納米乳在透皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用概況

1、納米乳在透皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用概況【關(guān)鍵詞】納米乳;透皮給藥系統(tǒng);應(yīng)用納米乳(naneulsin，NE)是粒徑10100n的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系,其乳滴多為球形,呈透明或半透明。納米乳曾稱微乳(ireulsin,E)，由油相、水相、外表活性劑及助外表活性劑組成的光學(xué)上各向同性、熱力學(xué)及動力學(xué)穩(wěn)定的體系。按構(gòu)造可分為水包油(/)型、油包水(/)型和雙連續(xù)型納米乳。因納米乳具有良好的部分給藥和透皮特性1,從20世紀(jì)90年代開場，納米乳作為透皮給藥系統(tǒng)的研究成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。本文著重對納米乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的特性、影響納米乳制劑透皮的主要因素、促進(jìn)納米乳經(jīng)皮浸透的方法、納米乳透皮給

2、藥系統(tǒng)的評價等方面進(jìn)展綜述。1納米乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)吸收特性1.1納米乳促滲作用納米乳促滲機(jī)理包括:(1)增加藥物的溶解性;(2)增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層流動性;(3)作用于皮膚毛囊透皮吸收。俞媛等2制備了鹽酸哌甲酯-卵磷脂納米乳，以鹽酸哌甲酯-卵磷脂混懸液和哌甲酯水溶液作對照，HPL法測定藥物透皮濃度，計(jì)算納米乳的經(jīng)皮浸透穩(wěn)態(tài)流量，結(jié)果顯示，混懸液的穩(wěn)態(tài)流量較水溶液有一定進(jìn)步(P0.05)，納米乳較混懸液的穩(wěn)態(tài)流量有很大進(jìn)步(P0.01)。說明納米乳對鹽酸哌甲酯的經(jīng)皮浸透具有明顯促進(jìn)作用。1.2緩釋作用納米乳是一種理想的緩釋藥物的載體，將藥物制備成納米乳制劑，可到達(dá)較高的穩(wěn)定性、能使藥物免受降解、緩慢

3、釋放藥物、減小藥物毒性、進(jìn)步生物利用度等優(yōu)點(diǎn)。納米乳經(jīng)皮給藥不僅可以進(jìn)步藥物透皮速率,還能延緩藥物釋放。祝偉偉等3采用Franz擴(kuò)散池研究噴昔洛韋納米乳體內(nèi)外的透皮才能，并與市售夫坦乳膏比擬。給藥2h以后，乳膏劑作用在表皮和真皮中噴昔洛韋的含量呈明顯下降趨勢，24h后低于最低檢測濃度;而納米乳作用后的皮膚在12h內(nèi)藥物的含量較高，且在24h時具一定濃度，說明噴昔洛韋納米乳有一定的緩釋作用。1.3減少藥物的刺激性和副作用臨床上很多藥物由于其較大的毒性和不良反響，其使用受到限制，納米乳可改善藥物的刺激性和不良反響。henH等4研究了雷公藤甲素納米乳作為透皮給藥的特性，作者以油酸為油相、吐溫80為外

4、表活性劑、丙二醇為助外表活性，制備雷公藤甲素納米乳，應(yīng)用Franz擴(kuò)散池法評價雷公藤甲素的透皮性能，高效液相色譜法測定含量。結(jié)果顯示，納米乳組的透皮性優(yōu)于對應(yīng)的水溶液，擴(kuò)散過程符合Fik第一擴(kuò)散定律，且未見明顯的皮膚刺激性，而水溶液組卻表現(xiàn)出明顯的皮膚刺激性，提示雷公藤甲素納米乳作為透皮給藥系統(tǒng)表現(xiàn)出其優(yōu)良的特性。2納米乳經(jīng)皮浸透的方法2.1促滲方法由于大多數(shù)藥物不具備皮膚浸透性，因此必須使用適宜的浸透促進(jìn)劑或其他促進(jìn)透皮吸收的方法。組成納米乳的一些油相、外表活性劑本身具有促滲劑的作用。處方中可再添加一些化學(xué)促滲劑以促進(jìn)藥物吸收。常用的促滲劑有二甲基亞砜(DS)、氮酮類化合物(如月桂氮卓酮)以

5、及揮發(fā)油(如薄荷油、桉葉油等)等。促進(jìn)劑的參加應(yīng)不影響納米乳的理化特性，同時不應(yīng)對皮膚產(chǎn)生明顯的刺激性。RheeYS等14制備了酮洛芬的/型納米乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng),以油酸作為納米乳的油相,最優(yōu)處方是3%酮洛芬、6%油酸、30%的Labrasl/氫化蓖麻油(11)和水，以剝離的大鼠皮評價納米乳透皮效果。結(jié)果說明，當(dāng)使用5%檸檬油精作為促滲劑時，其透皮效果將顯著增加。2.2促滲作用的影響因素2.2.1納米乳處方組成對經(jīng)皮釋藥特性的影響2.2.1.1藥物納米乳中藥物的溶解量影響載藥系統(tǒng)的經(jīng)皮吸收和浸透才能，通常納米乳載藥量越大，浸透梯度越高，透皮效率相應(yīng)越高。李寧等5以油酸乙酯為油相，聚山梨醇酯為外表活

6、性劑制備了氟比洛芬納米乳，進(jìn)展離體大鼠皮膚體外浸透實(shí)驗(yàn)。當(dāng)載藥量由0.5%增加到1.0%時，經(jīng)皮速率明顯增加(P0.05),而載藥量繼續(xù)增加時，經(jīng)皮速率增加不明顯。2.2.1.2水相處方中水的含量對藥物的透皮有較大影響，水分的存在可使皮膚角質(zhì)層水化作用增強(qiáng)，有利于藥物透過，SintvA等6比擬了不同處方組成的納米乳透皮效率，作者以利多卡因?yàn)槟Ｐ退幬?，對處方組成進(jìn)展了比擬實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)影響利多卡因納米乳透皮的2個重要因素是水的含量以及外表活性劑和助外表活性劑的比例(K)，通過分析表皮和真皮中利多卡因的含量得知，當(dāng)處方中水的含量為30%，k為1.8時，利多卡因的含量明顯較高，說明處方中水的含量對納

7、米乳的透皮有一定影響。2.2.1.3油相納米乳透皮性上下與油相/外表活性劑的構(gòu)造組成有關(guān)，不同的油相與不同的外表活性劑構(gòu)成的納米乳透皮性不盡一樣，并且油相含量的上下與納米乳透皮性直接相關(guān)。大量研究說明,油酸既可作為納米乳油相,又可以增加角質(zhì)間的脂質(zhì)流動性,使藥物更易透過角質(zhì)層7。ParkES等8為了進(jìn)步吡羅昔康的皮膚浸透性，將其制成含0.5%吡羅昔康的水包油型納米乳，在比擬了不同油相后發(fā)現(xiàn)，油酸在進(jìn)步吡羅昔康的溶解度及皮膚浸透性方面均最好，當(dāng)油酸含量由0增至15%時,體外透過率從0.15增至39.64g.-2h-1。2.2.1.4外表活性劑與助外表活性劑外表活性劑促進(jìn)浸透的機(jī)理可能是對角質(zhì)層蛋

8、白質(zhì)、膽甾醇和類脂的構(gòu)造改變甚至移除作用和影響藥物從膠團(tuán)中釋放速度這兩種因素的綜合。助外表活性劑可插入到外表活性劑的界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，進(jìn)步膜的結(jié)實(shí)性和柔順性，又可大大增加外表活性劑的溶解度，同時形成更小的乳滴，并增加納米乳的透皮性。hangez等9以卵磷脂為外表活性劑，以正丙醇為助外表活性劑制備鹽酸丁卡因納米乳，并以Franz擴(kuò)散池法考察了納米乳的透皮性能。與鹽酸丁卡因水溶液組相比，納米乳組對應(yīng)的透皮量明顯較高。此外，外表活性劑與助外表性的比例(K)也對透皮結(jié)果有影響。當(dāng)K為0.50.8時透過率明顯高于K為11.5時，透射電子顯微鏡的分析結(jié)果說明，納米乳組在表皮和真皮分別增加(3.50

9、.75)倍和(3.80.4)倍。2.2.2納米乳的構(gòu)造對經(jīng)皮釋藥特性的影響2.2.2.1水包油型納米乳(/型)YuanY等10制備了含美洛昔康0.375%的/型納米乳，研究其處方組成與透皮性能的關(guān)系，優(yōu)選了吐溫85和乙醇為外表活性劑與助外表活性劑，通過繪制偽三相圖來確定納米乳的成乳區(qū)域，用離體鼠皮作為評價肉豆蔻酸異丙酯的含量和K對皮膚促滲的影響，最高透皮效率(5.40g/2/h)的優(yōu)化處方為：主藥0.375%美洛昔康、5%的肉豆蔻酸異丙酯、50%吐溫85與乙醇(11)和水。3納米乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的評價目前對納米乳透皮給藥制劑的評價包括相圖、制劑外觀、粒徑分布、Zeta電位、濁度、體外釋放及體內(nèi)的

10、藥動學(xué)等。以下主要綜述納米乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)體外透皮實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)藥物動力學(xué)評價方法。3.1體外評價3.2體內(nèi)評價體外系統(tǒng)在前期可以預(yù)測藥物生物利用度/等效性，但是該方法不合適用于比擬不同藥物之間的透皮吸收率，也不能預(yù)測體內(nèi)實(shí)際的藥物透皮吸收程度。而體內(nèi)評價可以研究納米乳的經(jīng)皮吸收動力學(xué)和生物等效性，對動物或人體皮膚組織進(jìn)展在體連續(xù)的藥物濃度測定。ZhaX17等研究了茶堿納米乳的透皮性能，作者以家兔為動物模型，研究了經(jīng)皮給藥后藥物的體內(nèi)動力學(xué)過程，結(jié)果說明經(jīng)皮給藥后的AU0是口服溶液組的1.65倍。說明以納米乳為載體實(shí)現(xiàn)茶堿的經(jīng)皮給藥將是一種有前途的方向。hangez18等研究了鹽酸丁卡因納米乳在體透

11、皮效果，作者以istar大鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，應(yīng)用熱甩尾測痛法評價其藥效，以Siss小鼠為對象評價其在體皮膚刺激性和組織病理變化，結(jié)果說明，納米乳的鎮(zhèn)痛效果依賴藥物濃度和處方組成變化，以卵磷脂、正丙醇、肉豆蔻酸異丙酯以及水為系統(tǒng)的體系表現(xiàn)出優(yōu)良的載藥和透皮性能。朱曉亮等19制備了合熒光示蹤劑B的納米乳，另以含0B的酊劑和含肉豆蔻酸異丙酯(IP)以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯/聚甘油脂肪酸酯的溶液作為對照，采用激光共聚焦顯微鏡可視化定量分析各種制劑在活體大鼠皮膚的透皮途徑及透皮性差異。結(jié)果顯示B納米乳平均粒徑為65.4n，呈大小不均的球形分布體系，透皮實(shí)驗(yàn)2h后，納米乳在真皮淺層中的熒光強(qiáng)度分別是酊劑、IP和溶液組的1.94、2.68、4.93倍。4展望由于納米乳自身的各種特點(diǎn)，促滲、緩釋、減少藥物的刺激性及進(jìn)步藥物穩(wěn)定性等，其作為透皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用表現(xiàn)出良好的前景，目前已成為藥劑