全新選擇療效確切-托法替布助力AS管理

1、全新選擇，療效確切托法替布口服小分子藥物，助力強直性脊柱炎的管理010203AS的特點、流行現(xiàn)狀及治療目標AS治療藥物演進及JAKi研究現(xiàn)狀托法替布治療AS的療效與安全性內(nèi)容強直性脊柱炎(AS)是脊柱關節(jié)炎(SpA)的臨床表型之一脊柱關節(jié)炎(SpA)是一組相互關聯(lián)的侵犯脊柱、外周關節(jié)和關節(jié)周圍結構的多系統(tǒng)炎性疾病1，包括axSpA(nr-axSpA與AS)、反應性關節(jié)炎與賴特綜合征、 銀屑病關節(jié)炎(PsA)、炎癥性腸病關節(jié)炎以及未分化脊柱關節(jié)炎Malaviya AN, et al. Int J Rheumatol.2017;2017:1824794. 2. Deodhar, A, et al.

2、 Physician Assistant Clinics.2021;6(1):135-147./10.1016/j.cpha.2020.09.005從nr-axSpA到r-axSpA連續(xù)疾病譜的路線圖2放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎(nr-axSpA)炎性背痛疾病靜止期自發(fā)緩解強直性脊柱炎(AS)AS和nr-axSpA以放射影像學上的“放射學骶髂關節(jié)炎”的程度進行區(qū)分這些術語僅用于中軸型脊柱關節(jié)炎(axSpA)患者的分類，不作為單獨診斷應用非進展性ASnr-axSpA全球AS患病率地區(qū)間差異較大，中國AS總體患病率約為0.3%全球及中國AS患病率以男性患病高于女性系統(tǒng)性綜述1。在Medline、E

3、mbase、數(shù)據(jù)庫檢索1975年-2014年7月1日間的SpA與AS患病率相關研究，最終納入84項研究，旨在總結一般人群中強直性脊柱炎(AS)的患病率系統(tǒng)性評價與薈萃分析2。在PubMed、Cochrane圖書館、EMBASE、CNKI、Wanfang、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫檢索2006年-2015年間在中國進行的AS流行病學研究或AS橫斷面研究，共納入11項橫斷面研究，涵蓋分布在中國大陸北部、南部和西北部的12個省和16個城市，涉及122,558人口。評估中國過去15年間AS的患病率患病率(%)全球AS患病率差異很大1,2Ritchlin C, et al.BMJ. 2021 Jan 4;37

4、2:m4447.Stolwijk C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken).2016 Sep;68(9):1320-31.Zhao J, et al. Rheumatol Int.2020 Jun;40(6):859-872.北極圈北部AS：0.35(0.24-0.48)東亞AS：0.16(0.10-0.25)中國：0.29東南亞AS：0.07(0.00-0.32)南亞AS：0.06(0.00-0.37)南美洲AS：0.14(0.02-0.34)北美洲AS：0.20(0.10-0.34)歐洲AS：0.25(0.18-0.33)北美/中東AS：0.11(0.0

5、2-0.27)撒哈拉以南非洲地區(qū)AS：0.02(0.00-0.21)13AS關節(jié)外表現(xiàn)的患病率2關節(jié)外表現(xiàn)患病率(%)前葡萄膜炎20-30炎癥性腸病5-10腸道組織學炎癥50-60高分辨CT顯示肺部病變52心臟傳導障礙3-33主動脈瓣關閉不全6-10銀屑病10-25腎功能異常10-35骨質(zhì)疏松11-18椎體骨折10-181. Rudwaleit M, et al. Arthritis Rheum. 2009;60(3):717-727.2. El Maghraoui A. Eur J Intern Med. 2011 Dec;22(6):554-60. AS的典型表現(xiàn)之一是炎性腰背痛，也可伴多

6、種關節(jié)外表現(xiàn)AS患者炎性腰背痛的發(fā)生率可達97.5%1德國橫斷面研究1。納入226例放射學陰性中軸SpA患者(癥狀持續(xù)時間5年)和236例AS患者(癥狀持續(xù)時間10年)，評估兩組患者的臨床表現(xiàn)AS是慢性炎癥性疾病，最終發(fā)展為骨融合Spondylitis Association of America. Ankylosing Spondylitis. Available at: http:/about/as.aspx. Accessed on 8 November 2011.Maksymowych W. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:75-81./concepts/ankyl

7、osing-spondylitis/強直性脊柱炎(AS)： 俗稱“蝦人”病，導致椎骨間的關節(jié)以及脊柱與骨盆間的關節(jié)發(fā)生炎癥的長期疾病，最終導致受累的椎骨相互融合1。臨床特征包括炎癥、結構損傷和骨融合2正常脊柱炎癥骨隆突關節(jié)韌帶椎骨椎間盤融合融合骨贅形成AS的進程3脊柱的x線片表現(xiàn)有椎體骨質(zhì)疏松和方形變，椎小關節(jié)模糊，椎旁韌帶鈣化以及骨橋形成晚期廣泛而嚴重的骨化性骨橋表現(xiàn)稱為“竹節(jié)樣脊柱” 4 竹節(jié)樣脊柱4重度AS患者的腰椎側位X片顯示多個層面出現(xiàn)橋接性韌帶骨贅(骨刺)54. .sg/hllibrary/display/1058/ankylosing_spondylitis5. Jang JH

8、et al. Radiology.2011;258:192-198.AS嚴重影響生活質(zhì)量和生產(chǎn)力，可致殘甚至增加病死率1. Rosenbaum JT, et al. Rheumatol Ther. 2019 Sep; 6(3): 353-367.2. Boonen A, van der Linden SM. J Rheumatol. 2006;33(Suppl 78):4-11.3. Franke LC et al. Clin Exp Rheumatol. 2009;27(Suppl 55):S118-S123. 美國真實世界研究1：37.1%和34.7%的患者表示AS對生活質(zhì)量有中度(18-

9、35分)和高度(36分)影響，軀體功能受影響最大回顧性觀察研究5：AS的年直接醫(yī)療費用高達6514美元，處方藥物費用高達11214美元生產(chǎn)力下降是AS總疾病成本的最大組成部分2與普通人群相比，就業(yè)率較低 (55%89%)、工作障礙更多 (3%41%) 以及缺勤時間更長(每年 6-46 天)3,4生活質(zhì)量受損致殘、生產(chǎn)力降低經(jīng)濟負擔加重病死率升高AS醫(yī)療費用：住院費用+急診室和辦公室就診費用處方藥費用：生物制劑+口服藥物費用4. Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(Suppl III):iii8-iii18.5. Greenberg JD, et al.

10、 J Rheumatol.2016 Jan;43(1):88-96.6. Exarchou S, et al. Ann Rheum Dis.2016 Aug;75(8):1466-72.基于人群的隊列研究6：AS隊列與一般人群估計病死率分別為9.5/1000人-年和5.6/1000人-年，發(fā)病率比(IRR)為1.71在所有年齡和性別分層中，AS隊列中估計病死率均高于匹配對照隊列，且病死率隨年齡增長而增加Ward MM, et al. Arthritis Care Res (Hoboken).2019Oct;71(10):1285-1299. 2. 中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華內(nèi)科雜志.2021

11、;61(8):893-900. 3. Sofia Ramiro.EULAR 2022.oral presentation. AS的治療目標：減輕癥狀改善機能，保持工作能力，減少并發(fā)癥和骨骼損傷ASAS：國際脊柱關節(jié)炎學會評估標準；EULAR：歐洲風濕病防治聯(lián)合會；ACR：美國風濕病學會；SAA：美國脊柱炎協(xié)會2021年中國強直性脊柱炎診療規(guī)范1首要目標：通過控制癥狀和炎癥防止進行性結構損傷保存/正?；δ芤约吧鐣⑴c來最大化患者的長期健康相關生活質(zhì)量2019年ACR/SAA強直性脊柱炎和非放射學中軸型脊柱關節(jié)炎的治療指南1明確指出的治療目標：2022年ASAS/EULAR中軸型脊柱炎的管理2治

12、療目標控制或減輕炎癥緩解疼痛和僵硬保持良好姿勢，防止脊柱或關節(jié)變形，必要時矯止畸形關節(jié)改善和提高患者生活質(zhì)量盡可能減輕癥狀改善機能保持工作能力減少疾病并發(fā)癥和預防骨骼損傷內(nèi)容010203AS的特點、流行現(xiàn)狀及治療目標AS治療藥物演進及JAKi研究現(xiàn)狀托法替布治療AS的療效與安全性細胞因子在自身免疫性和炎癥性疾病的病理生理學中起著重要作用Jamilloux Y, et al. Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102390.細胞因子在自身免疫性和炎癥性疾病的病理生理學中起著重要作用。幾種細胞因子通過JAK-STAT信號通路發(fā)出信號， 該通路現(xiàn)在被認為是抑制一系列細胞因

13、子作用的主要靶點。JAKi越來越多地用于炎癥性和自身免疫性疾病的治療。Jamilloux Y, et al. Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102390. 6. 靶基因表達axSpA是遺傳、環(huán)境、免疫細胞和細胞因子等綜合作用的結果阻斷axSPA關鍵細胞因子和細胞通路的治療策略遺傳因素(HLA-B27等)環(huán)境因素(吸煙、生物應力、感染、微生物)激活免疫系統(tǒng)細胞因子產(chǎn)生與淋巴細胞分化IL-17抑制劑司庫奇尤單抗依奇珠單抗比美吉珠單抗布羅達單抗TNF抑制劑英夫利西單抗阿達木單抗依那西普戈利木單抗培塞利珠單抗JAKi托法替布烏帕替尼非戈替尼Th17淋巴細胞IL-23成骨

14、細胞破骨細胞活化淋巴細胞/單核細胞活化細胞因子產(chǎn)生附著點炎/脊柱炎/滑膜炎/骨重塑Th1淋巴細胞T淋巴細胞CD4-/CD8淋巴細胞IL-17 A/FIL-22TNFIL-23抑制劑Perrotta FM, et al. Open Access Rheumatol. 2022 Apr 19;14:57-66. 目前，針對不同細胞因子的靶向藥物用于axSpA的治療JAKi也已獲得FDA及EMA批準用于包括AS在內(nèi)的多種風濕性疾病的治療Winthrop, et al. Nat Rev Rheumatol . 2022 May;18(5):301-304. 托法替布(5mg，2/d)獲批用于RA治療托

15、法替布(11mg，1/d)獲批用于RA治療托法替布(5mg，2/d或11mg，1/d)獲批用于PsA治療托法替布(5mg或10mg，2/d)獲批用于UC治療巴瑞替尼(2mg，1/d)獲批用于RA治療烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于RA治療托法替布(5mg，2/d)獲批用于AS治療烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于PsA治療托法替布(5mg，2/d與MIX聯(lián)合治療)獲批用于RA治療巴瑞替尼(2mg或4mg，1/d)獲批用于RA治療托法替布(5mg，2/d與MIX聯(lián)合治療)獲批用于PsA治療托法替布(5mg或10mg，2/d)獲批用于UC烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于RA治療非戈替尼(

16、100mg或200mg，1/d)獲批用于RA治療托法替布(5mg，2/d)獲批用于AS治療烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于AS治療烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于PsA治療非戈替尼(200mg，1/d)獲批用于UC治療2012201620172018201920202021類風濕關節(jié)病銀屑病關節(jié)炎強直性關節(jié)炎潰瘍性結腸炎FDAEMA不同的JAKi對JAK激酶的選擇性不同，托法替布為非選擇性JAKiNash, Peter et al. Ann Rheum Dis . 2021 Jan;80(1):71-87.JAKi對JAK激酶的選擇性JAK-STAT信號通路是多種細胞生長、活化、分化、

17、凋亡及其功能發(fā)揮過程中重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，參與多種炎癥疾病的發(fā)病藥物選擇性托法替布JAK1，2，3+吡西替尼JAK1，2，3+烏帕替尼JAK1，(2)+巴瑞替尼JAK1，2+非戈替尼JAK1+-STAT是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結合的胞質(zhì)蛋白，是JAK的下游底物。STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5及STAT6等成員JAK激酶是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個成員：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2，是藥物治療的靶點托法替布作用更廣譜，可抑制多種細胞因子的作用Gadina M, et al. Journal of leu

18、kocyte biology.2018;104(3): 499-514.JAK細胞因子JAK1c細胞因子(IL-2/4/7/9/15/21)gp130細胞因子家族：IL-6、IL-11、IL-31、OSM、CNTF、LIF、CT-1、NNT-1IFN-，IFN，IFN，IFNIL-10樣細胞因子(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26)JAK2c細胞因子(IL-3、IL-5、GM-CSF)、TSLPgp130細胞因子家族(IL-6、IL-11、IL-31、OSM、CNTF、LIF、CT-1、NNT-1)瘦素、生長激素、催乳素、EPO、TPO、IFN、IL-13

19、IL-12、IL-23JAK3c 細胞因子(IL-2/4/7/9/15/21)TYK2IFN、IFN、IFNgp 130細胞因子IL-10樣細胞因子(L-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26)、IL-12IL-13IL-23、IL-27一代JAKi，如托法替布可阻斷多種JAK，從而抑制多種細胞因子。新藥增加了對JAK的選擇性，但對細胞因子的抑制譜變窄托法替布蘆可替尼巴瑞替尼PeficitinibMomelotinibFedratinib非戈替尼烏帕替尼ItacitinibPF-06651600BMS-986165PF-06700841抑制劑JAK激酶通路與細胞因子a

20、xSpA治療藥物的研發(fā)朝著更精準的方向發(fā)展，JAKi頗具前景 Navarro-Compn V, et al. Ann Rheum Dis. 2021 Dec;80(12):1511-1521. Mohanakrishnan R, et al. Expert Rev Clin Immunol. 2022 Mar;18(3)273-280axSpA的治療模式1廣泛靶向，針對不同的細胞因子和通路藥物變化靶點變化傳統(tǒng)NSAIDs COX2抑制劑司庫奇尤單抗 依奇珠單抗 烏帕替尼1930200319981999200220082009201620192021TNFiIL-17iJAKibDMARDsts

21、DMARDsNSAIDs傳統(tǒng)NSAIDsCOX2抑制劑依那西普英夫利西單抗阿達木單抗培塞利珠單抗戈利木單抗司庫奇尤單抗依奇珠單抗托法替布(2021年獲FDA批準用于TNFi治療應答不足或不耐受AS治療)烏帕替尼既往，除NSAIDs為口服劑型外，其他藥物均為注射劑型JAKi的出現(xiàn)，為axSpA患者帶來另一種新型口服藥物2NSAID：非甾體抗炎藥物；axSpA：中軸型脊柱關節(jié)炎；DMARD：抗風濕藥物一項薈萃分析結果：托法替布治療AS的ASAS20應答率更高Deodhar A, et al. Clin Rheumatol. 2020;39(8):2307-2315基于SUCRA值的ASAS20應答

22、的排名為：TOF 5mg：93%GOL IV 2mg/kg：90%FIL 200mg：86%治療系統(tǒng)薈萃分析，納入30項RCT研究，通過觀察國際脊柱關節(jié)炎學會評估標準(ASAS20)改善20%，以及在12-16周時Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)和反應蛋白(CRP)與基線相比的變化，旨在研究目前和正在研究中的生物和口服小分子(OSM)治療活動性強直性脊柱炎(AS)的相對療效對比ADA：阿達木單抗；APR：阿普斯特；ASAS20：國際脊柱關節(jié)炎協(xié)會標準評估中提高20%；BASFI：Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)；CRP：C反應蛋白； CZP：賽妥珠單抗；ETN：依那西普；FIL：非戈替尼

23、；GOL：戈利木單抗； IFX：英夫利西單抗；IV：靜脈注射；IXE：依奇珠單抗；LD：負荷劑量； NA：不可用；NMA：網(wǎng)絡薈萃分析；PBO：安慰劑；Q2W：每2周；Q4W：每4周； RIS：瑞莎珠單抗；SC：皮下；SEC：司庫奇尤單抗；TOF：托法替布；UST：烏司奴單抗每個NMA的所有處理的SUCRA值的熱圖SUCRA值：高比例用綠色表示，低比例用紅色表示ASAS20(校正)應答率圖例優(yōu)選概率排名曲線(SUCRA)被用來對每種治療方法的有效性進行排序，并確定最佳治療齊魯制藥托法替布緩釋片于2022年4月21日在中國成功上市序號受理號藥品名稱申報單位批準文號簽發(fā)日期14CYHS200058

24、3國枸櫞酸托法替布緩釋片齊魯制藥有限公司國藥準字H202232412022年04月19日2022年04月21日藥品批準證明文件待領取信息發(fā)布/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220421105823162.html托法替布緩釋片(捷維佳)是滲透泵緩釋片，具有先進的制備工藝 一天一次 患者依從性更高托法替布緩釋片為滲透泵緩釋片，是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成的，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片基本結構是先將藥物與適宜輔料壓制成片芯，外包一層半透性物質(zhì)膜，后用激光在膜上打一小孔。通過滲透壓將藥物通過小孔推出，使藥物以緩慢的速率釋放到片芯外JAK抑制劑托法替布緩釋

25、片（捷維佳TM ）等效原研24h內(nèi)維持平穩(wěn)有效的血藥濃度減少給藥次數(shù)運用“質(zhì)量源于設計(QBD)”的理念采用DOE多因素實驗設計滲透泵片高端口服制劑滲透壓活性物質(zhì)推動劑等半透膜材料藥物1.顆粒制備2.有機溶劑包衣3.激光打孔4.速度一致緩釋層包衣使用關鍵工藝參數(shù)流化床制粒工藝保證批間的一致性保證衣膜的完整性保證產(chǎn)品質(zhì)量保證孔徑大小一致在線檢驗孔徑大小釋出的濃度和速度一致保證平穩(wěn)的血藥濃度片芯：藥物+適宜輔料半透性物質(zhì)膜Data on file.托法替布緩釋片(捷維佳)與IR劑型的總濃度和峰值濃度相當Data on file.相對生物利用度評估結果顯示，托法替布緩釋片和速釋片總濃度和峰值濃度相當

26、，48小時內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)一項在健康志愿者中進行的隨機、開放標簽的1期研究，旨在評估不同劑型托法替布的血藥濃度情況。納入24例健康受試者，結果發(fā)現(xiàn)，緩釋片(XR)和速釋片(IR)達到最大血藥濃度的時間分別在4小時和給藥后0.5小時，終端半衰期分別為5.9小時和3.2小時PK參數(shù)緩釋片(N=23)速釋片(N=24)AUC24(ngh/mL)246.5(50.6)237.9(40.8)Cmax (ng/mL)36.7(6.8)41.2(9.7)tmax (h)4.0(3.0,4.0)0.5 (0.5,13.0)T1/2(h)5.9 (1.8)3.2(0.8)平均血藥濃度-時間分布情況PK參數(shù)緩釋片(N=

27、23)速釋片(N=24)AUC24 (ngh/mL)272.9(45.9)266.1(38.5)Cmax (ng/mL)38.7(6.1)44.1(11.6)tmax (h)4.0(3.0,4.0)1.0()AUC24：24h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線下面積；Cmax：最大血藥濃度；tmax：達峰時間；T1/2：半衰期托法替布平均血藥濃度(ng/ml)托法替布速釋片10mg/日劑量(5 mg BID)托法替布緩釋片11mg/日劑量(QD)單劑量給藥(第1天)標準給藥后時間（時）6050403020100-10081624324048托法替布平均血藥濃度(ng/ml)多劑量給藥(第5天)標準給藥后時

28、間（時）-100-1020304050602420161284002040608001224TR時間(時)血藥濃度(ng/ml)本研究是在空腹和餐后狀態(tài)下健康成年受試者中進行的中心、隨機、開放、兩周期、兩序列交叉生物等效性研究。研究分空腹生物等效性和餐后生物等效性研究兩部分進行，空腹和餐后分別入組32例和28例進行生物等效性研究TR0122436時間(時)110100血藥濃度(ng/ml)受試者空腹口服受試劑T、參比制劑R后托法替布的平均血藥濃度時間曲線受試者空腹口服受試劑T、參比制劑R后托法替布的平均血藥濃度時間半對數(shù)曲線36研究結果顯示，受試者空腹分別服用托法替布緩釋片和原研藥后，Cmax

29、和AUC幾何均值比值的置信區(qū)間均落在等效范圍80-125%內(nèi)幾何均值及比值(N=28)藥代動力學參數(shù)(單位)受試制劑(T)參比制劑(R)T/R(%)90%置信區(qū)間(%)個體內(nèi)變異(%)把握度(%)等效性結論Cmax (ng/mL)54.1552.44103.2691.49, 116.5529.1181.4等效AUCo-t(hour*ng/mL)318.16323.8498.2595.02, 101.587.8899.9等效AUCo-(hour*ng/mL)324.22330.7298.0495.05, 101.127.3099.9等效餐后藥代參數(shù)統(tǒng)計分析托法替布緩釋片(捷維佳)與原研藥在中國健

30、康受試者空腹狀態(tài)下生物等效Data on file.托法替布緩釋片(捷維佳)與原研藥在中國健康受試者餐后狀態(tài)下生物等效02040608001224TR時間(時)血藥濃度(ng/ml)本研究是在空腹和餐后狀態(tài)下健康成年受試者中進行的中心、隨機、開放、兩周期、兩序列交叉生物等效性研究。研究分空腹生物等效性和餐后生物等效性研究兩部分進行，空腹和餐后分別入組32例和28例進行生物等效性研究TR0122436時間(時)0.1110100血藥濃度(ng/ml)受試者餐后口服受試劑T、參比制劑R后托法替布的平均血藥濃度時間曲線受試者餐后口服受試劑T、參比制劑R后托法替布的平均血藥濃度時間半對數(shù)曲線36研究結

31、果顯示，受試者餐后分別服用托法替布緩釋片和原研藥后，Cmax和AUC幾何均值比值的置信區(qū)間均落在等效范圍80-125%內(nèi)幾何均值及比值(N=28)藥代動力學參數(shù)(單位)受試制劑(T)參比制劑(R)T/R(%)90%置信區(qū)間(%)個體內(nèi)變異(%)把握度(%)等效性結論Cmax (ng/mL)76.2173.27104.0199.07, 109.2010.70 99.9等效AUCo-t(hour*ng/mL) 354.82352.27100.7296.73, 104.888.8999.9等效AUCo-(hour*ng/mL)359.79356.36100.9697.25, 104.828.2399

32、.9等效餐后藥代參數(shù)統(tǒng)計分析Data on file.內(nèi)容010203AS的特點、流行現(xiàn)狀及治療目標AS治療藥物演進及JAKi研究現(xiàn)狀托法替布治療AS的療效與安全性托法替布用于AS的II期試驗：為期16周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究目的：探討不同劑量托法替布治療AS的有效性與安全性研究方法：為期16周的期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究van der Heijde D, et al. van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.主要療效終點：口服托法替布患者12周時ASAS20應答率次要療效終點

33、：ASAS40應答率、ASDAS-CRP、BASDAI50應答率、骶髂關節(jié)與脊柱的SPARCC評分等安全性終點：不良反應發(fā)生率及實驗室指標處于活動期的成年AS患者(n=207)，既往未接受過生物制劑治療安慰劑組(n=51)托法替布 2mg組(n=52)托法替布 5mg組(n=52)托法替布 10mg組(n=52)BID，連續(xù)用藥12周，并繼續(xù)隨訪4周ASAS：國際脊柱關節(jié)炎學會評估標準；SPARCC：加拿大脊柱關節(jié)炎研究聯(lián)盟；BASDAI：Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)Emax 模型ASAS20應答率(%)NRI算法ASAS20應答率(%)托法替布5 mg的ASAS20應答率顯著優(yōu)于安慰劑托法替

34、布5 mg和10 mg的ASAS20應答率高于安慰劑組為期16周的期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。納入207例成年疾病活動性AS患者，分配至安慰劑組、托法替布2 mg、5 mg及10 mg組，每天2次，治療12周，持續(xù)隨訪4周托法替布10mg治療12周，ASAS20應答率較安慰劑提高27.3%van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.*P0.001 vs. 安慰劑*27.3%11.4%ASAS：國際脊椎關節(jié)炎協(xié)會的評估；ASAS 20：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善20%且絕對改善1個單位10

35、單位量表，其余維度完全無惡化* Emax模型使用完整分析集(所有患者接受1劑研究藥物)來表征劑量-反應關系；NRI：無應答者插補，用于缺失ASAS20應答托法替布組托法替布組ASAS40應答率ASDAS應答率BASDAI50應答率托法替布治療12周，ASAS40、ASDAS及BASDAI50應答率均顯著高于安慰劑van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.為期16周的期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。納入207例成年活動性AS患者，分配至安慰劑組、托法替布2 mg、5 mg及10 mg組，每天2次，治療1

36、2周，持續(xù)隨訪4周2 mg安慰劑5 mg10 mg2 mg安慰劑5 mg10 mg2mg安慰劑5mg10mg托法替布托法替布托法替布應答率(%)應答率(%)應答率(%)*P0.05，* P0.01，*P0.001 vs. 安慰劑ASAS：國際脊椎關節(jié)炎協(xié)會的評估；ASAS 40：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善40%且絕對改善2個單位10單位量表，其余維度完全無惡化；ASDAS：強直性脊柱炎疾病活動度評分(分數(shù)越高，說明疾病活動度越高，病情越嚴重，分成4個層級：ASDAS1.3，疾病活動度分級疾病緩解；1.3ASDAS2.1，疾病活動度分級疾病低度活動；2.1ASDAS3.5，疾病活動度

37、分級疾病高度活動)BASDAI：單維度共13個條目，評估患者上1周疲乏的程度及其對認知、生理、心理、社交方面的影響。采用0-4分評分法，0代表“一點也不”，4代表“非常”，量表總分052分，分數(shù)越高，表明患者的疲乏程度越輕，生活質(zhì)量越高；BASDAI 50改善標準：BASDAI改善50%影像學方面，與安慰劑相比，托法替布5mg及10mg治療12周后，SPARCC骶髂關節(jié)及脊柱評分均顯著改善托法替布治療12周，顯著改善SPARCC骶髂關節(jié)及脊柱評分van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.為期16周的期多中心

38、、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。納入207例成年活動性AS患者，分配至安慰劑組、托法替布2 mg、5 mg及10 mg組，每天2次，治療12周，持續(xù)隨訪4周*P0.05 vs. 安慰劑*P0.05 vs. 安慰劑*P0.001 vs. 安慰劑SPARCC：加拿大脊柱關節(jié)炎研究聯(lián)盟2 mg安慰劑5 mg10 mg*2 mg安慰劑5 mg10 mg評分自基線的平均變化評分自基線的平均變化SPARCC骶髂關節(jié)評分SPARCC脊柱評分托法替布托法替布托法替布II期研究的事后分析：治療12周時，托法替布治療12周更多患者達到SPARCC MICSPARCC骶髂關節(jié)評分2 mg5 mg/10 mg匯總SPA

39、RCC脊柱評分SPARCC骶髂關節(jié)和脊柱評分加拿大脊柱關節(jié)炎研究聯(lián)盟(SPARCC) MRI 評分的最小重要變化(MIC)值為骶髂關節(jié)2.5和脊柱5II期研究事后分析旨在評估在未接受生物制劑治療的AS患者中，采用托法替布或安慰劑治療后，SPARCC評分中MIC的實現(xiàn)情況，以及與臨床應答的相關性；共164例患者具有可用的MRI數(shù)據(jù)，在達到/未達到MIC的患者間比較第 12 周的研究終點Maksymowych WP,et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.安慰劑達到MIC的患者比例(%)達到MIC的患者比例(%)達到MIC的

40、患者比例(%)*P0.05，*P0.01 vs. 安慰劑*SPARCC：加拿大脊柱關節(jié)炎研究聯(lián)盟2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布托法替布托法替布托法替布II期研究的事后分析：SPARCC骶髂關節(jié)評分達到MIC患者的ASAS20/40應答率更高ASAS20達到ASAS20的患者比例(%)ASAS40達到ASAS40的患者比例(%)達到MIC的患者未達到MIC的患者加拿大脊柱關節(jié)炎研究聯(lián)盟(SPARCC) MRI 評分的最小重要變化(MIC)值為骶髂關節(jié)2.5和脊柱5II期研究事后分析。旨在評估在未接受生物制劑治療的AS患者中，采用托法替布或安慰

41、劑治療后，SPARCC評分中MIC的實現(xiàn)情況，以及與臨床應答的相關性；共164例患者具有可用的MRI數(shù)據(jù)，在達到/未達到MIC的患者間比較第12周的研究終點Maksymowych WP,et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑達到MIC的患者未達到MIC的患者ASAS：國際脊椎關節(jié)炎協(xié)會的評估；ASAS 20：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善20%且絕對改善1個單位10單位量表，其余維度完全無惡化；ASAS 40：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善40%且絕對改善2個單位1

42、0單位量表，其余維度完全無惡化2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布托法替布托法替布II期研究的事后分析：SPARCC骶髂關節(jié)評分達到MIC患者的ASDASMI/CII應答率更高加拿大脊柱關節(jié)炎研究聯(lián)盟(SPARCC) MRI 評分的最小重要變化(MIC)值為骶髂關節(jié)2.5和脊柱5II期研究事后。分析旨在評估在未接受生物制劑治療的AS患者中，采用托法替布或安慰劑治療后，SPARCC評分中MIC的實現(xiàn)情況，以及與臨床應答的相關性；共164例患者具有可用的MRI數(shù)據(jù)，在達到/未達到MIC的患者間比較第12周的研究終點Maksymowych WP,et al. Rheumatology (O

43、xford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.達到ASDAS MI的患者比例(%)ASDAS MI(自基線改變2)ASDAS CII(自基線改變1.1)達到MIC的患者未達到MIC的患者達到MIC的患者未達到MIC的患者達到ASDAS CII的患者比例(%)ASDAS MI(major improvement)：強直性脊柱炎疾病活動度評分-重大改善；ASDAS CII(clinically important improvement)：強直性脊柱炎疾病活動度評分-臨床意義的重要改善2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替

44、布托法替布II期研究的事后分析：SPARCC脊柱評分達到MIC患者的ASAS20/40應答率更高Maksymowych WP,et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.達到ASAS20的患者比例(%)達到ASAS40的患者比例(%)ASAS20ASAS40SPARCC脊柱評分達到MIC的患者SPARCC脊柱評分未達到MIC的患者SPARCC脊柱評分達到MIC的患者SPARCC脊柱評分未達到MIC的患者ASAS：國際脊椎關節(jié)炎協(xié)會的評估； ASAS 20：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善20%且絕對改善1個單位10單位

45、量表，其余維度完全無惡化；ASAS 40：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善40%且絕對改善2個單位10單位量表，其余維度完全無惡化2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布托法替布II期研究的事后分析：SPARCC脊柱評分達到MIC患者的ASDASMI/CII應答率更高Patients achieving the MIC for SPARCC SIJ score(2.5-point decrease)Patients not achieving the MIC for SPARCC SIJ score(2.5-point decrease

46、)SPARCC脊柱評分達到MIC的患者SPARCC脊柱評分未達到MIC的患者Maksymowych WP,et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.加拿大脊柱關節(jié)炎研究聯(lián)盟(SPARCC) MRI 評分的最小重要變化(MIC)值為骶髂關節(jié)2.5和脊柱5II期研究事后分析旨在評估在未接受生物制劑治療的AS患者中，采用托法替布或安慰劑治療后，SPARCC評分中MIC的實現(xiàn)情況，以及與臨床應答的相關性；共164例患者具有可用的MRI數(shù)據(jù)，在達到/未達到MIC的患者間比較第12周的研究終點ASDAS MI(自基線改變2)ASDAS

47、 CII(自基線改變1.1)達到 ASDAS MI的患者比例(%)達到ASDAS CII的患者比例(%)SPARCC脊柱評分達到MIC的患者SPARCC脊柱評分未達到MIC的患者ASDAS MI(major improvement)：強直性脊柱炎疾病活動度評分-重大改善；ASDAS CII(clinically important improvement)：強直性脊柱炎疾病活動度評分-臨床意義的重要改善2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布僅報告1例心血管不良事件(高血壓) (托法替布 10mg組)，2例治療相關的帶狀皰疹(托法替布 2 m

48、g組及10 mg組各1例)無結核、腫瘤、胃腸穿孔及死亡報告。劑量依賴的實驗室指標異?？稍?6周時恢復正常托法替布治療AS的安全性良好，嚴重AE發(fā)生率低安慰劑N=51托法替布2 mg BIDN=52托法替布5 mg BIDN=52托法替布10 mg BIDN=52AEs，n (%)TEAEs22 (43.1)23 (44.2)28 (53.8)27 (51.9)治療相關14 (27.5)14 (26.9)12 (23.1)14 (26.9)嚴重AE2 (3.9)01 (1.9)1 (1.9)治療相關1 (2.0)000因AE中斷治療3 (5.9)01 (1.9)1 (1.9)治療相關2 (3.9

49、)01 (1.9)1 (1.9) 符合監(jiān)測標準的AEs和實驗室結果總結van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.AE：不良事件；TEAEs：治療期出現(xiàn)的不良事件為期16周的期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。納入207例成年疾病活動性AS患者，分配至安慰劑組、托法替布2 mg、5 mg及10 mg組，每天2次，治療12周，持續(xù)隨訪4周托法替布用于AS治療的III期試驗：隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究目的：評估托法替布在成人活動性強直性脊柱炎(AS)患者中的療效/安全性研究方法：III期、隨機、雙盲、安慰劑

50、對照試驗Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis . 2021 Apr 27;80(8):1004-1013.主要終點：治療16周后，AS患者的ASAS 20應答率關鍵次要終點：治療16周后，AS患者的ASAS 40應答率、ASDAS(CRP)評分、hsCRP、ASQoL、炎性背痛、晨僵及安全性活動性AS患者(n=269)對2種NSAIDs反應不足或不耐受80%未接受過生物制劑治療托法替布 5mg BID (N=133)安慰劑(N=136)直至第48周轉(zhuǎn)為托法替布 5mg BID(N=136)開放標簽托法替布 5mg BID(N=133)治療16周ASAS：國際脊椎關節(jié)炎

51、協(xié)會的評估； ASAS 20：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善20%且絕對改善1個單位10單位量表，其余維度完全無惡化；ASAS 40：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善40%且絕對改善2個單位10單位量表，其余維度完全無惡化； ASDAS：強直性脊柱炎疾病活動度評分；hsCRP：高靈敏度C反應蛋白；ASQoL：強直性脊柱炎生活質(zhì)量約80%在第1天同時使用NSAIDs托法替布 5 mg BID (N=133)安慰劑(N=136)安慰劑轉(zhuǎn)為托法替布 5 mg BID (N=136)時間(周)ASAS20應答率(%)時間(周)ASAS40應答率(%)ASAS20應答率變化ASAS40應答

52、率變化III期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。納入269例AS患者，觀察主要終點為治療16周后，兩組AS患者的ASAS 20應答率；關鍵次要終點為治療16周后，兩組AS患者的ASAS 40應答率、ASDAS(CRP)評分、hsCRP、ASQoL、炎性背痛、晨僵及安全性，旨在評估托法替布在成人活動性強直性脊柱炎(AS)患者中的療效/安全性 * * * * * * * * * *P0.001；P0.05第16周時，托法替布顯著改善ASAS20/40應答率且持續(xù)至第48周ASAS：國際脊椎關節(jié)炎協(xié)會的評估； ASAS 20：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善20%且絕對改善1個單位10單位量表，其

53、余維度完全無惡化；ASAS 40：4個主要ASAS維度中至少3個維度改善40%且絕對改善2個單位10單位量表，其余維度完全無惡化Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis . 2021 Apr 27;80(8):1004-1013.Tofacitinib 5 mg BID (N=133)Placebo (N=136)Placebo tofacitinib 5 mg BID (N=136)III期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。納入269例AS患者，觀察主要終點為治療16周后，兩組AS患者的ASAS 20應答率；關鍵次要終點為治療16周后，兩組AS患者的ASAS 40應答率、A

54、SDAS(CRP)評分、hsCRP、ASQoL、炎性背痛、晨僵及安全性，旨在評估托法替布在成人活動性AS患者中的療效/安全性Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis . 2021 Apr 27;80(8):1004-1013.時間(周)時間(周)ASDAS，LSM(SE)hsCRP(mg/dL)，LSM(SE)ASDAS：使用hsCRP進行強直性脊柱炎疾病活動度評分；hsCRP：高靈敏度C反應蛋白；LSM：最小二乘平均值；：與基線的變化； * * * * * * * * * *托法替布 5 mg BID (N=133)安慰劑(N=136)安慰劑轉(zhuǎn)為托法替布 5 mg BID (N=136) *P0.001； P0.05第16周時，托法替布顯著改善ASDAS和hsCRP且持續(xù)至第48周ASDAShsCRP第16周時，托法替布顯著改善BASMI和FACI