下肢動脈硬化閉塞癥的藥物治療

1、下肢動脈硬化閉塞癥的藥物治療安彥波 王曉亞 張靜 潘迪康 石曉明通訊作者 （河北省人民醫(yī)院血管外科；河北石 家莊050051）全世界有超過2億人患有外周動脈疾?。≒AD），而且隨著人口的 老齡化，這一數(shù)字正在增加 1。我國目前也逐漸步入老年化社會，預(yù)計 2030 年我 國老年人口比例將達(dá)到 25%，而隨著老年人數(shù)量增加，我國外周動脈疾?。?PAD） 的患病率也逐漸增加2。因此隨著老齡化社會的來臨，外周動脈疾?。≒AD）的 診療也必將成為一項繁重的工程。下肢動脈硬化閉塞癥（ASO ）是外周動脈疾病 （PAD）的代表性疾病，其主要病理基礎(chǔ)為動脈內(nèi)膜粥樣硬化斑塊形成，動脈中 層變性并繼發(fā)性血栓形成，

2、進(jìn)而導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞。主要臨床表現(xiàn)為下肢麻 木、發(fā)涼、間歇性跛行，下肢缺血性疼痛，肢體壞死等表現(xiàn)。 下肢動脈硬化閉塞 癥的藥物治療是關(guān)鍵性治療，原則是降低血液黏度，抑制凝血酶活性，抑制血小 板聚集，緩解血管痙攣，促進(jìn)側(cè)支形成，疏通微循環(huán)以改善血流量。藥物治療包 括抗凝治療、抗血小板治療、降脂治療和降糖治療，目的是盡可能疏通主干動脈， 改善側(cè)支循環(huán)。 1.抗血小板治療 血小板在動脈硬化及血栓的發(fā)生過程中起重要作 用，抗血小板藥物可抑制血小板活化、聚集和釋放功能，進(jìn)而改善下肢動脈硬化 閉塞癥患者的癥狀，如冷感、間歇性跛行、疼痛、潰瘍。同時抗血小板治療可以 降低 ASO 患者心梗、腦卒中及血管源

3、性死亡的風(fēng)險 3。常用抗血小板藥物分為有 環(huán)氧化酶抑制劑，磷酸二酯酶抑制劑，二磷酸腺苷受體拮抗劑， 5-羥色胺（ HT） 2 受體拮抗劑等幾類，它們的共同特點是抑制血小板聚集及血管平滑肌細(xì)胞增殖。1.1 阿司匹林 阿司匹林是最早被應(yīng)用于抗栓治療的抗血小板藥物，已經(jīng)被確立為 治療急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛及心肌梗死二級預(yù)防的經(jīng)典用藥。作用原理是 阿司匹林通過與環(huán)氧化酶中的 COX-1 活性部位多肽鏈 530 位絲氨酸殘基的羥基發(fā) 生不可逆的乙?；瑢?dǎo)致 COX 失活，繼而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為 TXA2 的途徑， 不可逆的抑制血小板的聚集。美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓和溶栓治療的循證指南建議， 下肢介入治

4、療不論是否放置支架均推薦長期口服阿司匹林。美國血管外科學(xué)會指 南建議，由動脈硬化引起的下肢間歇性跛行病人建議長期口服阿司匹林 4。阿司 匹林可以直接刺激胃黏膜，還可以抑制對前列腺素的生成，減弱胃黏膜的屏障保 護(hù)作用，服用阿司匹林可能誘發(fā)或者加重胃潰瘍，引起胃出血。 1.2 氯吡格雷 氯 吡格雷能選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活二磷酸腺苷 和糖蛋白nb/ma復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集。相較于阿司匹林的直接作用 于血小板，氯吡格雷則需要通過肝臟的 CYP2C19 酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化之后才能產(chǎn)生作 用。有研究顯示，阿司匹林與氯吡格雷連用可增強抗血小板效果。對接受血管腔 內(nèi)血運重建患

5、者的研究顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可改善預(yù)后，而不會增加重 大出血風(fēng)險 5.值得注意的是 CYP2C19 酶在不同人群中活性不同， CYP2C19 基因確 實及慢代謝的人群在服用氯吡格雷是并不能發(fā)揮正常的抗血小板作用，美國食品 藥品監(jiān)督管理局建議，需要服用氯吡格雷的人群應(yīng)該進(jìn)行 CYP2C19 基因檢測，以 確定服藥是否有效，而在亞洲人群 CYP2C19 基因慢代謝概率高達(dá) 14%。存在氯吡 格雷抵抗的患者可更換為替格瑞洛或普拉格雷等。 1.3 西洛他唑 西洛他唑通過抑 制磷酸二酯酶的活性，使 cAMP 濃度上升，從而抑制血小板聚集，而且對已聚集 的血小板有離解作用 6。血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的 c

6、AMP 濃度上升，從而使血管擴(kuò)張， 增加末梢動脈的血流量 7。西洛他唑同時可通過降低甘油三酯水平及升高高密度 脂蛋白膽固醇水平來改善血脂代謝紊亂。西洛他唑的副作用中以頭痛、頭昏為主， 尤其是老年人，應(yīng)引起注意。西洛他唑是通過抑制磷酸二酯酶的活性，使血管平 滑肌松弛，因而禁用于充血性心力衰竭和擴(kuò)張性心肌病病史的患者 8-9。 1.4 沙格 雷酯鹽酸沙格雷酯對于血小板以及血管平滑肌的5-羥色胺（5HT）2受體具有特 異性拮抗作用。因而顯示抗血小板以及抑制血管收縮的作用。抑制血小板凝聚作 用強：研究發(fā)現(xiàn)鹽酸沙格雷酯可抑制膠原蛋白所導(dǎo)致的血小板凝聚以及ADP或腎 上腺素所導(dǎo)致的繼發(fā)性凝聚。由于沙格雷酯

7、選擇性拮抗5-HT2受體，從而能使慢 性下肢動脈硬化閉塞癥等患者所引起的冷感、間歇性跛行、疼痛、瘍等缺血性癥 狀改善 10。 2.抗凝治療預(yù)防動脈血栓形成事件是治療動脈硬化性疾病患者的基 本治療目標(biāo)。動脈一旦破裂，快速增長的血栓可導(dǎo)致急性血管阻塞，從而導(dǎo)致心 臟病發(fā)作，卒中或肢體缺血。急性期治療應(yīng)包括抗凝和抗血小板治療。盡管使用 了包括阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑在內(nèi)的抗血小板治療，但由于急性期凝血酶 的大量生成，一些患有動脈疾病的患者仍反復(fù)發(fā)生的缺血事件。 COMPASS 研究 首次在穩(wěn)定的冠心病或外周動脈疾病中研究了抗血小板聯(lián)合低劑量抗凝治療。極 低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林不僅可以預(yù)防心

8、血管死亡，心肌梗塞和中風(fēng)，甚至 可以將全因死亡率降低 18。但是這種益處是以更多的胃腸道出血為代價的，但 是有趣的是，致命或顱內(nèi)出血沒有增加11。因此，阿司匹林聯(lián)合利伐沙班在不久 的將來可能會為高風(fēng)險的動脈粥樣硬化疾病患者提供一種新的標(biāo)準(zhǔn)療法。 3.降脂 治療動脈粥樣硬化患者常伴有血脂異常，表現(xiàn)為總膽固醇增高或（和）甘油三酯 增高。脂蛋白與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，即低密度脂蛋白的主要作用是轉(zhuǎn)運膽固 醇到全身組織被利用，高密度脂蛋白的主要作用是轉(zhuǎn)運外周組織膽固醇到肝臟進(jìn) 行代謝和排出。高密度脂蛋白膽固醇降低和低密度脂蛋白膽固醇升高是動脈粥樣 硬化的獨立危險因素，其中以低密度脂蛋白膽固醇增高為主要表

9、現(xiàn)的高膽固醇血 癥是動脈粥樣硬化的最重要的因素，包括冠心病、缺血性卒中、大動脈疾病及外 周動脈疾病 12。 動脈粥樣硬化患者無論手術(shù)與否，在使用抗凝或（和）抗血小 板治療同時，均應(yīng)同時采用降脂治療。在降脂治療中，應(yīng)將低密度脂蛋白膽固醇 作為主要干預(yù)靶點。低密度脂蛋白膽固醇增高是致動脈粥樣硬化病變的基本因素。 他汀類藥物成為降膽固醇抗動脈粥樣硬化治療的基石。中華醫(yī)學(xué)會提出的血脂異 常防治建議中，普通人群總膽固醇（TC）V5.72 mmol/L, LDL-CV3.64 mmol/L； 對于合并超過2個危險因素?zé)o冠心病史人群TC 5.20 mmol/L, LDC-CV3.12 mmol/L；冠心病病

10、人 TC4.68mmol/L, LDL- C 2.60 mmol/L13?？傊?，對于下 肢動脈硬化閉塞患者，無論是采用非手術(shù)治療或手術(shù)治療包括開放手術(shù)或（和） 腔治療，藥物治療是必不可少的，應(yīng)根據(jù)個體化情況使用抗凝或（和）抗血小板 藥物，同時積極治療與本病有關(guān)的疾病，如降壓治療、降糖治療、降脂治療等。 1.Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO,McDermott MM, et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for periph

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