源頭阻斷精準(zhǔn)出擊奧馬珠單抗

1、源頭阻斷，精準(zhǔn)出擊MCC批號(hào)Xo91901550 使用期-01-22，過(guò)期資料，視同作廢1/292IgE與抗IgE治療在哮喘過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)中作用012/29過(guò)敏性疾病患病率呈上升趨勢(shì)1. Pawankar R, Canonica GW, ST Holgate ST, Lockey RF, Blaiss M: The WAO White Book on Allergy (Update. ) J. (/UserFiles/file/WhiteBook2-v8.pdf)2. Pawankar R. World Allergy Organ J. May 19;7(1):12.過(guò)敏性鼻炎24億3億哮喘21

2、/10人藥品過(guò)敏22-2.5億食物過(guò)敏2世界過(guò)敏組織(WAO)公布白皮書(shū)重指出，過(guò)敏性疾病患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，在世界范圍內(nèi)患病率已達(dá)1：10%-40%3/29I型變態(tài)反應(yīng)是臨床上最常見(jiàn)變態(tài)反應(yīng)類(lèi)型1. David T.Marc, NeuroScience, Inc. December, 2. 劉光芒主編. 臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)。出版社:人民衛(wèi)生出版社。IgE肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IgGIgM補(bǔ)體巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞IgGIgMIgA補(bǔ)體中性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞血小板致敏淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞主要參加成份主要參加成份I型變態(tài)反應(yīng)：在接觸變應(yīng)原后，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞發(fā)生脫顆粒

3、，釋放炎性介質(zhì)。4/29I型變態(tài)反應(yīng)是由變應(yīng)原與IgE為主抗體相互作用所引發(fā)局部或全身反應(yīng)劉光芒主編. 臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)。出版社:人民衛(wèi)生出版社。變應(yīng)原刺激機(jī)體誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE與肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞表面FcRI結(jié)合預(yù)合成介質(zhì)新合成介質(zhì)組胺激肽原酶(形成緩激肽)嗜酸粒細(xì)胞趨化因子白三烯前列腺D2血小板活化因子細(xì)胞因子毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多全身反應(yīng)呼吸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)脫顆粒、合成和釋放介質(zhì)過(guò)敏性休克過(guò)敏性鼻炎支氣管哮喘食物過(guò)敏癥蕁麻疹I(lǐng)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制相同變應(yīng)原再次刺激致敏靶細(xì)胞表面IgE結(jié)合5/29IgE產(chǎn)生于過(guò)敏性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)上游Chang TW, et a

4、l. Adv Immunol. ; 93:63-119.誘導(dǎo)/致敏靜息IgM/IgD B細(xì)胞mIgE+B細(xì)胞變應(yīng)原肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞組胺白三烯類(lèi)胰蛋白酶表現(xiàn)炎癥支氣管痙攣過(guò)敏性鼻炎哮喘過(guò)敏反應(yīng)IgE漿細(xì)胞觸發(fā)過(guò)敏性鼻炎哮喘嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)*定義為有致命風(fēng)險(xiǎn)突發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)6/29效應(yīng)細(xì)胞上結(jié)合IgE在變應(yīng)原暴露下介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒和炎癥反應(yīng)3FcRI= 高親和力IgE受體1 1. Balbino B et al. Pharmacol Ther. ; 191:50-64.2. Wright JD, et al. Sci Rep. ; 5:11581.3. David T.Marc, NeuroS

5、cience, Inc. December, FcRI結(jié)構(gòu)及其與IgE結(jié)合位點(diǎn)1過(guò)敏原釋放介質(zhì)變應(yīng)原與結(jié)合在FcRI受體上IgE結(jié)合并相互交聯(lián)2肥大細(xì)胞IgE7/29IgE是過(guò)敏性哮喘氣道炎癥關(guān)鍵，引發(fā)哮喘癥狀和急性發(fā)作1. Rabe KF, et al. Allergy.Sep;66(9):1142-51. 2. Holgate ST. Nat Med. ;18(5):673-83. 3. Olin JT, et al. BMJ. ;349:g5517. 4. Stone KD, et al. J Allergy Clin Immunol. ;125(2 S2): S73S80. . Hol

6、gate ST, et al. Allergy. ; 64(12):17281736. 6. Fahy JV, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155(6):18281834. 7. Cromheecke JL, et al. Curr Allergy Asthma Rep. ;14(1):408. 8. Galli SJ , et al. Nat Med. ;18(5):693704. 9. Roth M, et al. PLoS ONE. ;8(2):e56015. 10. Singh Am, et al. Thorax. ;61(9):80

7、9816. 11. Bousquet J, et al. Am J Respir Crit Care Med. ;161(45):17201745. 12. Amin K. Resp Med. ;106(1):914. 13. Pelaia G, et al. J Asthma Allergy. ;4:49-59.FcRI肥大細(xì)胞IgE上皮細(xì)胞漿細(xì)胞變應(yīng)原樹(shù)突狀細(xì)胞IgEIgEFcRIB細(xì)胞慢性氣道炎癥慢性支氣管收縮重塑高反應(yīng)性遲發(fā)相反應(yīng)細(xì)胞因子(IL4, IL5, GM-CSF), 趨化因子, 生長(zhǎng)因子TH2細(xì)胞IL4, IL13嗜酸性粒細(xì)胞GM-CSF, IL3, IL5GM-CSF, I

8、L3, IL5GM-CSF, IL13IgE嗜堿性粒細(xì)胞FcRI組胺、白三烯、血小板活化因子、類(lèi)胰蛋白酶、前列腺素D2、細(xì)胞因子支氣管痙攣水腫黏液分泌速發(fā)相反應(yīng)8/29IgE是過(guò)敏性哮喘炎癥反應(yīng)關(guān)鍵，貫通氣道炎癥全程Palomares , et al. Int J Mol Sci. ;18(6). pii: E1328.臨床期臨床前期致敏階段早發(fā)相遲發(fā)相慢性期重建降低粉功效急性發(fā)作炎癥急性慢性樹(shù)突狀細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞9/29總IgE水平與哮喘親密相關(guān)1. Burrows B, et al. N Engl J Med. 1989 Feb 2;320(5):27

9、1-7. 2. Anupama N, et al.Thai J Physiol Sci.;18(3):35-40.3. Tanaka A,et al. Respir Res. Nov 20;15:144. 4. Maneechotesuwan K, et al. J Med Assoc Thai. Jan;93 Suppl 1:S71-85. Carroll WD, et al. Arch Dis Child. May;91(5):405-9. 哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)增加1哮喘急性發(fā)作百分比增加3哮喘嚴(yán)重程度增加2哮喘患者住院風(fēng)險(xiǎn)增加5哮喘患者ICS處方增加5IgE哮喘控制水平降低3,4與無(wú)哮喘人群相比

10、，哮喘患者IgE水平顯著升高（P0.0001）1在哮喘患者中， IgE水平更高與哮喘嚴(yán)重程度及控制不佳相關(guān)2-510/29Busse et al, J Allergy Clin Immunol ;108:184-90“因?yàn)镮gE是過(guò)敏性反應(yīng)發(fā)生與發(fā)展一個(gè)早期和主要介質(zhì)，所以它是治療哮喘一個(gè)有前景治療靶點(diǎn)“阻斷IgE一個(gè)顯著好處是在介質(zhì)釋放之前開(kāi)啟階段過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)就被中止。因此，炎癥能夠被阻止而不是被抑制“11/29抗IgE人源化單克隆抗體由人IgG組成，互補(bǔ)決定區(qū)起源于鼠抗IgE抗體“人源化”使得起源于鼠分子序列占奧馬珠單抗分子百分比5%，使發(fā)生免疫反應(yīng)可能性最小化茁樂(lè)(奧馬珠單抗)：抗IgE

11、人源化單克隆抗體1. Ledford DK,et al.Expert Opin Biol Ther ;9(7):933-943. 2. Boushey HA Jr.J Allergy Clin Immunol ;108(2):S77-83.3. Presta LG,et al.J Immunol 1993;151(5):2623-2632. 4. XOLAIR (omalizumab) for subcutaneous use Prescribing Information. Genentech, Inc. January 奧馬珠單抗分子結(jié)構(gòu)1鼠CDR(互補(bǔ)決定區(qū))(95%分子）高度人源化，高

12、度親和力，高度特異性12/29奧馬珠單抗作用機(jī)制13關(guān)鍵作用機(jī)制其它潛在機(jī)制與游離IgE結(jié)合，阻斷IgE與FcRI結(jié)合降低FcRI表示奧馬珠單抗可能經(jīng)過(guò)增加干擾素分泌，降低病毒復(fù)制，從而預(yù)防病毒感染誘發(fā)哮喘急性發(fā)作12降低IgE+ B細(xì)胞數(shù)量和抑制IgE合成4奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕捉變應(yīng)原5313/29奧馬珠單抗與IgE結(jié)合，降低游離IgE水平，阻斷其與受體結(jié)合1. Sutton BJ & Gould HJ. Nature. 1993;366(6454):421-8.2. Holgate ST. World Allergy Organ J. ;7(1):17.3. Pelaia G, e

13、t al. J Asthma Allergy. ;4:49-59. 4. Holgate ST, et al. Allergy. ; 64(12):17281736. 變應(yīng)原肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞B細(xì)胞活化B細(xì)胞IgE介導(dǎo)記憶T細(xì)胞活化表示FcRI奧馬珠單抗與游離IgE結(jié)合，阻斷其與受體FcRI結(jié)合，從而降低IgE對(duì)過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)影響與游離IgE結(jié)合奧馬珠單抗VHVLCLC4C3C2IgE0114/29奧馬珠單抗治療顯著降低游離IgE，而且在屢次給藥期間維持低水平Zielen S, et al. Int Arch Allergy Immunol. ;160(1):102-10.本研究納

14、入了50例成人哮喘患者，依據(jù)IgE水平分為2組并按2:1隨機(jī)分為奧馬珠單抗或撫慰劑，每2/4周一次，治療12-14周。血清游離IgE水平為藥效學(xué)終點(diǎn)，意在評(píng)定高劑量奧馬珠單抗阻斷過(guò)敏原誘導(dǎo)支氣管收縮可能性。175游離IgE定量上限0適用撫慰劑奧瑪珠單抗 (低IgE組)奧瑪珠單抗 (高IgE組)2505012575100150游離IgE (ng/ml)治療時(shí)間（周）246810121416治療結(jié)束低IgE組：篩查時(shí)IgE水平為30-300 IU/ml；高IgE組：篩查時(shí)IgE水平為700-2,000 IU/ml。15/29奧馬珠單抗降低細(xì)胞表面高親和力受體(FcRI)表示，長(zhǎng)久應(yīng)用或可改進(jìn)過(guò)敏體

15、質(zhì) 1. Beck LA, et al. J Allergy Clin Immunol. ; 114(3): 527-30.2. Prussin C, et al. J Allergy Clin Immunol. ;112(6):1147-1154.3. Chang TW. Chan MA. Nat Biotechnol. ;18(2):157-62.治療前(A)：嗜堿性粒細(xì)胞被IgE-受體復(fù)合物緊密包圍，處于高度敏感狀態(tài)治療后(B)：游離IgE被奧馬珠單抗捕捉，造成受體FcR1因無(wú)法結(jié)合IgE而被加速內(nèi)吞，造成細(xì)胞表面受體逐步數(shù)量下調(diào)，細(xì)胞脫敏嗜堿性粒細(xì)胞受體FcRIIgE與奧馬珠單抗復(fù)合物

16、游離IgE給予奧馬珠單抗治療后， 嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面FcRI表示下調(diào)1,2細(xì)胞脫敏炎癥介質(zhì)釋放降低 速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)均下降10216/29奧馬珠單抗可降低FcRI數(shù)量，并降低其表示1. Chanez P, et al. Respir Med ;104(11):1608-17. 2. Gomez G, et al. J Immunol ;179(2):1353-61.MFI = mean fluorescence intensity 平均熒光密度.FcRI MFI 自基線(xiàn)改變百分比(均值)樹(shù)突狀細(xì)胞FcRI水平FcRI MFI 自基線(xiàn)改變百分比 (均值)嗜堿性粒

17、細(xì)胞FcRI水平FcRIFcRI游離IgE奧馬珠單抗結(jié)合游離IgE17/29奧馬珠單抗可能經(jīng)過(guò)增加干擾素分泌，降低病毒復(fù)制，從而預(yù)防病毒感染誘發(fā)哮喘急性發(fā)作18J Allergy Clin Immunol Pract ;5:918-27 干擾素-游離IgEFcRI 病毒復(fù)制健康人群鼻病毒鼻病毒 干擾素- 病毒復(fù)制游離IgEFcRI哮喘急性發(fā)作過(guò)敏性哮喘變應(yīng)原 干擾素- 病毒復(fù)制游離IgE FcRI哮喘急性發(fā)作過(guò)敏性哮喘+奧馬珠單抗治療鼻病毒奧馬珠單抗變應(yīng)原*在中國(guó)，奧馬珠單抗僅獲批用于治療中重度過(guò)敏性哮喘03DC：這里指是漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞18/29奧馬珠單抗可能降低IgE合成 1. Chan

18、g TW. Nat Biotechnol. ;18(2):157-62.2. Chan MA, et al. Clin Transl Allergy. ; 3: 29.奧馬珠單抗可能降低IgE+ B細(xì)胞數(shù)量，使B細(xì)胞進(jìn)入“無(wú)效能”狀態(tài)* 猜測(cè)抑制B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，漿細(xì)胞自然凋亡，降低IgE合成1,2B細(xì)胞活化B細(xì)胞*以上機(jī)制僅經(jīng)體外試驗(yàn)發(fā)覺(jué)0419/29奧馬珠單抗降低mIgE+ B細(xì)胞數(shù)量，使B細(xì)胞進(jìn)入”無(wú)效能”狀態(tài)機(jī)制20OMA可能經(jīng)過(guò)與B細(xì)胞表面膜型IgE結(jié)合，抑制IgE合成1,21.OMA可與B細(xì)胞表面膜型IgE結(jié)合2. 接收OMA治療過(guò)敏性哮喘氣道黏膜下IgE+ B細(xì)胞數(shù)量下降3.

19、體外試驗(yàn)提醒，OMA可能降低IgE+ B細(xì)胞數(shù)量，經(jīng)過(guò)使B細(xì)胞進(jìn)入”無(wú)效能”狀態(tài)機(jī)制*體外研究顯示，OMA不會(huì)誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。在OMA環(huán)境下IgE+ B細(xì)胞增殖降低，猜測(cè)與“無(wú)效能”B細(xì)胞存活期短相關(guān)（3-4天）4. 猜測(cè)OMA影響B(tài)細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，漿細(xì)胞自然凋亡，降低IgE生成OMA降低IgE+ B細(xì)胞數(shù)量OMA降低IL-4R mRNA和胚系C mRNA水平說(shuō)明OMA可能使B細(xì)胞進(jìn)入“無(wú)效能”狀態(tài) IL-4調(diào)整B細(xì)胞Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換; 胚系C表示是成熟C轉(zhuǎn)錄 先前步驟一項(xiàng)體外試驗(yàn)，在存在或不存在奧馬珠單抗情況下，經(jīng)過(guò)IL-4/anti-CD40抗體刺激扁桃體B細(xì)胞合成IgE，觀察奧馬珠單抗對(duì)B

20、細(xì)胞表示IgE影響并探索其機(jī)制1. Chang TW. Nature Biotechnol 18 ()2. Chan, et al. Clinical and Translational Allergy. ; 3: 29.P=0.04差異倍數(shù)P=0.03P=0.005組1組2組2組1胚系CIL-4R20/29奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕捉變應(yīng)原*奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物過(guò)敏原奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕捉變應(yīng)原，抑制炎癥介質(zhì)釋放 1. Chang TW. Nat Biotechnol. Feb;18(2):157-62.2. Hsu CL et al. Int Immunopharmacol.

21、 ;10(4):533-9.降低變應(yīng)原與嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE結(jié)合造成脫顆粒，抑制變應(yīng)原介導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放*以上機(jī)制僅經(jīng)體外試驗(yàn)發(fā)覺(jué)0521/29奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕捉抗原抑制過(guò)敏原與嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE結(jié)合造成脫顆粒Hsu CL, et al. Int Immunopharmacol. Apr;10(4):533-9.一項(xiàng)體外試驗(yàn)，研究奧馬珠單抗與IgE復(fù)合物在捕捉過(guò)敏原及抑制嗜堿性粒細(xì)胞激活中作用。研究經(jīng)過(guò)混合不一樣百分比由U266細(xì)胞分泌抗原非特異性IgE和抗原特異性IgE，SE44 IgE（可識(shí)別合成15 a.a.肽，R15K）。抗原是（R15K）（8）-ova，即卵白蛋白與每

22、個(gè)分子平均8個(gè)拷貝R15K綴合。固相FcepsilonRI是代表FcepsilonRI受體復(fù)合物鏈細(xì)胞外部分重組蛋白。模型FcepsilonRI（+）嗜堿性細(xì)胞系是RBL.SX-38，一個(gè)用人類(lèi)FcepsilonRI，和亞基基因轉(zhuǎn)染大鼠嗜堿性粒細(xì)胞系。奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕捉抗原，且程度隨濃度增加而增大奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物抑制炎癥介質(zhì)釋放，程度隨復(fù)合物濃度增大而增加*P0.001奧馬珠單抗-IgE免疫復(fù)合物相對(duì)濃度抗原濃度下降情況（%）1501005000282030104免疫復(fù)合物中IgE組成：100% U266 IgE10% SE44 IgE90% U266 IgE30% SE4

23、4 IgE70% U266 IgE*(R15K)8OVA(g/ml)251510000.1110-氨基己糖苷酶釋放活性(%)*P0.001, *P0.01, *P0.05520奧馬珠單抗:IgE復(fù)合物10%SE44-IgE：1倍2倍4倍8倍16倍32倍32倍 U266 IgE*U266 IgE: 非抗原特異性IgE(不結(jié)合抗原)SE44 IgE: 抗原特異性IgE(結(jié)合抗原)22/2923I型變態(tài)反應(yīng)慣用檢測(cè)0223/29過(guò)敏原檢測(cè)目標(biāo)1.向莉. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志, (11):840-843.2.魏雪,等.臨床肺科雜志, ;23(3):551-3.過(guò)敏原檢測(cè)能夠明確造成過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏原種類(lèi)過(guò)敏原

24、檢測(cè)是診療過(guò)敏性疾病必要條件過(guò)敏原檢測(cè)幫助篩選抗IgE治療適用對(duì)象過(guò)敏原檢測(cè)是實(shí)施脫敏治療前提24/29I型變態(tài)反應(yīng)性疾病慣用檢測(cè)伎倆25劉光芒主編. 臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)。出版社:人民衛(wèi)生出版社。體外檢測(cè)不受用藥影響，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)創(chuàng)傷性痛苦，是一個(gè)更為安全、患者樂(lè)于接收檢測(cè)方法檢測(cè)伎倆介紹體外（血清學(xué)檢測(cè)）最大優(yōu)點(diǎn)是安全主要缺點(diǎn)價(jià)格昂貴血清總IgEIgE是I型變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病機(jī)制中最主要免疫分子，因而是試驗(yàn)室檢驗(yàn)首選檢測(cè)項(xiàng)目總IgE水平增高提醒I型變態(tài)反應(yīng)性疾病可能性較大特異性IgE間接檢測(cè)血清中針對(duì)某種變應(yīng)原特異性IgE分子，從而判斷是否對(duì)某種變應(yīng)原過(guò)敏特異性IgE檢測(cè)是當(dāng)前最慣用檢測(cè)變應(yīng)原體外試驗(yàn)方法體內(nèi)（皮膚試驗(yàn)）兒童不易接收；皮損面積較大者不適合；有些藥品影響結(jié)果過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）操作簡(jiǎn)便，觀察直觀，患者痛苦小，易接收皮內(nèi)試驗(yàn)特異性較低，可能出現(xiàn)假陽(yáng)性引發(fā)全身嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較點(diǎn)刺試驗(yàn)高劃痕試驗(yàn)與點(diǎn)刺試驗(yàn)相同，該法可用于兒童斑貼試驗(yàn)當(dāng)前主要用于檢測(cè)診療接觸性皮膚過(guò)敏反應(yīng)25/29總IgE檢測(cè)方法1. 趙俊芳, 等.醫(yī)學(xué)綜述, , 13(18):1432-1434.2. 劉光芒主編. 臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)。出版社:人民衛(wèi)生出版社。檢測(cè)方法檢測(cè)結(jié)果IgE濃度單位普通用國(guó)際單位(IU)或ng表示，1IU=2.42ng IgE速