醫(yī)藥生物行業(yè)從海外創(chuàng)新藥發(fā)展趨勢看國內(nèi)創(chuàng)新藥投資機(jī)會：風(fēng)云際會國內(nèi)創(chuàng)新藥群雄逐鹿

1、內(nèi)容目錄 HYPERLINK l _bookmark0 全球新藥研發(fā)蓬勃展多方式加速審評推產(chǎn)上市. - 5- HYPERLINK l _bookmark1 20135 HYPERLINK l _bookmark4 FDA6 - HYPERLINK l _bookmark8 2012-20187 HYPERLINK l _bookmark9 7 HYPERLINK l _bookmark14 BTK CDK4/6 - 10 - HYPERLINK l _bookmark21 12 HYPERLINK l _bookmark22 10%以上.- 12 - HYPERLINK l _bookmark

2、25 PI3K/Akt/mTOR - 13 - HYPERLINK l _bookmark27 熱門在研靶點(diǎn)及品種梳理：雙抗及ADC、JAKPI3K/Akt/mTOR- 14 - HYPERLINK l _bookmark30 實(shí)例：宇宙大藥廠輝瑞的研發(fā)管線包括新型抗體、JAK1/2/3 抑制劑、PD-1 及聯(lián)用等 .- 16 - HYPERLINK l _bookmark32 18 HYPERLINK l _bookmark33 - 18 - HYPERLINK l _bookmark35 - 18 - HYPERLINK l _bookmark39 敢問路在何方？201920 HYPERL

3、INK l _bookmark40 20 HYPERLINK l _bookmark43 2019 年國內(nèi)新藥：群雄逐鹿，以 PD-1 單抗為代表創(chuàng)新藥進(jìn)入快速國產(chǎn)化時(shí)代.- 21 - HYPERLINK l _bookmark46 2019-2020 - 22 - HYPERLINK l _bookmark52 26 - HYPERLINK l _bookmark53 26 HYPERLINK l _bookmark54 26 HYPERLINK l _bookmark55 26 HYPERLINK l _bookmark56 26 HYPERLINK l _bookmark57 26圖表目

4、錄 HYPERLINK l _bookmark2 圖表 1：2001-2019 （單位：個，%）. - 5 - HYPERLINK l _bookmark3 圖表 2：2007-2017 （）- 5 - HYPERLINK l _bookmark5 圖表 3：2017 %） 6 - HYPERLINK l _bookmark6 4：2000-2018FDA（單位：個）6 HYPERLINK l _bookmark7 圖表 5：FDA 7 - HYPERLINK l _bookmark10 6：2012-201810億品種情況8 HYPERLINK l _bookmark11 7：2016-20

5、18 （2018 10 億美元）9 HYPERLINK l _bookmark12 圖表 8：2012 年以來上市銷售 10 億美元以上重磅新藥治療領(lǐng)域分布10 - HYPERLINK l _bookmark13 圖表 9：2012 年以來上市銷售 10 億美元以上重磅新藥涉及公司情況10 - HYPERLINK l _bookmark15 圖表 10：PD-1/PD-L1 產(chǎn)品上市后放量表現(xiàn)%）. - - HYPERLINK l _bookmark16 圖表抑制劑作機(jī)制圖示. - - HYPERLINK l _bookmark17 圖表 12：CDK4/6 抑制劑作用機(jī)制. - - HYPE

6、RLINK l _bookmark18 圖表 13：GLP-1 受體激動劑具有多重作用. - - HYPERLINK l _bookmark19 圖表 14：鈉-2 抑制劑作用機(jī)制12 - HYPERLINK l _bookmark20 15：2018CAR-T產(chǎn)品銷售表現(xiàn)（%）12 HYPERLINK l _bookmark23 圖表 16：2007-2018 （）. - 13 - HYPERLINK l _bookmark24 圖表 17：2007-2018 年全球醫(yī)藥巨頭研發(fā)投入占收入比重情況（單位：億美元，%） .- 13 - HYPERLINK l _bookmark26 圖表 18

7、14 - HYPERLINK l _bookmark28 圖表 19：雙特異性抗體具備 1+12 的治療效果（）15 - HYPERLINK l _bookmark29 圖表 20：ADC . - 15 - HYPERLINK l _bookmark31 圖表 21（） 17 - HYPERLINK l _bookmark34 圖表 22：小型制藥公司在 FDA 18 - HYPERLINK l _bookmark36 23：2012年-2019Q140億美元的藥品并購項(xiàng)目19 HYPERLINK l _bookmark37 24：2012-201840（單位：個）20 HYPERLINK l

8、 _bookmark38 25：2012-201840（）20 HYPERLINK l _bookmark41 26（%） 20 - HYPERLINK l _bookmark42 1（1.1類）21 HYPERLINK l _bookmark44 28：2019 22 - HYPERLINK l _bookmark45 圖表 29：2019 22 - HYPERLINK l _bookmark47 30BTK抑制劑研發(fā)競爭情況23 HYPERLINK l _bookmark48 圖表 31：國內(nèi) IL-17A 單抗研發(fā)競爭情況23 - HYPERLINK l _bookmark49 3224

9、 HYPERLINK l _bookmark50 33CDK4/625 HYPERLINK l _bookmark51 圖表 34：國內(nèi) JAK 抑制劑研發(fā)競爭情況25 -全球新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展，多方式加速審評推動產(chǎn)品上市全球新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展，2013 年起在研藥物數(shù)量快速上升技術(shù)推動診療方式的進(jìn)步，全球新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展。2001 年以來全球2001 5995152676%；2019416181起2013-2018CAGR。圖表 1：2001-2019 年全球在研藥物管線數(shù)量情況（單位：個，%）025%全球藥物研發(fā)數(shù)量YOY161811487219%13718123001130715267921

10、9609739713104521047912%5996196416699全球藥物研發(fā)數(shù)量YOY161811487219%137181230011307152679219609739713104521047912%5996196416699674077378%8%9%8%6%5%3% 4%4%4%1%1%0%3%0%15%10%5%0%-5%來源：Pharmaprojects， （截止 2019 年 4 月）腫瘤、免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍是藥物獲批最集中的三個方向?；仡櫫?007-2017 2015-2017 42%、44%54%。圖表 2：2007-2017 年全球獲批新藥/生物制劑涉及治療領(lǐng)域情

11、況（單位：個）中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸心血管腎臟泌尿系統(tǒng)血液胃腸道內(nèi)分泌皮膚抗感染肌肉骨骼系免疫抗癌眼科代謝疾病其他61210214175101717554310511612102141751017175543105115754605040302010020072008200920102011201220132014201520162017來源：CDER，Clarivate Analytics， （其他包括中毒和藥物濫用、牙科和診斷試劑）FDA 通過多種方式推進(jìn)新藥快速上市，國內(nèi)審評體系逐步接近全球新藥研發(fā)美國占比最大，約 。2017 67%15%202年起多次當(dāng)年獲批020746591996圖表 3

12、：2017 年全球獲批新藥所在國家分布（單位：%）加拿大印度韓 國 俄國中國臺灣2%2% 2%2%2%阿根廷2%日本6%歐洲15%美國來源：Clarivate Analytics Cortellis 數(shù)據(jù)庫， 圖表 4：2000-2018 年美國 FDA 審評新藥上市情況（單位：個）70獲批小分子藥獲批生物制品藥申報(bào)6057504030535344141366431712433022025262622326246312336624233303373424252410011181621201512152000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 200

13、9 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018來源：CDER， （2018 年已申報(bào)品種數(shù)量數(shù)據(jù)更新至 2018.11）FDA FDA （ICH 3（201742 ）201544 2018 1 264 21%圖表 5：FDA 通過多種加快審評途徑加快新藥上市途徑快速通道Fast Track突破性療法Breakthrough Therapy優(yōu)先審評Priority Review加速批準(zhǔn)Accelerated Approval針對產(chǎn)品治療嚴(yán)重疾病且目前臨床用藥空缺的新藥對現(xiàn)有療法有明顯改善的新藥在申請受理后6個月內(nèi)完成審評的新藥目前臨床用藥空缺、基于替

14、代終點(diǎn)而批準(zhǔn)的新藥法律依據(jù)食品藥品化妝品法1997年食品藥品管理現(xiàn)代化法第112條款以及2012 年食品藥品管理安全及創(chuàng)新法第901條款修訂食品藥品化妝品法第506(a)條款，2012年食品藥品管理安全及創(chuàng)新法第902條款修訂處方藥用戶付費(fèi)法案1992聯(lián)邦法規(guī)匯編（21第條款601（E）食品藥品化妝品法第506(c)條款，2012品藥品管理安全及創(chuàng)新法第901條款修訂）評判標(biāo)準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重疾病且臨床或非臨床數(shù)據(jù)顯示具有填補(bǔ)臨床用藥空缺的新藥；或是被認(rèn)定為抗感染的新藥用于治療嚴(yán)重疾病且初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示對現(xiàn)有療法具有明顯改善重要臨床終點(diǎn)表現(xiàn)的新藥用于治療嚴(yán)重疾病且一食品藥品化妝品法第兒科用藥研

15、究而修訂說明書的補(bǔ)充申請；或是被認(rèn)定為抗感染的新 藥；或是治療某些熱帶疾病的新藥用于治療嚴(yán)重疾病且對現(xiàn)有療法具有優(yōu)勢且顯示具有改善代理終點(diǎn)表現(xiàn)的新藥申請遞交時(shí)間可在遞交臨床試驗(yàn)申請（IND）同時(shí)遞交或在之后遞交，最好不晚于新藥生產(chǎn)申請（NDA）遞交前會議或生物制品生產(chǎn)申請（BLA）遞交前會議可在遞交臨床試驗(yàn)申請（IND）同時(shí)遞交或在之后遞交，最好不晚于II期臨床試驗(yàn)結(jié)束會議在遞交或申請請時(shí)申請人應(yīng)在新藥研發(fā)過程中與FDA審評人員溝通， 探討可否應(yīng)用代理終點(diǎn)指標(biāo)，以及驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)（指在新藥批準(zhǔn)后的臨床試驗(yàn)）等有關(guān)問題FDA回應(yīng)申請時(shí)限在申請收到后的60個自然日內(nèi)作出是否同意納入快速通道的決定在

16、申請收到后的60個自然日內(nèi)作出是否同意納入突破性療法的決定在申請收到后的60個自然日內(nèi)作出是否同意納入優(yōu)先審評的決定無明確規(guī)定特點(diǎn)加快審評，且不要求一次性遞交全部材料，允許邊補(bǔ)充材料邊審評FDA加強(qiáng)研發(fā)指導(dǎo)，且不要求一次性遞交全部材料，允許邊補(bǔ)充材料邊審評6個月內(nèi)完成審評基于代理終點(diǎn)或中期臨床終點(diǎn)作出審評決定來源：駐美國經(jīng)商參處，F(xiàn)DA， 全球 2012-2018 年獲批新藥：哪些靶點(diǎn)成功商業(yè)化并大放量？新靶點(diǎn)抗癌藥、自身免疫性疾病、慢病等重點(diǎn)領(lǐng)域值得關(guān)注2012-20181040PD-1/PD-L1 5 167 HIV 圖表 6：2012-2018 年上市新藥銷售過 10 億品種情況編號公司

17、藥品2018年銷售額（億美元）首次獲批上市時(shí)間活性成分劑型適應(yīng)癥治療領(lǐng)域1默沙東Keytruda（帕博利珠單抗）71.712014PD-1單克隆抗體注射劑（靜脈）不能手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤等抗癌2BMS/ Ono PharmaceuticalOpdivo（nivolumab）67.352014PD-1單克隆抗體注射劑（靜脈）不能手術(shù)切除的黑色素瘤等抗癌3AbbVie/強(qiáng)生Imbruvica（伊布替尼）62.052013BTK抑制劑膠囊套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL)抗癌4吉利德Genvoya（恩曲他濱+TAF+埃替拉韋+cobicistat）46.242015埃替拉韋/cobicistat/富馬酸

18、替諾福韋艾拉酚胺片劑成人和12歲及以上兒童治療HIV-1感染抗病毒5BiogenTecfidera（富馬酸二甲酯）42.742013免疫調(diào)節(jié)劑，激活Nrf2上調(diào)抗氧化效應(yīng)緩釋膠囊復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)6輝瑞Ibrance（palbociclib）41.182015細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑膠囊治療晚期ER+/HER2-乳腺癌抗癌7AstellasXtandi(恩雜魯胺)36.242012enzalutamide膠囊既往經(jīng)多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者抗癌8AbbVieViekira Pak+Mavyret36.162017Mavyret 2017年獲批，主

19、要是Glecaprevir/pibrentasvir片劑所有主要基因型（GT1-6）慢性丙肝病毒感染的成人患者抗病毒9GSK拉米夫定)34.622014dolutegravir/abacavir/拉米夫定片劑HIV-1感染抗病毒10禮來Trulicity（度拉糖肽）31.992014GLP-1受體激動劑注射劑（皮下）2型糖尿病內(nèi)分泌11默沙東Gardasil/ Gardasil 931.512006/20149種HPV病毒樣顆粒注射劑（肌內(nèi)）預(yù)防生殖器尖銳濕疣、癌前期病變及HPV感染相關(guān)的癌癥抗癌12諾華Cosentyx（secukinumab）28.372015抗IL-17A單抗注射劑（皮下

20、）治療對全身性治療藥物（生物制品除外）療效不佳的成人銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）患者皮膚13羅氏Perjeta（帕妥珠單抗）27.732012HER2單抗注射劑（靜脈）聯(lián)用治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌抗癌14羅氏Ocrevus（ocrelizumab）23.532017抗CD20單抗注射劑多發(fā)性硬化癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)15GSKTivicay(dolutegravir)21.432013整合酶抑制劑片劑聯(lián)用治療年滿12歲且體質(zhì)量至少40kg的HIV-1感染的成人和兒童抗病毒16CelgenePomalyst/Imnovid（泊馬度胺）20.402013泊馬度胺膠囊多發(fā)性骨髓瘤抗癌17強(qiáng)生Darza

21、lex（daratumumab）20.252015抗CD38單抗注射劑（靜脈）治療至少接受過3種前期治療（包括一種蛋白酶體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑）或蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑雙重難治性MM患者抗癌18吉利德Epclusa（索非布韋+velpatasvir）19.662016Sofosbuvir/velpatasvir片劑治療慢性丙肝病毒(基因型1-6型)感染的成人患者抗病毒19阿斯利康Tagrisso(奧希替尼)18.602015甲磺酸 osimertinib片劑EGFR T790M突變陽性的非小細(xì)胞肺癌抗癌20賽諾菲Aubagio（特立氟胺）18.452012二氫乳清酸脫氫酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)

22、劑片劑復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥(MS)中樞神經(jīng)系統(tǒng)21TakedaEntyvio（vedolizumab）18.182014人源型抗型整合素單克隆抗體注射劑（靜脈）潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病胃腸道22輝瑞Xeljanz（托法替布）17.742012酪氨酸蛋白激酶JAK1/JAK2/JAK3(Janus激酶)抑制劑片劑中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者的二線治療肌肉骨骼系統(tǒng)23BiogenSpinraza（nusinersen）17.242016反義寡核苷酸（ASO）口服混懸片劑治療脊柱肌萎縮（SMA）肌肉骨骼系統(tǒng)24勃林格殷格翰Trajenta/Jentadueto（利格列?。?6.482012DPP-4抑

23、制劑+二甲雙胍復(fù)方片劑2型糖尿病內(nèi)分泌25CelgeneOtezla（阿普斯特）16.082014磷酸二酯酶PDE4抑制劑/TNF-抑制劑片劑成人銀屑病性關(guān)節(jié)炎皮膚26吉利德Odefsey（恩曲他濱+利匹韋林+TAF）15.982016恩曲他濱/鹽酸利匹韋林/替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽片劑治療年齡12周歲及以上且未曾接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者抗病毒27吉利德Descovy（恩曲他濱+TAF）15.812016恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽片劑聯(lián)用治療HIV-1感染的成人以及12歲以上的患者抗病毒28勃林格殷格翰Jardiance（恩格列凈）14.612014鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（

24、SGLT2i）片劑2型糖尿病內(nèi)分泌29GSKBreo Ellipta(氟替卡松/維蘭特羅)14.242013糠酸氟替卡松 / 維蘭特羅干粉吸入劑慢性阻塞性肺病(COPD)呼吸系統(tǒng)30阿斯利康/Ono PharmaceuticalFarxiga(達(dá)格列凈)13.912012鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT2i）片劑2型糖尿病內(nèi)分泌31勃林格殷格翰Ofev (尼達(dá)尼布）12.982014尼達(dá)尼布膠囊特發(fā)性肺纖維化呼吸系統(tǒng)32VertexOrkambi (ivacaftor/lumacaftor)12.622015lumacaftor/ivacaftor片劑治療囊性纖維化（CF）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)

25、節(jié)因子（CFTR）基因發(fā)生F508del純合突變的12歲及以上CF患者呼吸系統(tǒng)33吉利德Harvoni（索非布韋+ledipasvir）12.222014ledipasvir/sofosbuvir片劑基因1型慢性丙肝感染成年患者抗病毒34諾和諾德Tresiba（德谷胰島素）12.062012胰島素類似物注射劑（皮下）2型糖尿病內(nèi)分泌35吉利德Biktarvy (bictegravir/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺)11.842018Bictegravir/F/TAF片劑治療HIV-1型病毒的感染抗病毒36諾華Tafinlar+Mekinist11.552017達(dá)拉非尼+曲美替尼組合片劑BRAF

26、V600E/K突變陽性黑色素瘤術(shù)后治療抗癌37GSKShingrix10.432017糖蛋白E(glycoproteinE)+AS01B佐劑注射劑50歲以上成年人的帶狀皰疹預(yù)防抗病毒/疫苗38諾華Entresto（沙庫比曲/纈沙坦）10.282015sacubitril/纈沙坦片劑慢性心衰心血管39羅氏Esbriet（吡非尼酮）10.112014吡非尼酮片劑特發(fā)性肺纖維化呼吸系統(tǒng)40VertexKalydeco10.082012ivacaftor片劑囊性纖維化呼吸系統(tǒng)來源：FDA、EMA 等，醫(yī)藥魔方， 2016-2018201810 在新上市的品種里，可以看到除了免疫檢查點(diǎn)、靶向藥、干擾等部

27、分新圖表 7：2016-2018 年上市、有望成為重磅新藥的品種情況（2018 年銷售額未到 10 億美元）編號公司藥品2018年銷售額（億美元）2022年預(yù)計(jì)銷售額（億美元）首次獲批上市時(shí)間活性成分/靶點(diǎn)劑型適應(yīng)癥治療領(lǐng)域1羅氏Tecentriq（atezolizumab）7.5946.982016抗PD-L1單抗注射劑尿路上皮癌和NSCLC等抗癌2羅氏Hemlibra(emicizuma b - kxwh)2.20402017雙特異性因子IXa和因子X定向抗體注射劑治療體內(nèi)含有VIII因子抑制物的A型血友病血液3諾華Kymriah（tisagenlecleucel）0.7630.00201

28、7CD19 CAR-T注射劑25歲以下青少年難治或復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病和復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的成人患者抗癌4賽諾菲Dupixent（dupilumab）8.8328.082017抗白介素-4 受體 (IL-4R) 單抗注射劑成人中重度特應(yīng)性皮炎皮膚5Kite Pharma/吉利德Yescarta（axicabtagene ciloleucel）2.6427.622017CD19 CAR-T注射劑復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤抗癌6諾和諾德Ozempic（Semaglutide）2.727.202017GLP-1類似物片劑2型糖尿病內(nèi)分泌7AbbVie/羅氏V

29、enclexta3.4426.432016BCL-2（一種抗凋亡蛋白小分子抑制劑）片劑至少一種治療的、有17p缺失的慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)抗癌8阿斯利康Imfinzi(durvalumab)6.3320.562017抗PD-L1單抗注射劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌抗癌9禮來9.3818.322016抗IL-17A單抗注射劑對標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)療法治療緩解不足或不耐受的重度斑塊型銀屑病psoriasis）患者皮膚10ShireXiidra（lifitegrast）-13.862016新類型淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原 1（LFA-1）拮抗劑滴眼液干眼癥眼科11禮來/IncyteOlumiant（bar

30、icitinib）2.0312.832017JAK1和JAK2抑制劑片劑類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肌肉骨骼系統(tǒng)12諾華Kisqali（ribociclib）2.3512.782017CDK4/6抑制劑片劑乳腺癌抗癌13強(qiáng)生Erleada（apalutamide）-12.42018雄激素受體抑制劑片劑治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌抗癌14默克/輝瑞B(yǎng)avencio(avelumab)0.7712.302017抗PD-L1單抗注射劑默克爾細(xì)胞癌，膀胱癌抗癌15AlnylamOnpattro (patisiran)-12.12018RNAi注射劑治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR，也稱家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)

31、病變，F(xiàn)AP）引起的神經(jīng)損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)16安進(jìn)Aimovig-11.72018選擇性阻斷降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體注射劑預(yù)防成人偏頭痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)17ShireTakhzyro（lanadelumab- flyo）-11.22018抑制激肽釋放酶(Kallikrein)單抗注射劑用于12歲及以上遺傳性血管水腫（HAE）患者預(yù)防血管性水腫發(fā)作免疫18AcadiaNuplazid(pimavanse rin)-11.032016選擇性5羥色胺反向激動劑（SSIA）片劑治療帕金森（PD）患者所經(jīng)歷幻覺和妄想等精神癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)19默沙東/輝瑞Steglatro（ertugliflozin）

32、-10.92017鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT2i）片劑2型糖尿病內(nèi)分泌20TesaroZejula（niraparib）-10.792017PARP-1/2抑制劑膠囊上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌抗癌21IndiviorSublocade（RBP-6000）-10.72017丁丙諾啡+溫和的阿片類藥物注射劑阿片戒斷中毒和藥物濫用22GW PharmaEpidiolexs-9.62018大麻二醇口服液治療兩類罕見而嚴(yán)重的癲癇：Dravet綜合征與綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)23CSLAfstyla-8.652016重組長效單鏈凝血因子注射劑治療A型血友病血液24InterceptOc

33、aliva(奧貝膽酸)-7.962016法尼酯X受體（FXR） 激動劑片劑聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）用于對UDCA反應(yīng)不足的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）成人患者胃腸道來源：FDA、EMA 等，EvaluatePharma，醫(yī)藥魔方， 2012（品種占比27%） （1228）7ighama3 8：2012 10 億美元以上重磅新藥治療領(lǐng)域分布9：201210億美元以上重磅新藥涉及公司情況胃腸道3%疫苗3%心血管3%AbbVie其他5%賽諾菲 強(qiáng)生2%5% 諾 華肌肉骨骼系統(tǒng)5%5%中樞神經(jīng)系統(tǒng)8%呼吸系統(tǒng)12%內(nèi)分泌12%抗癌27%抗病毒22%BMS2%Biogen 5%Celgene5%GSK

34、10%Vertex5%阿斯利康5%7%諾和諾德2%默沙東5%羅氏7%禮來2%吉利德安進(jìn)輝瑞15%2%5%來源：FDA、EMA 等， 來源：FDA、EMA 等， （合作公司雙方各計(jì)一個項(xiàng)目）重點(diǎn)新藥品種解讀：免疫檢查點(diǎn)抑制劑、BTK 抑制劑、CDK4/6 抑制劑等（PD-1/PD-L1單抗等PD-120%-50%PD-L1 PD-L1T PD-1 PD-1 PD-L1 PD-1 T T 2018 PD-1 Opdivo 6735（3D1抑制劑Keuda銷售7171億美元（4D1ecniq72（5、PDL1 單抗fni 銷售633 （32默克雪蘭諾DL1 單抗Baecio 銷售768 （857施貴

35、寶抗CLA4eoy銷售1330D1Libtayo 1500（2018 。20183 PD-1 抑制劑及伊布替尼B T NK BTK 對B B B BCR 節(jié)，因此 BTK 抑制劑開發(fā)用于 B 細(xì)胞相關(guān)的惡性腫瘤的治療。目前mbruia）A L慢性淋巴細(xì)胞白血?。–L、華氏巨球蛋白血癥（W、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）2013 2018 625（3 BTK抑制劑 圖表 10：PD-1/PD-L1 產(chǎn)品上市后放量表現(xiàn)（單位：百萬美元，%） BTK抑制劑 圖表 11：BTK 抑制劑作用機(jī)制圖示020142015201620172018 來源：醫(yī)魔，來源百神港申上市資， 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/

36、6 抑制劑及哌柏西利 Ibrance（paoccCK46CDK4/6 （G1 期DNA （S1 期）（ER+）CDK4/6 CDK4/6 ER Ibrance/CDK4/6 CDK4/6，恢ER+/HER2-208 418 （32胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑：GLP-1 圖表 12：CDK4/6 抑制劑作用機(jī)制圖表 13：GLP-1 受體激動劑具有多重作用來源：Nat Rev Cancer，中泰證券研究所來源：中泰證券研究所GLP-1 圖表 12：CDK4/6 抑制劑作用機(jī)制圖表 13：GLP-1 受體激動劑具有多重作用來源：Nat Rev Cancer，中泰證券研究所來源：中泰證券

37、研究所鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（T280g99%-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(sodium-dependent glucose transporters 2014 Jardiance（）2 抑018 年BI 的ardnc（41 （5Faxia131 （19CAR-T 細(xì)胞療法：CAR-T （CAR）T 細(xì)胞療法臨床表現(xiàn)優(yōu)異。以Kymriah（tisagenlecleucelCTL019）A5，83%Kite 72%2018 3.4 2018 10 2018 年國內(nèi)CAR-T 新型抗病毒藥物HIVNS5A NS5B HIV HIV 圖表1鈉葡萄糖協(xié)同運(yùn)蛋白2抑制劑作用機(jī)制圖表1：218年上市RT產(chǎn)品銷

38、售表（單位：萬美元，%）02018H12018-2H2018A環(huán)比71%2640044%156001080076004800280080%71%2640044%156001080076004800280070%60%50%40%30%20%10%0%諾華KymriahGilead產(chǎn)品Yescarta來源：藥，來源：Bloomberg，研發(fā)：近幾年全球大藥企都在致力于什么方向？創(chuàng)新是企業(yè)發(fā)展根本，海外大藥企年研發(fā)投入占收入比重均在 10%以上10%2018 14.9%17.5%18.6%16.5%23.1%12.6%、13.2%26.9%15.7%15%圖表 16：2007-2018 年全球醫(yī)藥

39、巨頭研發(fā)投入（單位：億美元）2007 2008 2009 2010 2011 20122013 2014 2015 2016 2017 20182013 2014 2015 2016 2017 2018806040200輝瑞諾羅氏賽諾默沙東強(qiáng)生阿斯利康安進(jìn)來源：Wind，公司年報(bào)， 圖表 17：2007-2018 年全球醫(yī)藥巨頭研發(fā)投入占收入比重情況（單位：億美元，%）瑞華氏菲生康200720082009201020112012201320142015201620172018來源：Wind，公司年報(bào)， 專注自身強(qiáng)項(xiàng)或外延拓展，聚焦新型抗體、白介素、PI3K/Akt/mTOR 等（10 10-2

40、0 10%素、PI3K/Akt/mTOR 等，建議后續(xù)重點(diǎn)關(guān)注。GSK3KkmRL）AC、（PD-1/PD-L1 JAK1/2/3 （BTK）TLR 圖表 18：全球制藥巨頭研發(fā)管線靶點(diǎn)關(guān)鍵詞一覽來源： （僅包括新靶點(diǎn)-期臨床，不含已上市新藥新適應(yīng)癥臨床，也包括部分暫無進(jìn)展更新的臨床試驗(yàn)）熱門在研靶點(diǎn)及品種梳理：雙抗及 ADC、JAK 抑制劑、PI3K/Akt/mTOR 等新型抗體：雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（C（1）雙特異性抗體（bispecific , BsAb）（T T （Bispeific T cell Engager，BiTE）3 Blinatumomab 和 EmicizumabA

41、mgen 公司的Blinatumomab（商品名 Blincyto）2014 CD19 和D3 B 細(xì)胞L，218 230 31 A emicizumab-kxwh（Hibraa 218 222 億美（2）（antibody-drug conjugate，ADC）抗體和微管破壞劑MMAEKadcyla 2013 DM1 2018 8.7 億美元32）和971 7%。圖表 1+12 （以腫瘤治療為例）圖表 20：ADC 通過將小分子藥直接帶入腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮腫瘤殺傷作用 腫瘤細(xì)胞T細(xì)胞 細(xì)胞外（1）ADC發(fā)揮“雷達(dá)作用”，識別腫瘤細(xì)胞（2）抗體和小分子藥物分離免疫輔助細(xì)胞（APC）：巨噬細(xì)胞、樹突

42、狀細(xì)胞、NK細(xì)胞（3）小分子藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞治療效果：1（腫瘤抗體）+1（T細(xì)胞抗體）42將T細(xì)胞募集到腫瘤周圍，直接溶解腫瘤細(xì)胞通過Fc片段介導(dǎo)的ADCC細(xì)胞吞噬作用，吞噬腫瘤細(xì)胞發(fā)揮T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞的協(xié)調(diào)刺激作用，釋放多種細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞作用兩個抗原結(jié)合域增強(qiáng)抗體的特異性，降低脫靶毒性等副作用 腫瘤細(xì)胞來源： 來源： JAK1/2/3 抑 制 劑 ： Janus 激酶 （ Janus-activated kinase Singal transducers and activators of JAK1JAK2TYK2 JAK3JAK JAK 3 Jakafi (/Ruxoliti

43、nib)ejan（lian（bariini218年Jka234 （2ejn（托法174 （3mant 2.03 PI3K/Akt/mTOR經(jīng)典PI3K/Akt/mTORPI3KAkt 和PI3K 年吉利德研發(fā)的治療復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病艾德拉尼idlliib)Zdeg218 13 （TLRreceptors,能，活化后可誘導(dǎo)多個蛋白質(zhì)家族的表達(dá)，包括炎性細(xì)胞因子、I TLRs TLR7/8/9 白介素系列單抗：（nerlkin，38 ST2 IL-33 BTK實(shí)例：宇宙大藥廠輝瑞的研發(fā)管線包括新型抗體、JAK1/2/3 抑制劑、PD-1 及聯(lián)用等2018105個小 TKI SMO ALK 抑

44、制劑）JAK1/2/3 PD-1 圖表 21：輝瑞在研產(chǎn)品管線情況（不包含生物類似藥）編號藥品活性成分/靶點(diǎn)適應(yīng)癥治療領(lǐng)域臨床狀態(tài)1Vyndaqel(Tafamidis Meglumine)氯苯唑酸轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病（TTR-FAP）中樞神經(jīng)系統(tǒng)2019.05獲批2Daurismo (glasdegib)Smoothened蛋白（SMO）抑制劑聯(lián)用治療急性髓性白血?。ˋML）抗癌2018.11獲批3Lorbrena（lorlatinib）ALK抑制劑轉(zhuǎn)移性ALK+非小細(xì)胞肺癌患者抗癌2018.11獲批4Talzenna (talazoparib)PARP抑制劑生殖系BRCA

45、突變（gBRCAm）、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）；前列腺癌等在研抗癌2018.10獲批5Vizimpro(dacomitinib)泛-人類表皮生長因子受體（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌抗癌2018.10獲批6PF-06425090艱難梭菌疫苗艱難梭菌感染疫苗臨床期7氨曲南-阿維巴坦(PF-06947387)單環(huán)-內(nèi)酰胺類復(fù)雜腹腔感染、醫(yī)院獲得性肺炎等抗感染臨床期8PF-04965842JAK1抑制劑中重度特應(yīng)性皮炎皮膚臨床期9somatrogon (PF-06836922)長效人類生長激

46、素生長激素缺乏內(nèi)分泌臨床期10fidanacogene elaparvovec(PF-06838435)人類凝血因子IX基因+腺病毒衣殼B型血友病血液臨床期11rivipansel (GMI-1070)泛選擇素抑制劑鐮狀細(xì)胞病相關(guān)血管阻塞性危象(vaso-occlusive crisis，VOC)血液臨床期12tanezumab靶向NGF（神經(jīng)生長因子）的人源化單抗骨性關(guān)節(jié)炎疼痛肌肉骨骼系統(tǒng)臨床期13PF-0648207720價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗肺炎球菌感染疫苗臨床期14PF-06651600JAK3抑制劑斑禿免疫臨床期15PF-06842433下一代肺炎球菌結(jié)合疫苗肺炎球菌感染疫苗臨床期16P

47、F-06480605靶向人腫瘤壞死因子超家族15（TNFSF15）潰瘍性結(jié)腸炎胃腸道臨床期17PF-06650833白介素1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）抑制劑類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肌肉骨骼系統(tǒng)臨床期18PF-06651600JAK3抑制劑潰瘍性結(jié)腸炎、白癜瘋、克羅恩病免疫臨床期19PF-06700841酪氨酸激酶2（TYK2）/ JAK1抑制劑牛皮癬、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和斑禿免疫臨床期20PF-06823859靶向干擾素1纖維母細(xì)胞(IFNB1)炎癥免疫臨床期21DekavilIL-10激動劑類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病免疫臨床期22PF-06741086組織因子途徑抑制物（TFPI）抑制劑血友病血液

48、臨床期23PF-07055480 (SB-525)AAV-FVIII GTx血友病血液臨床期24PF-05221304乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑非酒精性脂肪肝(NASH)與肝纖維化胃腸道臨床期25PF-06835919己酮糖激酶(KHK)抑制劑非酒精性脂肪肝(NASH)胃腸道臨床期26PF-06730512SLIT2拮抗劑局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)腎臟泌尿系統(tǒng)臨床期27PF-07055341（PF-05221304+PF-06865571）乙酰輔酶A羧化酶(ACC)+二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2(DGAT2)抑制劑非酒精性脂肪肝(NASH)胃腸道臨床期28PF-06753512-前列腺

49、癌治療性疫苗臨床期29PF-06760805B族鏈球菌疫苗B族鏈球菌感染疫苗臨床期30PF-06886992ABCWY腦膜炎球菌疫苗血清型ABCWY腦膜炎球菌感染疫苗臨床期31PF-06928316RSV病毒疫苗呼吸道合胞病毒感染疫苗臨床期32PF-06936308AdC68-腫瘤相關(guān)抗原（TAA）腫瘤治療性疫苗臨床期33PF-06647020靶向蛋白質(zhì)酪氨酸激酶7(PTK7)細(xì)胞毒ADC-抗癌臨床期34PF-06671008胎盤鈣黏素+CD3雙抗-抗癌臨床期35PF-06688992ADC-抗癌臨床期36PF-06801591抗PD-1單抗-抗癌臨床期37PF-06804103ADC-抗癌臨

50、床期38PF-06821497組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑-抗癌臨床期39PF-06863135雙抗多發(fā)性骨髓瘤抗癌臨床期40gedatolisib (PF-05212384)PI3K/Akt/mTOR抑制劑-抗癌臨床期41PF-06873600CDK抑制劑轉(zhuǎn)移性乳腺癌抗癌臨床期42PF-06952229轉(zhuǎn)化生長因子-1型受體 (TGFBR1)抑制劑-抗癌臨床期43PF-04518600OX40受體激動劑-抗癌臨床期44PF-06763809轉(zhuǎn)錄因子抑制劑牛皮蘚皮膚臨床期45PF-06817024細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑過敏性皮膚炎皮膚臨床期46PF-06826647酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑炎癥

51、性腸病胃腸道臨床期47PF-06835375趨化因子抑制劑狼瘡皮膚臨床期48PF-05230907凝血因子Xa替代物腦內(nèi)出血中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床期49PF-06939926“迷你”抗肌萎縮蛋白+AAV9衣殼杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）肌肉骨骼系統(tǒng)臨床期50PF-04447943磷酸二脂酶(PDE9)抑制劑鐮狀細(xì)胞性貧血血液臨床期51PF-06865571二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2(DGAT2)抑制劑非酒精性脂肪肝(NASH)胃腸道臨床期52PF-06882961GLP1激動劑2型糖尿病內(nèi)分泌臨床期53PF-06946860生長因子阻斷劑衰竭綜合征代謝疾病臨床期54PF-06939999蛋白質(zhì)精氨酸甲基化

52、轉(zhuǎn)移酶(PRMT5)抑制劑實(shí)體瘤抗癌臨床期55PF-06755347/GL-2045IVIG靜注免疫球蛋白慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床期來源：Pfizer， （粉色底紋為關(guān)鍵期和期臨床項(xiàng)目；僅統(tǒng)計(jì)新藥，不包括同產(chǎn)品不同適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，截止 2019 年 4 月 30 日）重磅領(lǐng)域同樣也是跨國公司并購和合作的首選方向近年來小型制藥公司獲批產(chǎn)品占比提升，企業(yè)間通過并購快速補(bǔ)充產(chǎn)品管線Frost & Sullivan 公司獲FDA批準(zhǔn)的新藥比例已由2013年的7%上升到2017年的39%， 202247%效策略，有望快速提升產(chǎn)出效率，長期穩(wěn)健增長。圖表 22：小型

53、制藥公司在 FDA 新藥獲批數(shù)目占比逐漸提升小型制藥/生物技術(shù)/虛擬藥公司中型制藥公司大型制藥公司小型制藥公司獲批藥品比806039.1% 43.9%42.6%50%44.8% 46.7%40%3540102207.4%0.31.8%28.9%2118730252630%20%10%0%2013 2014 2015 2016 2017 2018E 2019E 2020E 2021E 2022EFDA（110制藥公司、生物科技公司及虛擬制藥公司是指處方藥年銷售額在 1 億美元以下的公司）藥企并購方向仍集中在細(xì)分腫瘤領(lǐng)域、新型治療手段、罕見病等重點(diǎn)領(lǐng)域201240 46個，2015 （1大品種、需

54、求強(qiáng)的細(xì)分腫瘤治療領(lǐng)域以及新型腫瘤靶點(diǎn)和治療手段（CAR-T、BTK （2）（3）圖表 23：2012 年-2019Q1 交易金額超過 40 億美元的藥品并購項(xiàng)目時(shí)間被收購企業(yè)收購企業(yè)成交價(jià)格（億美元）核心技術(shù)或產(chǎn)品領(lǐng)域2019年1月CelgeneBMS740來那度胺癌癥2015年3月AllerganActavis（現(xiàn)為Allergan）705綜合藥企合并綜合2018年5月ShireTakeda623.28重組人凝血因子 ADVATE等血友病等罕見病2016年8月Actavis Generics（前Allergan的仿制藥事業(yè)部）Teva401.8仿制藥仿制藥2016年6月BaxaltaShi

55、re323.79甲型血友病藥物Adynovate、Advate和PEGylated等罕見病2014年7月Forest LaboratoriesActavis309阿爾茨海默氏癥藥物Namenda、抗抑郁藥物Viibryd及其產(chǎn)品組合等中樞神經(jīng)系統(tǒng)2017年6月Actelion Ltd強(qiáng)生301.84肺動脈高壓（PAH）藥物Tracleer、Opsumit和Uptravi等罕見病2015年5月PharmacyclicsAbbVie207.7BTK抑制劑Imbruvica（ibrutinib）等癌癥2015年9月Hospira輝瑞160.27無菌注射劑和生物類似藥癌癥2015年3月GSK抗腫瘤項(xiàng)目

56、諾華160BRAF抑制劑達(dá)拉菲尼（Tafinlar）和MEK抑制劑曲美替尼（MekinistTM）等癌癥2016年9月Medivation輝瑞143恩雜魯胺(Xtandi)、talazoparib等癌癥2017年12月Kite Pharma吉利德119KTE-019等CAR-T產(chǎn)品癌癥2018年3月Bioverativ賽諾菲116Eloctate和Alprolix等血友病等罕見病2015年4月SalixValeant111胃藥Rifaximin (Xifaxan)等胃腸道2012年1月Pharmasset吉利德110.523HCV藥物Sovaldi、Harvoni和Epclusa抗感染2016

57、年6月StemcentrxAbbVie104.26rovalpituzumab tesirine（Rova-T）癌癥2013年10月OnyxPharmaceuticalsAmgen97多發(fā)性骨髓瘤藥物卡非佐米 (carfilzomib，Kyprolis) 等癌癥2018年3月Juno TherapeuticsCelgene90JCAR017等CAR-T產(chǎn)品癌癥2018年5月AveXis諾華87針對脊髓性肌萎縮（SMA）的新型基因療法AVXS-101基因治療2013年8月Bausch & LombValeant87醫(yī)藥工業(yè)、視力保健產(chǎn)品和眼外科用產(chǎn)品綜合2013年12月ElanPerrigo86

58、多發(fā)性硬化藥物Tysabri等中樞神經(jīng)系統(tǒng)2013年10月Warner ChilcottActavis85女性用藥品抗感染等2015年6月SynagevaAlexion84重組人溶酶體酸性脂肪酶Kanuma罕見病2015年1月Cubist默克83達(dá)托霉素（Cubicin）等抗生素抗感染2014年9月InterMune羅氏83特發(fā)性肺纖維化藥物吡非尼酮（pirfenidone）罕見病2015年9月Par Pharmaceutical日本遠(yuǎn)藤工業(yè)（Endo)81.357仿制藥仿制藥2019年1月Loxo Oncology禮來80口服RET抑制劑LOXO-292等癌癥2015年8月ReceptosC

59、elgene76.262口服S1P1R調(diào)節(jié)劑ozanimod免疫2017年8月PatheonThermo Fisher72CDMO醫(yī)藥服務(wù)2015年3月諾華疫苗業(yè)務(wù)GSK70.5疫苗疫苗2018年2月Impact BiomedicinesCelgene70治療骨髓纖維化(myelofibrosis，MF) 和真性紅細(xì)胞增多癥 (polycythermia vera, PV) 的fedratinib癌癥2016年2月Acerta Pharma阿斯利康70BTK抑制劑acalabrutinib等癌癥2016年8月Meda ABMylan69.21特種產(chǎn)品、品牌仿制藥和非處方產(chǎn)品仿制藥2016年1月

60、DyaxShire63.3治療罕見病遺傳性血管性水腫藥物DX-2930等罕見病2014年8月QuestcorMallinckrodt59多發(fā)性硬化癥藥物Acthar Gel中樞神經(jīng)系統(tǒng)2016年6月Anacor輝瑞55.98治療特應(yīng)性皮炎的Eucrisa(crisaborole)皮膚/免疫2012年10月Actavis華生制藥 (后改名為Actavis)54.651仿制藥仿制藥2012年8月AmylinBMS/阿斯利康53.12Byetta(艾塞那肽)和Bydureon (艾塞那肽緩釋劑)內(nèi)分泌2015年2月雅培公司仿制藥業(yè)務(wù)Mylan53仿制藥仿制藥2015年2月NPSPharmaceuti