較強的進口替代能力和優(yōu)勢。表1：消化道腫瘤初步診斷內(nèi)鏡檢查常用耗材表2：活檢鉗主要競爭廠家參數(shù)對比242.1.2 早期消化系統(tǒng)腫瘤治療：手術(shù)與介入療法 從患者流上來看，可以接受手術(shù)的肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌患者約占 消化系統(tǒng)腫瘤總?cè)藬?shù)的1/3，比例非常可觀。內(nèi)鏡下的介入治療目前是治療 早期胃癌、早期食管癌、部分結(jié)直腸癌、肝癌II期的首選療法表3：早期消化系統(tǒng)腫瘤主要治療方式資料來源： CSCO，Bing，申萬宏源研究術(shù)式治療方式適應(yīng)癥分層推薦級別消化內(nèi)鏡診療EMR早期胃癌cT1aN0M0直徑2cm不伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌I級T1N0期結(jié)腸癌；直腸癌直徑為5-20cm帶蒂息肉或

31、無梗息肉II級T1N0期食管癌直徑為5-20mm平坦病變；10mm的廣基病變懷疑為容貌狀腺瘤或廣基鋸齒狀腺瘤/ 息肉；可疑高級別上皮內(nèi)瘤變20mm，預(yù)計可完整切除I級T1N0期食管癌M1、M2（病變僅局限于上皮內(nèi)、病變浸潤粘膜固有層）II級食管癌癌前病變高級別上皮內(nèi)瘤變I級ESD早期胃癌cT1aN0M0同EMR適應(yīng)癥+直徑2cm不伴潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；直徑3cm伴潰瘍?nèi)庋劭梢姷姆只宛つ?nèi)癌；直徑2cm不伴潰瘍?nèi)庋劭梢姷奈捶只宛つ?nèi)癌I級T1N0期結(jié)腸癌；直腸癌部分T1期（SM2cm的黏膜內(nèi)癌， 切除深度可包含粘膜全層，粘膜肌層及大部分粘膜下層圖18：左圖為EMR示意圖，右圖為ESD示意圖

32、資料來源： Bing，Olympus，重慶康華醫(yī)院，申萬宏源研究EMR/ESD手術(shù)中常用的耗材包括一次性內(nèi)窺鏡用注射針、圈套器、高頻電 刀、止血和閉合類產(chǎn)品中的軟組織夾（和諧夾）等軟組織夾是國內(nèi)內(nèi)鏡診療耗材龍頭企業(yè)南微醫(yī)學(xué)的明星產(chǎn)品，通過精確旋轉(zhuǎn) 控制技術(shù)、凸輪滑槽閉合等五項國內(nèi)外授權(quán)發(fā)明專利實現(xiàn)了世界技術(shù)領(lǐng)先的 軟組織夾產(chǎn)品。同時，公司產(chǎn)品定價為199/299元，產(chǎn)品性能相當?shù)倪M口品 牌均價超過1000元，價格優(yōu)勢明顯262.1.2 EMR/ESD治療常用耗材資料來源： 南微醫(yī)學(xué)招股說明書（左、右表），藥智網(wǎng)（右表），申萬宏源研究表4：EMR/ESD治療常用耗材相關(guān)耗材用途圖示一次性內(nèi)鏡用注

33、與內(nèi)窺鏡配合使用，用 射針于消化道粘膜下注射圈套器與內(nèi)窺鏡和高頻發(fā)生器 配合使用，適用于切除 消化道粘膜層單發(fā)或多 發(fā)性息肉與內(nèi)窺鏡和高頻電刀配 高頻電刀合使用，利用高頻電流切開消化道內(nèi)組織適用于臨床在內(nèi)窺鏡引軟組織夾導(dǎo)下夾合消化道內(nèi)軟組織，用于止血閉合公司南微醫(yī)學(xué)波士頓科學(xué)庫克奧林巴斯型號最大插入直徑*工作長度(mm)2.6* (1550/1650、1800/1950/2300/2350/2700)2.6*( 1550/2350)2.4*23002.6*( 1650/1950、2300/2700)參數(shù)凸輪結(jié)構(gòu)彈性懸臂梁結(jié)構(gòu)連桿結(jié)構(gòu)彈性懸臂梁結(jié)構(gòu)無限次重復(fù)開閉5次重復(fù)開閉無限次重復(fù)開 閉不可重

34、復(fù)開閉可在彎曲狀態(tài)下實 現(xiàn)360度精確旋轉(zhuǎn)360度旋轉(zhuǎn)360度旋轉(zhuǎn)可在彎曲狀態(tài)下實現(xiàn)360度精確旋轉(zhuǎn)殘留體內(nèi)長度10mm殘留體內(nèi)長度16mm殘留體內(nèi)長度15mm殘留體內(nèi)長度10mm中標價格（元）199/2991000約100表5：軟組織夾主要競爭廠家參數(shù)和價格對比2.1.2 肝癌介入治療：腫瘤消融腫瘤消融屬于非血管性介入治療，在超聲/CT/MRI等影像引導(dǎo)下將射頻電極、 微波消融針或冷凍探針穿刺到腫瘤部位，利用能量作用滅活腫瘤。主要包括 微波消融（熱消融）、冷凍消融、不可逆電穿孔等。目前熱消融占據(jù)消融市 場約90%的市場份額，是肝癌治療的主流介入治療方法之一（需使用造影劑）國內(nèi)腫瘤消融器械廠家

35、以微波消融為主，進口品牌以美敦力為主，國產(chǎn)廠家 集中于南京，其中南微醫(yī)學(xué)的子公司康友醫(yī)療是國內(nèi)領(lǐng)先的生產(chǎn)商，產(chǎn)品整 體技術(shù)位居行業(yè)前列，康友醫(yī)療在全國腫瘤消融市場的市占率約為23%相關(guān)設(shè)備/耗材用途圖示消融儀適用于治療肝癌消融針與消融儀配套使用，消融針 在超聲/CT/MRI等影像引導(dǎo) 下將射頻電極、微波消融針 或冷凍探針精確穿刺到腫瘤 部位，利用能量作用滅活腫 瘤表6：腫瘤消融相關(guān)耗材圖19：國內(nèi)微波消融市場競爭格局 資料來源： 南微醫(yī)學(xué)招股說明書（左表），2018-2022年中國微波射頻消融系統(tǒng)市場調(diào)研與發(fā)展前景預(yù)測專 27題報告（右圖），申萬宏源研究23%5%15%19%38%南京維京九洲

36、醫(yī)療器械研發(fā)中心 南京長城醫(yī)療設(shè)備有限公司康友醫(yī)療南京億高微波系統(tǒng)工程有限公司 其他廠家2.1.2 肝癌介入治療：經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）由于肝癌腫瘤細胞的血液供應(yīng)來源較少，因此衍生出了一個治療肝癌的思路， 即將給腫瘤的供血動脈這個“門”堵上，一方面化療藥物可以對腫瘤進行殺 傷， 另一方面也會減少腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)， 最常用的是經(jīng)動脈化療栓塞（TACE），一般是通過一個導(dǎo)管，精確的定位到腫瘤的動脈來進行栓塞，這種給藥方式也可以TACE的操作流程包括：造影定位給腫瘤供血血管位置介入導(dǎo)管注入藥 物（需使用造影劑）圖20：由左至右分別為造影、介入導(dǎo)管、注入藥物28資料來源：青芽介入圈，申萬宏源研究2.

37、1.2 肝癌介入治療：經(jīng)動脈放療栓塞（Y-90療法）與使用化療藥物的TACE不同的是Sirtex公司發(fā)明的Y-90放射栓塞，也可以 稱為放療栓塞。這一療法與TACE唯一的不同點在于注入的不再是化療藥物， 而是Y-90（釔90放射性同位素），其作用是在腫瘤處精準的放出射線來殺 滅腫瘤。2018年的一篇薈萃分析指出，Y-90放射栓塞相比于傳統(tǒng)的TACE， 可以提高2年的總生存率，并且可以降低副作用的發(fā)生，未來可能會成為更 主流的介入治療的選擇（需使用造影劑）圖21：左圖為Y-90栓塞示意圖，右圖顯示Y-90的2年OS率優(yōu)于TACE29資料來源： Bing，Cancer Biology & Medi

38、cine，申萬宏源研究302.1.2 介入治療：非血管支架植入術(shù)相關(guān)耗材用途擴張球囊供消化道、氣管狹窄擴張 或輔助擴張治療用食道支架用于食道、賁門和吻合口 的擴張治療及食道瘺的堵 瘺治療腸道支架用于因惡性病變造成的腸 道狹窄或梗阻的擴張治療膽道支架用于因病變造成的膽道狹 窄或梗阻的擴張治療氣管支架用于治療因惡性病變造成 的氣管狹窄公司規(guī)格：直徑*長度（mm）南微醫(yī)學(xué)食道（14-22）*（40-160）可攜帶放療粒子食道支架（14-22）*（40-160） 膽道（6-10）*（40-100）腸道（18-30）*（40-160） 氣管（10-22）*（20-100）Y形氣管（16-18）*（60-

39、80）*（12-14）*（30-40）*（12-14）*（30-40）波士頓科學(xué)食道（18/23）*（103/123/153） 無可攜帶放療粒子食道支架膽道（22/25）*（60/90/120） 氣管（8-20）*（30-80）無Y形氣管支架庫克食道（18/20）*（80/100/120） 無可攜帶放療粒子食道支架膽道（8/10）*（40-100） 腸道（22-25）*（60-120） 無氣管或Y形氣管支架在因消化道腫瘤侵犯、壓迫或其他惡性病變導(dǎo)致腸梗阻、膽道梗阻等情況下， 可實施非血管支架植入術(shù)，非血管支架植入術(shù)常用的耗材包括擴張球囊、食 道、腸道、膽道、氣管支架等一些國產(chǎn)廠家如南微醫(yī)學(xué)在新

40、型消化道支架領(lǐng)域的研發(fā)和品種多樣性已具有較強的競爭力表7：非血管支架植入術(shù)常用耗材表8：非血管植入支架主要競爭廠家型號對比資料來源：南微醫(yī)學(xué)招股說明書，申萬宏源研究312.1.3 內(nèi)鏡檢查普及度不斷提升，帶動耗材使用量增長圖22：中國與部分發(fā)達國家胃鏡開展率比較（1 例/10萬人）政策強調(diào)癌癥早篩，驅(qū)動內(nèi)鏡檢查普及度提升，有望帶動耗材使用量增長。 今年7月國務(wù)院正式發(fā)布關(guān)于實施健康中國行動的意見，提出要推進早 篩查、早診斷、早治療，降低癌癥發(fā)病率和死亡率，有序擴大癌癥篩查范圍， 目標是到2022 年和2030 年， 總體癌癥5 年生存率分別不低于43.3% 和 46.6%。內(nèi)鏡檢查是目前公認對

41、消化道癌癥最有效的檢查方法，預(yù)計該意見 將有效增強內(nèi)鏡檢查的普及力度。內(nèi)鏡檢查普及力度的提升、醫(yī)保體系的完 善等有望加速國內(nèi)內(nèi)鏡診療技術(shù)的滲透率提升，進而有望帶動相關(guān)耗材的使 用量增長圖23：中國與部分發(fā)達國家腸鏡開展率比較（1例/10萬人）資料來源： 中國消化內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，申萬宏源研究22351797166473250001000150020002500美國2009德國2006中國2012西班牙20073,7252,1482,0201,6021,316535488436-4,0003,5003,0002,5002,0001,5001,000500322.1.4 消化內(nèi)鏡診療耗材市場空間：

42、2025年有望達60億元根據(jù)測算，我們預(yù)測國內(nèi)消化內(nèi)鏡診療耗材市場空間有望于2025年達到60 億元（活檢類5.3億元+EMR/ESD19.9億元+EUS0.86億元+ERCP30.6億 元+非血管支架3.3億元）：胃腸鏡檢查與治療患者數(shù)：2012年胃鏡檢查覆蓋率僅約1.5%，假設(shè)2025年胃鏡 檢查覆蓋率達到3.5%，對應(yīng)4900萬胃鏡檢查人次；2012年腸鏡檢查率約0.3%， 假設(shè)2025年腸鏡檢查覆蓋率達到1.6%，對應(yīng)2240萬腸鏡檢查人次；假設(shè)至2025 年胃鏡治療率達到7.8%，腸鏡治療率達到20.3%；活檢類：假設(shè)胃腸鏡患者中有1/3需要進行活檢，假設(shè)價格維持不變；EMR/ESD

43、：A）息肉切除手術(shù)：假設(shè)開展的胃腸鏡手術(shù)中80%為最簡單的息肉切 除術(shù)，假設(shè)一場息肉切除術(shù)需用到1根注射針和1個圈套器進行息肉切除，同時術(shù) 后創(chuàng)面閉合假設(shè)需要用到1個軟組織夾，假設(shè)價格維持不變；B）消化道癌癥ESD 手術(shù)：2015年胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌患者數(shù)分別為40.3、38.8、24.6萬人，隨 著內(nèi)鏡檢查普及度的提升，假設(shè)每年檢出率增長5%；假設(shè)三種癌癥ESD的手術(shù)診 療率分別為30%、25%、20%；假設(shè)一場ESD手術(shù)需用到1根注射和1把高頻電刀 進行粘膜剝離，同時術(shù)后創(chuàng)面閉合假設(shè)需要用到5個軟組織夾（ESD創(chuàng)面較大）， 假設(shè)價格維持不變；資料來源： 中國消化內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，F(xiàn)ro

44、st & Sullivan，2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析，MediPoint，南微醫(yī)學(xué)招股說明書，申萬宏源研究2.1.4 消化內(nèi)鏡診療耗材市場空間：2025年有望達60億元EUS：根據(jù)Frost & Sullivan的報告，2007-2017年間我國消化內(nèi)鏡耗材的CAGR 為19.3%，假設(shè)EUS以略低于該增速的15%來增長，同時假設(shè)開展EUS診療的患者 有1/8需進行超聲穿刺活檢；ERCP：根據(jù)中國消化內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，2012年我國開展ERCP19.56萬例， 同時2012年國內(nèi)醫(yī)院膽石病、膽囊炎及胰腺炎的出院患者數(shù)為64.7萬人，則 ERCP對應(yīng)出院患者數(shù)的滲透率約為30%，假設(shè)

45、出院患者增速為11%（過去6年 CAGR）；一場ERCP手術(shù)需要1套耗材，假設(shè)ERCP滲透率維持30%不變；非血管支架產(chǎn)品：根據(jù)MediPoint的數(shù)據(jù)，2013年我國非血管支架規(guī)模占全球比 重約11%，約為3.33億元，由于難以獲取我國非血管支架市場增速，假設(shè)該市場 規(guī)模維持不變70000060000050000040000030000020000010000002018E2025E2019E活檢類2020EEMR/ESD2021E2022E2023E2024EEUSERCP非血管支架 資料來源： 中國消化內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，F(xiàn)rost & Sullivan，2015 年中國惡性腫瘤流行情況分

46、析，MediPoint， 33南微醫(yī)學(xué)招股說明書，申萬宏源研究圖24：國內(nèi)內(nèi)鏡診療耗材市場規(guī)模及預(yù)測（萬元）342.1.5 腫瘤消融市場空間：2025年有望超過18億元根據(jù)測算，我們預(yù)測國內(nèi)腫瘤消融行業(yè)的市場空間有望于2025年達到18.7 億元（微波消融8.1億元+射頻消融10.6億元）：需求量：假設(shè)射頻和微波消融的市場份額約為1:1。根據(jù)2018年第四屆中國微波 消融大師高峰論壇的統(tǒng)計，2017年國內(nèi)微波消融手術(shù)量達到10萬例。根據(jù)柯惠（美敦力）的市場統(tǒng)計，一次消融手術(shù)平均消耗消融針約為1.7-1.8根價格：柯惠的射頻消融針終端價約為1-1.5萬元，假設(shè)實際出廠價約為終端價的 25%，即射

47、頻消融針的出廠價約為3125元/根；微波消融針在國內(nèi)的價格約為射 頻消融針的1/2，假設(shè)微波消融針的出廠價約為1600元/根市場規(guī)模增速：根據(jù)Research & Markets測算，全球微波消融市場17-23年復(fù)合 增速約為14.8%；根據(jù)Technavio測算，全球射頻消融17-21年復(fù)合增速約為9%， 假設(shè)國內(nèi)熱消融市場規(guī)模與全球增速相似2.73.13.64.14.75.46.27.18.15.35.86.36.97.58.28.99.710.60510152020172018E2019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E微波消融射頻消融資料來源：第四屆中國微波

48、消融大師高峰論壇，美敦力相關(guān)資料，南微醫(yī)學(xué)招股書，Research & Markets，Technavio，申萬宏源研究圖25：國內(nèi)腫瘤消融行業(yè)市場規(guī)模及預(yù)測（億元）2.2 中晚期消化系統(tǒng)腫瘤治療之化學(xué)小分子靶向藥索拉非尼sorafenibVEGFR等多個靶點肝細胞癌拜耳2005.12是3.61瑞戈非尼regorafenibVEGFR等多個靶點結(jié)直腸癌/肝細胞癌/胃腸道間質(zhì)瘤拜耳2012.09是0.12卡博替尼cabozantinibVEGFR等多個靶點肝細胞癌Exelixis2012.11否-阿帕替尼apatinibVEGFR/c-Kit/PDGFR晚期胃癌江蘇恒瑞2014.12是2.68侖

49、伐替尼lenvatinibVEGFR等多個靶點肝細胞癌衛(wèi)材2015.02是-呋喹替尼fruquintinibVEGFR/c-Kit/FGFR結(jié)直腸癌和黃醫(yī)藥2018.09是-多納非尼donafenibVEGFR等多個靶點肝細胞癌/結(jié)直腸癌澤璟制藥未上市否-資料來源： PDB，Insight，申萬宏源研究35通用名英文通用名作用靶點適用癥（限消化系統(tǒng)腫瘤）研發(fā)企業(yè) 全球首發(fā)上是否在國內(nèi) 2018年樣本醫(yī)院 市時間上市銷售額（億元）目前已上市的消化系統(tǒng)癌癥的小分子靶向藥全部都針對VEGFR（血管內(nèi)皮細 胞生長因子受體），同時還針對一些其他的靶點，如與VEGFR關(guān)系密切的 PDGFR（血小板衍生生長

50、因子受體）和FGFR（成纖維細胞生長因子受體） 等新藥研究方面，目前有HER-2抑制劑、PARP抑制劑等新的研究方向正處于III期臨床中，但這些新藥均有其適用范圍，后文將進行詳細介紹表9：消化系統(tǒng)腫瘤小分子藥物情況匯總2.2 中晚期消化系統(tǒng)腫瘤治療之生物大分子 目前已上市的消化系統(tǒng)癌癥的大分子靶向藥靶點較多，除了與小分子藥物相 同的VEGFR，還有HER-2、EGFR等靶點，另外CTLA-4和PD-1單抗等免疫 療法也方興未艾表10：消化系統(tǒng)腫瘤大分子藥物情況匯總曲妥珠單抗trastuzumabHER-2胃癌/胃食管癌羅氏1998.09是13.11貝伐珠單抗bevacizumabVEGFR結(jié)直

51、腸癌羅氏2004.02是9.99西妥昔單抗cetuximabEGFR結(jié)直腸癌德國默克2004.02是2.16美妥昔單抗metuximabHAb18G肝細胞癌泰合健康2006.01是0.09帕尼單抗panitumumabEGFR結(jié)直腸癌安進2006.09否-尼妥珠單抗nimotuzumabEGFR胰腺癌百泰生物2008.04是2.28依匹木單抗ipilimumabCTLA-4結(jié)直腸癌百時美施貴寶2011.03否-ziv-阿柏西普ziv-afliberceptVEGFR結(jié)直腸癌賽諾菲2012.08否-雷莫盧單抗ramucirumabVEGFR-2胃癌/肝細胞癌/結(jié)直腸癌禮來2014.04否-Opd

52、ivonivolumabPD-1肝細胞癌/結(jié)直腸癌百時美施貴寶2014.07是0.99KeytrudapembrolizumabPD-1胃癌/食管癌/肝細胞癌/結(jié)直腸癌默沙東2014.09是0.52資料來源： PDB，Insight，申萬宏源研究36通用名英文通用名作用靶點適用癥（限消化系統(tǒng)腫瘤）研發(fā)企業(yè)全球首發(fā)上 是否在國 2018年樣本醫(yī)院市時間內(nèi)上市銷售額（億元）2.2.1 靶向治療37相比于我們此前寫過專門報告的乳腺癌、淋巴瘤/白血病、肺癌，消化系統(tǒng)腫 瘤的靶向療法數(shù)量遠遠少于這些其他部位的腫瘤，同時療效上也遠遠不及這 些其他部位的腫瘤目前現(xiàn)有的靶向療法包括：VEGF(R)靶點：目前V

53、EGF(R)靶點是消化系統(tǒng)腫瘤最常用的靶向藥物，主要用于治 療肝細胞癌、胃癌和結(jié)直腸癌，一個有趣的觀察是小分子VEGF(R)靶向藥主要針 對肝細胞癌，而大分子則主要針對結(jié)直腸癌?，F(xiàn)有藥物包括索拉非尼、阿帕替尼、 呋喹替尼等小分子藥物，以及雷莫盧單抗、貝伐珠單抗等大分子藥物EGFR靶點：目前上市的EGFR靶點藥物全部為大分子，其中國產(chǎn)的尼妥珠單抗用 于治療胰腺癌，而海外原研的西妥昔單抗和帕尼單抗則用于結(jié)直腸癌的治療HER-2靶點：HER-2靶點盡管藥物不少，但僅有曲妥珠在消化系統(tǒng)腫瘤的臨床中 做出了陽性結(jié)果，其他藥物都還沒有成功。目前曲妥珠單抗的胃癌適應(yīng)癥已經(jīng)獲 批，而其在食管癌和結(jié)直腸癌中也獲

54、得了指南推薦其他靶點：著名的泛癌種的NTRK抑制劑Larotrectinib也可用于NTRK陽性的消化 系統(tǒng)腫瘤患者；目前PARP抑制劑用于胃癌、胰腺癌的試驗均在進行中，從已經(jīng)取 得的臨床結(jié)果來看，未來PARP抑制劑有望成為這一領(lǐng)域的新藥物； FGFR抑制劑、 Claudin 18.2單抗/CAR-T等藥物也在開發(fā)中，未來有望成為這一領(lǐng)域重要的補充2.2.1 靶向療法：VEGF(R)抑制劑/單抗/融合蛋白資 料 來 源 ： Nature Reviews Drug Discovery， 申萬宏源研究38血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEG

55、F），是一 種高度特異性的促血管內(nèi)皮細胞生長因子，具有促進血管通透性增加、細胞外 基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用腫瘤細胞在生長、增殖的過程中，需要大量的能量，而這些能量都需要靠血管 來供應(yīng)。因此，如果掐斷腫瘤細胞的能量供應(yīng)，就可以“餓死”腫瘤細胞，而 靶向腫瘤專門用來生成血管的VEGF分子或其受體VEGFR就成了一個很直接的 思路圖26：VEGF相關(guān)分子、受體和藥物示意圖392.2.1 VEGF(R)抑制劑：阿帕替尼阿帕替尼是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的全球范圍內(nèi)首個針對胃癌晚期的分子靶向藥物，經(jīng)過近10年的研發(fā)歷程，于2014年底獲批國內(nèi)上市阿帕替尼的作用機制可以代表所有現(xiàn)有的小分

56、子VEGFR靶向藥物：這些藥物 可以高度選擇性的競爭細胞中VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，通過抑制酪氨酸激 酶的生成實現(xiàn)抑制腫瘤組織新血管的生成，阻斷下游信號傳導(dǎo)，從而強效抗腫 瘤組織血管生成，最終達到全方位打擊腫瘤的目的圖27：阿帕替尼作用機制圖28：阿帕替尼分子結(jié)構(gòu)資料來源：Drug Design, Development and Therapy，申萬宏源研究2.2.1 VEGF(R)抑制劑：阿帕替尼160%140%120%100%80%60%40%20%0%0501001502002503002015201620171Q192018銷售量（萬片，左軸） 銷售量增速（右軸）40目前，阿帕替

57、尼獲批適應(yīng)癥為：限既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復(fù) 發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者，即晚期胃癌的三線治療。除胃癌 適應(yīng)癥之外，公司正積極拓展該品種的其他腫瘤適應(yīng)癥，包括肝癌和肺癌等上市后起初增速較慢，但2017年進入國家醫(yī)保目錄對產(chǎn)品放量起到了決定性的促進作用。不過從今年樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)來看，阿帕替尼的快速放量期已經(jīng)接 近尾聲圖29：阿帕替尼樣本醫(yī)院銷售額及銷售量銷售額（百萬元，左軸） 銷售額增速（右軸）資料來源：PDB，申萬宏源研究2.2.1 VEGF(R)抑制劑：阿帕替尼41適應(yīng)癥臨床進度聯(lián)用臨床前申報臨床I期II期III期申報上市1L 肝細胞癌，全球2019/01/03聯(lián)合阿帕替

58、尼2L 肝細胞癌，國內(nèi)2019/01/03聯(lián)合阿帕替尼IV期KRAS突變非鱗非小細胞肺癌2019/02/13聯(lián)合阿帕替尼晚期泌尿系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤2018/11/13聯(lián)合法米替尼軟組織肉瘤2018/10/26聯(lián)合阿帕替尼2L 肝細胞癌，國內(nèi)2017/03/21聯(lián)合阿帕替尼或化療2L 小細胞肺癌，國內(nèi)2018/01/31聯(lián)合阿帕替尼資料來源：Insight，申萬宏源研究 阿帕替尼單藥未來上限已經(jīng)能看到，而更大的前景則是與PD-1單抗的聯(lián)用， 目前VEGF抑制劑與PD-1聯(lián)用已經(jīng)被大量臨床試驗驗證是一個1+12的方 案，因此同時擁有VEGF抑制劑阿帕替尼和PD-1單抗卡瑞利珠的恒瑞醫(yī)藥有 望在未來

59、的競爭中占據(jù)有利地位表11：阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的聯(lián)用情況2.2.1 VEGF(R)抑制劑：索拉非尼/瑞戈非尼索拉非尼（2005上市）和瑞戈非尼（2012上市）是拜耳公司先后推出的兩代 多靶點小分子藥物，主要用于治療肝細胞癌（HCC）。其化學(xué)結(jié)構(gòu)僅相差一 個氟原子目前索拉非尼被中國CSCO和美國NCCN列為原發(fā)性肝癌一線治療的主要選擇之一，而瑞戈非尼則作為索拉非尼治療失敗后的二線治療方案除了VEGFR靶點，這兩款藥物還可以作為BRAF靶點的靶向藥圖30：索拉非尼和瑞戈非尼分子式對比42資料來源：Bing，申萬宏源研究432.2.1 VEGF(R)抑制劑：索拉非尼/瑞戈非尼索拉非尼是第一款獲批

60、用于晚期肝細胞癌一線治療的靶向藥物，其臨床結(jié)果 為中位總生存期（mOS）10.7個月，較安慰劑的7.9個月有明顯提升。在索 拉非尼成功上市后，舒尼替尼、阿昔替尼、依維莫司等很多藥物都進行了對 索拉非尼的挑戰(zhàn)，然而都失敗了，直到11年后的侖伐替尼才成功瑞戈非尼則是第一款用于二線治療的藥物，其相對于安慰劑的HR（hazard ratio）是0.63（即死亡風(fēng)險降低了37%）圖31：索拉非尼肝癌一線臨床總生存期情況圖32：瑞戈非尼肝癌二線臨床總生存期情況資料來源：索拉非尼說明書（左圖），瑞戈非尼說明書（右圖），申萬宏源研究2.2.1 VEGF(R)抑制劑：索拉非尼/瑞戈非尼 除了在肝癌二線治療中取得