分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的診治進(jìn)展

1、分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的診治進(jìn)展胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductaI papi I lary muc i nous neop I asm, IPMN)是一種相對(duì)少見(jiàn)的胰腺囊性腫瘤， 起源于胰腺導(dǎo)管上皮，呈乳頭狀生長(zhǎng)，分泌大量黏液，具有 癌變的生物學(xué)行為，可引起主胰管和(或)分支胰管進(jìn)行性 擴(kuò)張或囊變。臨床上往往把胰管與腫瘤的關(guān)系作為診斷依據(jù), 根據(jù)病變累及部位不同分為主胰管型IPMN (main duct IPMN, MD-1PMN)、分支胰管型 IPMN (branch ductIPMN, BD-1PMN)和混合型 IPMN(mixed type IPMN, MT-1PM

2、N) o MD-1 PMN和MT-1 PMN存在較高惡變風(fēng)險(xiǎn)，一般建議手術(shù)治療； 而BD-IPMN惡變率相對(duì)較低，且多好發(fā)于老年人，故臨床上 多建議確診后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和復(fù)查。大多數(shù)BD-1PMN都是偶 然發(fā)現(xiàn)，常不伴胰腺相關(guān)病癥。隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的開(kāi)展， BD-IPMN檢出率有所增加，但診斷精度仍然很低，加之腫瘤 本身的復(fù)雜性，致使國(guó)內(nèi)外指南對(duì)其診治和隨訪策略的制定 仍未統(tǒng)一示準(zhǔn)。一、BD-IPMN的診治指南2006 年國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)(I nternat iona I Assoc i at i on of PancreatoIogy , IAP)發(fā)布了第一分關(guān)于IPMN治療的國(guó) 際指南仙臺(tái)指南

3、。首次強(qiáng)調(diào)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)特 征，并提出了胰腺黏液性腫瘤高危因素(high-risk st igmata, HRS）的概念。建議腫瘤直徑30 mm或出現(xiàn)腫瘤 相關(guān)病癥的患者進(jìn)行手術(shù)治療。然而，在這種標(biāo)準(zhǔn)下切除的 腫瘤，惡性僅占手術(shù)病例的1/3,導(dǎo)致大量IPMN過(guò)度治療。 因此IAP在2012年福岡指南中引入了可疑特征（worrisome features, WFs）的概念，“可疑特征”并不代表手術(shù)的絕對(duì) 適應(yīng)證，但建議進(jìn)一步EUS檢查，疑是惡性腫瘤時(shí)，才考慮 外科手術(shù)切除。福岡指南大局部推薦還是基于專家共識(shí)，缺 乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2017年IAP進(jìn)一步更新福岡指南，將反映 生物學(xué)行為的指標(biāo)

4、納入危險(xiǎn)因素，其中高危因素為：（1） 梗阻性黃疸；（2）強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)N5 mm; （3）主胰管擴(kuò)張10 mmo具有以下可疑特征時(shí)應(yīng)做EUS進(jìn)一步評(píng)估：（1）胰腺 炎病史；（2）囊腫直徑230 mm; （3）強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)5 mm;（4）囊壁增厚強(qiáng)化；（5）主胰管擴(kuò)張59mm; （6）血清 CA19-9升高；（7）胰管直徑變化明顯；（8）腫瘤生長(zhǎng)速度5 mm/2年；（9）胰周淋巴結(jié)腫大。該修訂指南推薦手術(shù)特征 為：存在至少一種“高危因素”或存在至少一種“可疑特征” 且EUS檢查陽(yáng)性。同時(shí)考慮到腫瘤進(jìn)展累積風(fēng)險(xiǎn)較高，年齡 65歲且病變20 mm的BD-1PMN患者也推薦手術(shù)切除，建議 不符合此類標(biāo)準(zhǔn)的B

5、D-IPMN,根據(jù)腫瘤大小給予影像學(xué)監(jiān)測(cè) 進(jìn)行隨訪。2013年歐洲研究小組發(fā)布了關(guān)于胰腺囊性腫瘤第一份專家共識(shí)，隨即在2018年基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及時(shí)更新這份 指南。該指南借鑒IAP建立的HRS和WFs概念，提出了絕對(duì) 手術(shù)指征和相對(duì)手術(shù)指征（表1）。建議手術(shù)治療指征為：（1）存在至少一項(xiàng)絕對(duì)手術(shù)指征；（2）有一項(xiàng)或以上的相 對(duì)手術(shù)指征且無(wú)嚴(yán)重合并癥；（3）存在嚴(yán)重合并癥，但有2 項(xiàng)或以上相對(duì)手術(shù)指征。對(duì)缺乏手術(shù)適應(yīng)證的患者，建議進(jìn) 行定期隨訪。比照2013版歐洲專家共識(shí)，2018版歐洲指南 對(duì)于BD-1PMN手術(shù)治療更加保守。雖然最新歐洲指南稱作循 證醫(yī)學(xué)指南，但大多數(shù)還是基于回顧性研究，缺乏

6、隨機(jī)對(duì)照 研究等高級(jí)別證據(jù)支持，其可靠性有待進(jìn)一步研究證明。2015年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（AmericanGastroenterological Association, AGA）發(fā)表無(wú)病癥胰腺 囊性腫瘤治療指南。與其他指南建議截然不同，AGA指南建 議：（1）無(wú)病癥腫瘤存在胰管擴(kuò)張、實(shí)性成分等風(fēng)險(xiǎn)，和（或）EUS疑示惡性才考慮手術(shù)；（2）無(wú)論腫瘤大小，均2 年隨訪一次；（3）隨訪5年腫瘤無(wú)進(jìn)展或者不再適合手術(shù) 時(shí)（合并嚴(yán)重疾病或預(yù)期壽命較短者）可停止隨訪?？梢?jiàn)AGA 指南對(duì)BD-1PMN手術(shù)治療更加保守，甚至建議隨訪5年后無(wú) 進(jìn)展可停止隨訪監(jiān)測(cè)，旨在進(jìn)一步篩選出無(wú)需手術(shù)治療的胰 腺腫瘤。因此BD

7、-IPMN的臨床決策更加“撲朔迷離”。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組發(fā)布關(guān)于 胰腺囊性腫瘤的指南，基于BD-1PMN不侵犯主胰管且惡變傾 向相對(duì)較低，推薦腫瘤直徑30 mm患者可隨訪觀察；假設(shè)主胰管輕度擴(kuò)張（59 mm）的患者合并其他危險(xiǎn)因素，可根據(jù)情 況決定是否手術(shù)。當(dāng)患者出現(xiàn)惡變高危因素時(shí)，需積極手術(shù) 處理。對(duì)于有嚴(yán)重合并癥的高齡患者，假設(shè)僅腫瘤直徑30 mm 一項(xiàng)高危因素，那么可繼續(xù)隨訪，但隨訪頻次應(yīng)適當(dāng)增加（表 Do近年來(lái)隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)并不是所有長(zhǎng)期 隨訪的BD-1PMN都有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)該充分權(quán)衡停止隨 訪與監(jiān)測(cè)本錢之間的利弊，科學(xué)制定最低風(fēng)險(xiǎn)亞群來(lái)作為

8、停 止隨訪的標(biāo)準(zhǔn)。表1國(guó)內(nèi)外關(guān)于分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液痛診治指南福岡指南（2017版）福岡指南（2017版）歐洲指南（2018版）中國(guó)指南（2015版）高危因素梗阻性貫疸強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)25 mm主腴管擴(kuò)張1。mm可疑特征腆腺炎病史囊腫苴徑mm強(qiáng)化暨結(jié)節(jié)5 nnn囊壁增厚強(qiáng)化主胰管擴(kuò)張5 9 mm血清CA19-9升高主胰管苴徑變化明顯腫瘤生長(zhǎng)速度5 mm/2a腆周淋巴結(jié)腫大手術(shù)指征存在高危因素存在可疑特征再行內(nèi)鏡超聲檢杳高危因素梗阻性貫疸強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)25 高危因素梗阻性貫疸強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)25 mm主腴管擴(kuò)張1。mm可疑特征腆腺炎病史囊腫苴徑mm強(qiáng)化暨結(jié)節(jié)5 nnn囊壁增厚強(qiáng)化主胰管擴(kuò)張5 9 mm

9、血清CA19-9升高主胰管苴徑變化明顯腫瘤生長(zhǎng)速度5 mm/2a腆周淋巴結(jié)腫大手術(shù)指征存在高危因素存在可疑特征再行內(nèi)鏡超聲檢杳絕對(duì)手術(shù)指征細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性實(shí)性腫塊強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)5 mm主膚管擴(kuò)張才10 mm梗阻性黃疸相對(duì)手術(shù)指征新發(fā)糖尿病急性胰腺炎血清CA19-9升高5 mmW主胰管擴(kuò)張10 mm強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)5 mm病灶生長(zhǎng)速度25 mm/a囊腫有:徑N40 mm手術(shù)指征至少一項(xiàng)絕對(duì)指征適合手術(shù)且至少一項(xiàng)相對(duì)指征不適合手術(shù)但存在兩項(xiàng)以上相對(duì)指征惡變高危因素腫瘤有徑N 30 nun壁結(jié)節(jié)主胰管擴(kuò)張10 mm 細(xì)胞學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性 腫瘤相關(guān)病癥腫瘤生長(zhǎng)速度22 nun/a 血清CAI9-9升高手術(shù)指征存在一項(xiàng)惡

10、變高危因素主映管擴(kuò)張：5 9 mm合并其他危險(xiǎn)因素以上指南大多經(jīng)過(guò)屢次修訂，僅有歐洲指南基于循證醫(yī) 學(xué)研究，而關(guān)于BD-IPMN的研究證據(jù)水平較低，尚無(wú)可靠的 指標(biāo)或方法對(duì)其惡變與否做出準(zhǔn)確的判斷，也無(wú)法有效預(yù)測(cè) 其病程的進(jìn)展。截至目前無(wú)一個(gè)指南具有主導(dǎo)地位，筆者認(rèn) 為2017版福岡指南和2018版歐洲指南對(duì)該疾病的管理應(yīng)該 是最理想的指導(dǎo)方針。二、BD-IPMN患者手術(shù)管理IAP、AGA和歐洲指南均描述了 BD-IPMN手術(shù)的適應(yīng)證， 對(duì)于惡變風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，手術(shù)治療仍是最正確選擇。因此術(shù) 前懷疑惡性腫瘤的患者，手術(shù)采用胰腺癌切除模式（標(biāo)準(zhǔn)腫 瘤切除加淋巴結(jié)清掃），同時(shí)保證R0切除。對(duì)于局部

11、低風(fēng) 險(xiǎn)病灶但患者強(qiáng)烈要求手術(shù)治療的病例，可行保存器官功能 的腫瘤切除術(shù)，此手術(shù)方式最大限度保存胰腺外分泌和內(nèi)分 泌功能，但增加了術(shù)后胰痿和腫瘤復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前需充分 權(quán)衡利弊，術(shù)后密切觀察，并警惕相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。BD-1PMN 手術(shù)策略必須考慮到兩個(gè)方面：病變多灶性和胰腺殘端處理。 對(duì)于多病灶而言，由于每個(gè)病灶都具有獨(dú)立惡變風(fēng)險(xiǎn)且不受 多病灶影響，因此指南建議多病灶處理類似于單病灶處理方 式。如多病灶局限于胰腺某一特定區(qū)域，可行節(jié)段性胰腺切 除術(shù)（即胰十二指腸或胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)）；假設(shè)多病灶散在分 布，術(shù)前不能準(zhǔn)確判斷病變性質(zhì)及范圍者，術(shù)中應(yīng)移除惡變 風(fēng)險(xiǎn)最高的病變。盡管不能阻止剩余病灶的進(jìn)展

12、，但指南并 不推薦預(yù)防性全胰腺切除來(lái)治療多病灶病例。同時(shí)還需注意 主胰管受累情況，必要時(shí)可行術(shù)中冷凍來(lái)決定手術(shù)切除范圍, 假設(shè)術(shù)中切緣病理診斷為重度不典型增生或癌，那么需進(jìn)一步擴(kuò) 大切除；假設(shè)術(shù)中冷凍病理顯示腫瘤上皮細(xì)胞缺失，此時(shí)腫瘤 可能尚未切凈，那么需進(jìn)一步擴(kuò)大切除，甚至進(jìn)行全胰腺切除 術(shù)。對(duì)于有明確胰腺導(dǎo)管腺癌家族史的患者，因其腫瘤惡變率較高，應(yīng)考慮降低全胰腺切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。三、BD-IPMN患者的隨訪策略BD-IPMN患者的非手術(shù)隨訪策略：目前BD-IPMN的研 究大多來(lái)自于手術(shù)治療的病例，具有一定選擇偏倚，惡變率 被遠(yuǎn)遠(yuǎn)高估，造成手術(shù)方案過(guò)于激進(jìn)。同時(shí)，殘留胰腺也并 非意味著無(wú)復(fù)發(fā)和惡

13、變的風(fēng)險(xiǎn)，加之胰腺手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后 并發(fā)癥發(fā)生率和圍術(shù)期死亡率均較高，醫(yī)師往往無(wú)法確定最 佳手術(shù)時(shí)機(jī)。但事實(shí)上從隨訪到真正進(jìn)行手術(shù)切除的 BD-1PMN患者惡變率僅約1 %,在隨訪無(wú)HRS或WFs的BD-1PMN 病例中,5年后出現(xiàn)HRS或WFs的風(fēng)險(xiǎn)缺乏5%,且HRS或WFs 的進(jìn)展速度極為緩慢，而其他死亡原因遠(yuǎn)高于腫瘤惡變相關(guān) 死亡率，大多數(shù)BD-IPMN非手術(shù)治療被證實(shí)是有據(jù)可依。因 此國(guó)際上提出了關(guān)于非手術(shù)治療BD-IPMN的隨訪意見(jiàn)（表2）。 對(duì)于多病灶患者，應(yīng)依據(jù)最大腫瘤直徑的大小。雖然目前國(guó) 內(nèi)外指南均缺乏客觀臨床研究證據(jù)，但考慮到胰腺手術(shù)對(duì)患 者預(yù)期壽命的負(fù)面影響遠(yuǎn)大于低風(fēng)險(xiǎn)B

14、D-IPMN本身的影響， 暫不推薦低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤預(yù)防性切除，因此BD-1PMN的臨床隨訪 極為重要。表2分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的非手.國(guó)內(nèi)外指南隨訪指征隨訪時(shí)間福岡指南（2017版）腫瘤苴徑 10 mm,無(wú)高危因素或可疑特征6個(gè)月隨訪腫瘤直徑1020 mm、無(wú)高危因索或可疑特征6 12月隨腫瘤宜徑203（） mm,無(wú)高危因素或可疑特征 36月隨廿 腫瘤直徑30 mm ,無(wú)高危因素,但有可疑特征 EUS或VR1歐洲指南（2018版）無(wú)手術(shù)適應(yīng)證6個(gè)月隨訪I存在手術(shù)相對(duì)適應(yīng)證每6個(gè)月隨美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)指南（2（）15版）腫瘤苴徑W30 mm,無(wú)實(shí)性成分、主胰管擴(kuò)張每年隨訪1無(wú)變化停止中國(guó)指南（

15、2015版）腫瘤直徑3（）mm的患者每6個(gè)月隨腫瘤臣徑30 mm,伴嚴(yán)市合并癥高危高齡隨訪觀察BD-IPMN患者的術(shù)后隨訪策略：BD-IPMN的開(kāi)展與其 自身的基因缺陷關(guān)系密切，造成術(shù)后殘留的胰腺仍會(huì)出現(xiàn)新 的病灶，甚至有開(kāi)展成胰腺導(dǎo)管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但胰腺囊性腫 瘤的預(yù)后整體好于胰腺導(dǎo)管腺癌。研究說(shuō)明，術(shù)后病理級(jí)別 與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)，假設(shè)BD-IPMN發(fā)生惡變，那么復(fù)發(fā)率較高， 患者預(yù)后不樂(lè)觀。術(shù)后隨訪有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，減少 患者及家屬的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善患者整體預(yù)后，因此術(shù) 后腫瘤病理報(bào)告為浸潤(rùn)性癌后，應(yīng)按照胰腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)隨訪 策略進(jìn)行。而國(guó)內(nèi)外對(duì)非浸潤(rùn)性BD-1PMN術(shù)后隨訪方案尚

16、未 達(dá)成一致，對(duì)于輕度不典型增生的BD-IPMN而言，患者5年 總生存率較高，但局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)是存在的，推薦參考非手 術(shù)治療的BD-IPMN方案進(jìn)行隨訪。研究說(shuō)明，重度不典型增 生是殘留胰腺?gòu)?fù)發(fā)和惡變的危險(xiǎn)因素，因此對(duì)于重度不典型 增生的BD-IPMN而言，腫瘤預(yù)后相對(duì)較差，指南推薦，采用 MRI或EUS影像學(xué)進(jìn)行隨訪，術(shù)后2年內(nèi)，每6個(gè)月隨訪1 次，之后每年隨訪1次；福岡指南對(duì)BD-IPMN術(shù)后隨訪要求 更加嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)于高?；颊撸ㄒ认侔┘易迨贰⑶芯夑?yáng)性、病理 類型為非腸型）腫瘤切除術(shù)后，建議至少間隔6個(gè)月進(jìn)行一 次隨訪監(jiān)測(cè)，而其他情況的BD-IPMN,每612個(gè)月進(jìn)行1 次評(píng)估。因此，筆者建議胰腺腫瘤切除術(shù)后，需要根據(jù)手術(shù) 術(shù)式、病理類型、切緣狀態(tài)以及殘留胰腺情況進(jìn)行定期個(gè)體 化隨訪。四、總結(jié)與展望綜上所述，目前影像學(xué)和臨床特征對(duì)BD-1PMN惡變預(yù)測(cè) 特異性低，臨床上細(xì)針穿刺活檢準(zhǔn)確率也較低。因此，預(yù)測(cè) 惡性腫瘤的發(fā)生仍面臨巨大挑戰(zhàn)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比 值和血小板與淋巴細(xì)胞比值是胰腺囊性腫瘤惡變的獨(dú)立預(yù) 測(cè)因子，但仍需得到有效證實(shí)。最近胰管鏡檢查（spy glass 系統(tǒng)）在胰腺囊性腫瘤診斷中興起，未來(lái)有望成為胰腺疾病 的主流檢查方式。同時(shí)，胰腺腫瘤穿刺也是目前討論的熱點(diǎn), 囊液成分有助于在生物學(xué)上鑒別高風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤，還能結(jié)合囊 液中的