系統(tǒng)性硬化診療指南

1、第9章系統(tǒng)性硬化【概述】系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis)是一種原因不明的臨床上以局 限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的結(jié)締組織病。除皮膚受累 外，它也可影響內(nèi)臟(心、肺和消化道等器官)。本病女性多見(jiàn)，發(fā) 病率大約為男性的4倍，兒童相對(duì)少見(jiàn)。本病的嚴(yán)重程度和發(fā)展情況變化較大，從伴有迅速發(fā)展且往往為 致命的內(nèi)臟損害的彌漫性皮膚增厚(彌漫性硬皮病)，到僅有少部分 皮膚受累(通常只限于手指和面部)等均可見(jiàn)到。后者進(jìn)展慢，在內(nèi) 臟典型病變充分顯露之前可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年之久，被稱(chēng)為局限性硬皮病或 CREST ( C，calcinosis; R，raynauds phenomenon; E，e

2、sophageal dysmotility; S，sclerodactyly; T， telangiectasia)綜合征(鈣質(zhì)沉著、 雷諾現(xiàn)象、食道功能障礙、指端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張)。此外還有重 疊綜合征(如硬皮病和皮肌炎重疊)以及未分化結(jié)締組織病等。系統(tǒng)性硬化有多種亞型，它們的臨床表現(xiàn)和預(yù)后各不相同。一般 以皮膚受累范圍為主要指標(biāo)將系統(tǒng)性硬化分為多種亞型。本文主要討 論彌漫性硬皮病(diffuse scleroderma)o 系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis) 的分類(lèi)如下： 彌漫性硬皮病(diffuse scleroderma)除面部、肢體遠(yuǎn)端和近 端外，皮膚增厚還累及軀干

3、。 局限性硬皮病(limited scleroderma)皮膚增厚限于肘(膝) 的遠(yuǎn)端，但可累及面部、頸部。3.無(wú)皮膚硬化的硬皮病(sine scleroderma)臨床無(wú)皮膚增厚的 表現(xiàn)，但有特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血管、血清學(xué)異常。重疊綜合征(in overlap syndrome) 上述三種情況中任一種與 診斷明確的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎同 時(shí)出現(xiàn)。未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease) 雷諾現(xiàn)象伴系統(tǒng)性硬化的臨床和/或血清學(xué)特點(diǎn)，但無(wú)系統(tǒng)性硬化的 皮膚增厚和內(nèi)臟異常。【臨床表現(xiàn)】癥狀體征早期癥狀：系統(tǒng)

4、性硬化最多見(jiàn)的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲 性肢端和面部腫脹，并有手指皮膚逐漸增厚。約70%的病例首發(fā)癥狀 為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀(手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、 內(nèi)臟受累)12年或與其他癥狀同時(shí)發(fā)生。多關(guān)節(jié)病同樣也是突出的 早期癥狀。胃腸道功能紊亂(胃燒灼感和吞咽困難)或呼吸系統(tǒng)癥狀 等，偶爾也是本病的首發(fā)表現(xiàn)?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、胃納減 退、體重下降等。皮膚：幾乎所有病例皮膚硬化都從手開(kāi)始，手指、手背發(fā)亮、 緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。病人胸上部 和肩部有緊繃的感覺(jué)，頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，仰頭時(shí)，病人會(huì)感到 頸部皮膚緊繃，其它疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累

5、可表現(xiàn)為面 具樣面容?？谥艹霈F(xiàn)放射性溝紋，口唇變薄，鼻端變尖。受累皮膚可 有色素沉著或色素脫失。皮膚病變可局限在手指（趾）和面部，或向心性擴(kuò)展，累及上臂、 肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個(gè)月內(nèi)累及全身皮膚，有的在數(shù) 年內(nèi)逐漸進(jìn)展，有些呈間歇性進(jìn)展，通常皮膚受累范圍和嚴(yán)重程度在 三年內(nèi)達(dá)高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈 非可凹性腫脹，觸之有堅(jiān)韌的感覺(jué)；硬化期皮膚呈臘樣光澤，緊貼于 皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。（3）骨和關(guān)節(jié)：多關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現(xiàn)明 顯的關(guān)節(jié)炎。約29%可有侵蝕性關(guān)節(jié)病。由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié) 緊貼，致

6、使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當(dāng)受累關(guān)節(jié)主動(dòng) 或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，特別在腕、踝、膝處，可覺(jué)察到皮革樣摩擦感。長(zhǎng)期 慢性指（趾）缺血，可發(fā)生指端骨溶解。X線表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān) 節(jié)面骨硬化。由于腸道吸收不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質(zhì)疏 松。（4 ）消化系統(tǒng)：消化道受累為硬皮病的常見(jiàn)表現(xiàn)，僅次于皮膚受 累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最為常見(jiàn) （90%），肛門(mén)、直腸次之（50%70%），小腸和結(jié)腸較少（40%和 10%50%）。1）口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙 齒脫落，牙槽突骨萎縮。2）食道：食道下部括約肌功能受損可導(dǎo)致胸骨后灼熱感，返酸。 長(zhǎng)期

7、可引起糜爛性食管炎、出血、下食道狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管 蠕動(dòng)減弱可引起吞咽困難、吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮，黏 膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營(yíng)養(yǎng)血 管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生，這些病人 發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增高。食管功能可用食管測(cè)壓、臥 位稀鋇鋇餐造影、食管鏡等方法檢查。3）小腸：常可引起輕度腹痛、腹瀉、體重下降和營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng) 不良是由于腸蠕動(dòng)緩慢，微生物在腸液中過(guò)度增長(zhǎng)所致，應(yīng)用四環(huán)素 等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻，表現(xiàn)為腹痛、腹脹和 嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原 因

8、。腸壁黏膜肌層變性，空氣進(jìn)入腸壁黏膜下面之后，可發(fā)生腸壁囊 樣積氣征。4）大腸：鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%50%的病人有大腸受累，但臨床癥 狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘，下腹脹滿(mǎn)，偶有腹瀉。由于腸壁肌 肉萎縮，在橫結(jié)腸、降結(jié)腸可有較大開(kāi)口的特征性腸炎（憩室），如 肛門(mén)括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。5）CREST綜合征患者可發(fā)生膽汁性肝硬化。（5 ）肺部：在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見(jiàn)的癥狀為 運(yùn)動(dòng)時(shí)氣短，活動(dòng)耐受量減低；后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長(zhǎng)，肺部受 累機(jī)會(huì)增多，且一旦累及，呈進(jìn)行性發(fā)展，對(duì)治療反應(yīng)不佳。肺間質(zhì)纖維化和肺動(dòng)脈血管病變常同時(shí)存在，但往往是其中一個(gè) 病理過(guò)程占主導(dǎo)地位。在

9、彌漫性硬皮病伴抗Scl-70陽(yáng)性的患者中，肺 間質(zhì)纖維化常常較重；在CREST綜合征中，肺動(dòng)脈高壓常較為明顯。 肺間質(zhì)纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導(dǎo)。在肺泡炎期，高分辨CT可 顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細(xì)胞增 多。X線胸片示肺間質(zhì)紋理增粗，嚴(yán)重時(shí)呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，在基底 部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障礙，肺活量減低，肺順應(yīng)性 降低，氣體彌散量減低。體檢可聞及細(xì)小爆裂音，特別是在肺底部。 閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。肺動(dòng)脈高壓常為棘手問(wèn)題，它是由于肺間質(zhì)與支氣管周?chē)L(zhǎng)期纖 維化或肺間質(zhì)小動(dòng)脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。肺動(dòng)脈高壓常緩慢進(jìn)展，除非 到后期出現(xiàn)嚴(yán)重的不可

10、逆病變，一般臨床不易察覺(jué)。無(wú)創(chuàng)性的超聲心 動(dòng)檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動(dòng)脈高壓。尸解顯示約29%47%患者有中小肺 動(dòng)脈內(nèi)膜增生和中膜粘液瘤樣變化。心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動(dòng) 脈高壓。心臟：病理檢查80%病人有片狀心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣 短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律，竇性心動(dòng)過(guò)速， 充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動(dòng)圖顯示約半數(shù)病例 有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見(jiàn)。腎臟：硬皮病的腎病變以葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈及小動(dòng)脈為最 著，其中最主要的是小葉間動(dòng)脈。血管內(nèi)膜有成纖維細(xì)胞增殖，粘液 樣變，酸性粘多糖沉積及水腫。血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生透明變性。血管 外膜及周?chē)g質(zhì)均

11、有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。硬皮病腎病變臨床表現(xiàn)不一，部分病人有多年皮膚及其它內(nèi)臟受 累而無(wú)腎損害的臨床現(xiàn)象；有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴(yán) 重高血壓，急進(jìn)性腎功能衰竭，如不及時(shí)處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力 衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無(wú)癥狀，但大部分病人感疲乏加重， 出現(xiàn)氣促、嚴(yán)重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢 查發(fā)現(xiàn)肌酐正?；蛟龈?、蛋白尿和/或鏡下血尿，可有微血管溶血性 貧血和血小板減少。腎危象的預(yù)測(cè)因素有下列幾點(diǎn):系統(tǒng)性硬皮?。?病程小于4年；疾病進(jìn)展快；抗RNA多聚酶III抗體陽(yáng)性； 服用大量激素或小劑量環(huán)孢霉素；血清腎素水平突然升高。實(shí)驗(yàn)室檢查一般化驗(yàn)無(wú)

12、特殊異常。血沉可正?；蜉p度增快。貧血可由消 化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見(jiàn)。可有輕度血 清白蛋白降低，球蛋白增高。免疫學(xué)檢測(cè)示血清ANA陽(yáng)性率達(dá)90%以上，核型為斑點(diǎn)型和 核仁型。以HEP-2細(xì)胞作底片，在CREST綜合征患者中，約50%90% 抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性，在彌漫性硬皮病中僅10%病例陽(yáng)性?？怪z點(diǎn)抗 體陽(yáng)性患者往往傾向于有皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮下鈣質(zhì)沉積，比該抗 體陰性者的限制性肺部疾患少，且它的滴度不隨時(shí)間和病程而變化， 有助于硬皮病的診斷和分類(lèi)。約20%40%系統(tǒng)性硬化癥患者，血清 抗Scl-70抗體陽(yáng)性。約30%病例RF陽(yáng)性，約50%病例有低滴度的冷 球蛋白血癥。

13、病理及甲褶檢查：硬變皮膚活檢見(jiàn)網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增 多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)(也 可在廣泛纖維化部位）可見(jiàn)T淋巴細(xì)胞大量聚集。甲褶毛細(xì)血管顯微 鏡檢查顯示毛細(xì)血管祥擴(kuò)張與正常血管消失。【診斷要點(diǎn)】診斷標(biāo)準(zhǔn)1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ARA）提出的系統(tǒng)性硬化（硬皮?。?分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，在保證臨床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用， 目前以此分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)注意到，不是所有系統(tǒng)性硬化 都滿(mǎn)足這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，另一方面，其它疾病也可有近端皮膚硬化，該標(biāo)準(zhǔn) 不包括嗜酸性筋膜炎及各種類(lèi)型的假性硬皮病。ARA系統(tǒng)性硬化（硬 皮?。┓诸?lèi)標(biāo)準(zhǔn)如下：主要條件：近端皮膚硬化：手指

14、及掌指（跖趾）關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊繃、 腫脹。這種改變可累及整個(gè)肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。次要條件：（1）指硬化：上述皮膚改變僅限手指。（2）指尖凹陷性疤痕，或指墊消失：由于缺血導(dǎo)致指尖凹陷性疤 痕，或指墊消失。（3）雙肺基底部纖維化：在立位胸片上，可見(jiàn)條狀或結(jié)節(jié)狀致密 影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點(diǎn)或蜂窩狀肺。要除外原發(fā)性肺病 所引起的這種改變。判定：具有主要條件或兩個(gè)以上次要條件者，可診為系統(tǒng)性硬化。 此外雷諾現(xiàn)象，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，食道蠕動(dòng)異常，皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化，血清有ANA、抗Scl-70抗體和抗著絲點(diǎn)抗體均有助于診斷。2.本病應(yīng)與硬腫病(sclerede

15、ma)、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis )及硬粘液水腫病(scleromyedema )相鑒別。【治療方案及原則】本病尚無(wú)特效藥物。皮膚受累范圍和病變程度為診斷和評(píng)估預(yù)后 的重要依據(jù)，而重要臟器累及的廣泛性和嚴(yán)重程度決定它的預(yù)后。早 期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累，而晚期的目的在于改善 已有的癥狀。1.一般治療糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：總的說(shuō)來(lái)糖皮質(zhì)激素對(duì)本癥效果 不顯著，通常對(duì)炎性肌病、間質(zhì)性肺部疾患的炎癥期有一定療效；在 早期水腫期，對(duì)關(guān)節(jié)痛、肌痛亦有療效。劑量為潑尼松3040mg/d， 連用數(shù)周，漸減至維持量1015mg/d。對(duì)晚期特別有氮質(zhì)血癥患者，

16、糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)腎血管閉塞性改變，故禁用。免疫抑制劑療效不肯 定。常用的有環(huán)孢霉素A、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌吟、甲氨蝶吟等，有報(bào) 道對(duì)皮膚關(guān)節(jié)和腎臟病變有一定療效，與糖皮質(zhì)激素合并應(yīng)用，?？?提高療效和減少糖皮質(zhì)激素用量。體外實(shí)驗(yàn)表明/-干擾素可減少膠原 合成，開(kāi)放試驗(yàn)顯示肌注y-干擾素可減少硬皮病皮膚的硬度。青霉胺(D-penicillamine)：在原膠原轉(zhuǎn)變成膠原的過(guò)程中，需 要單胺氧化酶(MAO)參與聚合和交叉聯(lián)結(jié)。青霉胺能將MAO中 的銅離子絡(luò)合，從而抑制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使已形成的 膠原纖維降解。青霉胺從每日0.125g開(kāi)始，空腹服用。一般24周 增加0.125g/d，根據(jù)病情

17、可酌用至0.751g/d。用藥612個(gè)月后，皮 膚可能會(huì)變軟，腎危象和進(jìn)行性肺受累的頻率可能會(huì)減低。應(yīng)維持用 藥13年。服用本藥約47%的病人會(huì)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，29%的病人 因此而停藥。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、 味覺(jué)異常、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。對(duì)癥治療雷諾現(xiàn)象：勸患者勿吸煙，手足避冷保暖?？捎孟醣脚た?釋片20mg，每日二次。絡(luò)活喜是一個(gè)新的鈣通道拮抗劑，作用與硝 苯毗啶相同，但半衰期更長(zhǎng)，每日510mg，頓服。如癥狀較重，有 壞死傾向，可加用血管擴(kuò)張劑哌唑嗪，開(kāi)始劑量0.5mg，每日34次， 可酌情逐漸增至12mg，每日34次。靜脈給予前列腺

18、素E1可緩解 雷諾現(xiàn)象，治療指端潰瘍。一種新的制劑一一用脂微粒包裹的前列腺 素已問(wèn)市，據(jù)稱(chēng)可獲較好療效。丹參注射液(每毫升相當(dāng)于原生藥 2g)816ml加入低分子右旋糖酐500ml內(nèi)靜脈滴注，每日一次，10 次為一療程，連續(xù)或間歇23療程后，能阻止紅細(xì)胞及血小板的聚集， 降低血液粘滯性，改善微循環(huán)。潘生丁和小劑量阿司匹林均有抑制血 小板聚集的作用。手指壞疽部位可外用硝酸甘油貼膜。此外，血管緊 張素受體拮抗劑ketanserin 40mg，每日三次?；蜓寰o張素重新攝取 抑制劑fluoxetine對(duì)雷諾現(xiàn)象也有較好療效。反流性食管炎：告知患者要少食多餐，餐后取立位或半臥位?？煞媒M織胺受體阻斷劑(西咪替丁或雷尼替丁等)或質(zhì)子泵抑制劑 (洛賽克等)降低胃酸。如有吞咽困難，可用多潘立酮等增加胃腸動(dòng) 力藥物。腹部脹滿(mǎn)可間斷服用廣譜抗生素。硬皮病患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血壓，發(fā)現(xiàn)血壓升高應(yīng)及時(shí)處理。早 期控制血壓增高，可預(yù)防腎危象出現(xiàn)。腎小血管受累會(huì)影響腎臟血液 灌注，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球旁器釋放腎素，通過(guò)血管緊張素II的作用腎素 可引起血管進(jìn)一步收縮，形成一個(gè)惡性循環(huán)。在這種情況下，可用血 管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如巰甲丙脯酸