癌癥惡病質(zhì)的發(fā)病機制概述

1、癌癥惡病質(zhì)的發(fā)病機制概述惡病質(zhì)1，尤其是癌性惡病質(zhì)，是指惡性腫瘤患者處于食欲減退、極度消瘦、貧血、乏力和衰竭等綜合表現(xiàn)下的一種狀態(tài)。其中以消瘦和厭食為主要表現(xiàn)，是惡性腫瘤患者的直接死因之一。超過80%的晚期腫瘤患者均存在此綜合癥，且以消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率最高，尤其是胃癌和胰腺癌。往往這些患者并不是死于腫瘤疾病的本身而是死于這種嚴重的體能消耗。癌性惡病質(zhì)的發(fā)生除了大大增加腫瘤患者的死亡風險。在積極提倡惡性腫瘤帶瘤生存的今天，惡病質(zhì)對患者的生活質(zhì)量的影響也無法無視。雖然經(jīng)過多年的臨床及實驗研究，人類對癌癥惡病質(zhì)的發(fā)病機制尚不非常理解，但已普遍認為其發(fā)病的主要原因包括三個方面：一是機體內(nèi)糖、脂肪、蛋白

2、質(zhì)的代謝異常；二是腫瘤釋放的某些因子的作用；三是機體本身對腫瘤的免疫和炎性反響。在治療上，目前尚沒有有效的治療方法可以逆轉(zhuǎn)這種狀態(tài)，就像Barber所說的最好的治療癌癥惡病質(zhì)的方法就是治愈腫瘤。但對于成人晚期實體腫瘤的治療中這種理念尚無法實現(xiàn)的。對于絕大多數(shù)患者來說，治療的目的仍是以改善患者的生活質(zhì)量、延長患者的生存期為主要目的。1現(xiàn)代醫(yī)學對癌性惡病質(zhì)發(fā)病機制的研究1.1機體代謝異常研究發(fā)現(xiàn)癌癥惡病質(zhì)患者，體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)及脂類的代謝可發(fā)生異常，能量代謝出現(xiàn)改變。糖代謝異常主要表如今胰島素抗性改變、葡萄糖合成、糖異生和葡萄糖乳酸循環(huán)活性增加，葡萄糖耐量和周轉(zhuǎn)下降。蛋白質(zhì)異常那么包括蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)、肌

3、肉分解代謝以及肝臟和腫瘤的蛋白質(zhì)合成增加，同時肌肉蛋白合成卻下降。脂代謝異常表現(xiàn)為脂質(zhì)發(fā)動增加，脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯程度升高，高密度脂蛋白程度降低，靜脈甘油程度升高同時血漿甘油去除率下降4。1.2腫瘤分子機制腫瘤壞死因子-a(TNF-a)是第一個被定為惡病質(zhì)介導因素的細胞因子。研究說明TNF-a是一種分子量為25kd的膜蛋白，來自于單核巨噬細胞、脂肪組織和腫瘤細胞，可通過抑制包括脂蛋白脂肪酸在內(nèi)的幾種脂肪酶的活性，抑制脂肪合成；并能通過激活細胞核因子酉已蛋白NF-kappaB，抑制肌細胞中肌肉轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YD蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，及氧化應激使肌酸磷酸激酶活性下降，這兩種途徑到達消耗肌肉

4、的目的2。從而引起實驗動物厭食、脂肪消耗、無脂體重降低及癌性惡病質(zhì)。將人類TNF-a基因轉(zhuǎn)移入實驗大鼠的體內(nèi)后，大鼠血中TNF-a呈升高表現(xiàn)，隨之出現(xiàn)進展性消瘦、厭食等類癌性惡病質(zhì)綜合征，并在短期內(nèi)很快死亡。將兔源抗TNF-a血清注入甲基膽蒽誘發(fā)的荷肉瘤的小鼠腹腔，能明顯改善荷瘤小鼠的食欲減退5。Bssla等2研究認為，癌癥患者血漿TNF-a濃度隨著體重下降程度的增加而顯著上升。白細胞介素-1(IL-l)也是一種惡病質(zhì)因子，在癌性惡病質(zhì)中，IL-l可直接作用于下丘腦飽食中樞和外周部位。給小鼠注射重組IL-1后，可出現(xiàn)厭食、體重下降、低蛋白血癥和淀粉樣物質(zhì)升高。實驗還發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)IL-1濃

5、度與動物進食呈負相關，因此認為IL-1作用于下丘腦外側(cè)核腹部而引起厭食。同時發(fā)如今大鼠下丘腦腹側(cè)注射IL-1受體拮抗劑，動物厭食現(xiàn)象明顯改善6。白細胞介素-6(IL-6)是另一個與癌性惡病質(zhì)相關的細胞因子。其生物學效應呈多樣性，一方面可增強免疫、促進造血、參與炎癥反響及生理預防；但另一方面多種疾病的病理過程中都存在其身影。當血中有高程度IL-6的惡病質(zhì)大鼠切除腫瘤后，體重恢復，IL-6程度那么下降。實驗顯示給荷瘤小鼠注射抗IL-6抗體能減輕小鼠體重下降和脂肪消耗3。與IL-l和TNF-a不同，IL-6能從荷瘤動物血中測出，其濃度與腫瘤負荷相關。事實上，IL-1可產(chǎn)生IL-6。浸潤的炎性細胞作用

6、于腫瘤邊緣使之產(chǎn)生IL-1，后者再刺激腫瘤細胞產(chǎn)生IL-6，IL-6反過來作用于下丘腦而影響進食。當然IL-6也可直接或通過下丘腦、垂體、腎上腺促進脂解。另外，IL-6可介導TNF-a抑制肌蛋白的合成和減少瘦肌群的增殖。所以三者同時存在，可互為影響7。1.3免疫和炎癥反響腫瘤本身產(chǎn)生的循環(huán)因子或宿主免疫系統(tǒng)如淋巴細胞和(或)單核細胞、巨噬細胞在應答腫瘤過程中釋放的細胞因子可能是癌性惡病質(zhì)的病因之一。如上所述的IL-1、IL-6、TNF-a等諸多致炎細胞因子均與癌性惡病質(zhì)發(fā)病機理有關。IL-1和TNF-a是宿主對炎癥應答的介質(zhì)。實驗證明將人IL-1和TNF-a給予安康動物會明顯降低它們的食欲。癌

7、癥患者和實驗動物血清中的TNF-a、IL-2程度非常高。在動物模型中，IL-6程度與腫瘤進展有明顯正相關表現(xiàn)，在癌癥惡病質(zhì)的進展中也起了惡病質(zhì)因子的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在惡病質(zhì)炎癥及急性期反響中這些細胞因子似起著重要作用。所以在一定程度上需要認識到，癌癥患者單個或多個細胞因子血清程度長期升高必然會影響其癌性惡病質(zhì)的不同臨床病癥的呈現(xiàn)。2傳統(tǒng)中醫(yī)學對癌性惡病質(zhì)的認識2.1中醫(yī)對癌性惡病質(zhì)的臨床分型隨著中醫(yī)藥對腫瘤研究的深化，越來越多的人都認同腫瘤的惡病質(zhì)應歸屬于中醫(yī)“虛勞的范疇這一觀點。臟腑功能的衰敗、納差、消瘦等病癥均可歸因于腫瘤患者的久病不愈，氣血陰陽缺乏，臟腑失其濡養(yǎng)，其中脾腎尤甚，并見肌膚失

8、養(yǎng)。?素問玉機真藏論?有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滯，喘息不便，其氣動形，期六月死的記載，就與腫瘤惡病質(zhì)后期的呼吸衰竭病癥表現(xiàn)極其相似。但由于中醫(yī)對腫瘤惡病質(zhì)的治療研究僅僅是起步階段，且對腫瘤惡病質(zhì)的辨證分型、診斷標準都還沒有形成統(tǒng)一的標準。以肺癌為例，崔慧娟8等曾嘗試將肺癌惡病質(zhì)進展中醫(yī)辨證分型，將其分成氣虛痰濕、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、氣滯血瘀、熱毒熾盛五型，列舉如下。氣虛痰濕證：以消瘦，咳嗽痰多，胸悶氣短為主癥，并見咳聲重濁無力，痰多色白而粘、痰出那么咳嗽較緩，甚那么喘息抬肩，不能平臥；伴有納呆食少，乏力懶言，面色萎黃；舌質(zhì)淡胖苔白膩，脈濡緩或濡滑。陰虛內(nèi)熱證：形體消瘦，咳嗽痰少難咯，咽干

9、舌燥，五心煩熱，并伴見痰黃難咳，或痰中帶血，可為陣發(fā)性嗆咳，或呈高音調(diào)的阻塞性咳嗽，胸悶氣短，渴喜冷飲，或午后低熱，心煩失眠；舌質(zhì)紅，舌苔花剝，或光絳無苔，脈細數(shù)。氣陰兩虛證：可見形削骨瘦，咳聲卑微，氣短懶言，口燥咽干。并見咳聲卑微，甚至失音，痰中帶血，氣促難眠，不能平臥；乏力懶言，語聲卑微，惡風，自汗，或盜汗；口干不多飲，渴喜冷飲，大便溏結(jié)不調(diào)，舌質(zhì)或胖大有齒痕，或紅，苔或白厚膩，或苔厚而燥，脈細弱。氣滯血瘀證：見日漸消瘦，胸背疼痛，舌質(zhì)紫暗。并見咳嗽痰血，氣促；痛有定處，難以入眠；面色晦暗黎黑；大便干結(jié)；舌質(zhì)紫暗苔簿白，脈弦或澀。肺氣衰絕癥：以呼吸微弱，脈微無力為主。臨床表現(xiàn)為呼吸微弱、氣

10、不得續(xù)、甚至呼吸停頓；大汗出：怯寒畏冷、四末不溫；面色晄白或紫暗；舌淡或紫暗，脈浮散。2.2中醫(yī)藥癌性惡病質(zhì)領域的研究進展由于癌癥惡病質(zhì)西醫(yī)藥物療效的局限性，愈來愈多的患者承受中醫(yī)藥治療，療效也有所進步。楊宇飛等觀察發(fā)現(xiàn)癌癥惡病質(zhì)患者的生存期與靜滴扶正中藥和中醫(yī)食療的治療影響呈正相關，甲羥孕酮和靜脈高營養(yǎng)的干預并末使患者的生存期顯著延長9。王守峰等通過辨證運用健脾理氣疏肝等治法結(jié)合小劑量化療治療肝癌惡病質(zhì)患者，結(jié)果顯示具有改善食欲、增加體重的效果10；孫彤等以復方守官散治療癌癥惡病質(zhì)患者，發(fā)現(xiàn)有增加食欲、穩(wěn)定體重及進步血清蛋白、血色素的作用，療效達6611；蔡紅兵等用補中益氣湯治療癌癥食欲不振

11、惡病質(zhì)綜合征患者，其療效與甲孕酮相當12；張靜等以益氣養(yǎng)血、健脾和胃等扶正培本中藥改善食欲、升高外周血象及進步活動才能的療效明顯優(yōu)于甲地孕酮13。隨著近年來中藥劑型的改良，漸漸出現(xiàn)了治療癌癥惡病質(zhì)的中藥注射液，崔惠娟等人以參附注射液治療癌癥惡病質(zhì)患者兩周，在一定程度上可以下調(diào)惡病質(zhì)細胞因子，改善惡病質(zhì)患者厭食、乏力等病癥14；周毅等以康萊特注射液配合胃腸外營養(yǎng)治療癌癥晚期惡液質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其能改善癌癥晚期患者惡液質(zhì)的精神狀況，增加食欲及體重，緩解癌痛，進步機體的免疫功能15；姜軍等那么觀察康萊特注射液單獨治療癌癥晚期惡液質(zhì)，75.7患者的KPS評分進步，64.9進食量增加，54.1體重增加，免疫功能

12、得到進步，治療前后有顯著性差異(P0.05)16。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.3中醫(yī)藥防治癌癥惡病質(zhì)需解決的問題到目前為止，中醫(yī)學對于癌癥惡病質(zhì)的研究尚未形成系統(tǒng)的理論框架，專題研究不甚深化，尤其是諸如病因病機、辨證分型及診斷要點等根底性研究還只可以建立在臨床經(jīng)歷總結(jié)的根底上。這就造成了由于診斷人的不同經(jīng)歷認識所形成的不可消除的診斷及治療差異，成為制約癌癥惡病質(zhì)研究外延及深化的主要障礙之一。證型的區(qū)分認識不同會直接影響到癌性惡病質(zhì)患者的證型定性及治療方案確實定，從而使癌性惡病質(zhì)治療有效率的評判不能得到統(tǒng)一的標準，在一定程度上會影響到治療方案及用藥的推廣。但是中醫(yī)藥防治癌癥惡病質(zhì)的獨特優(yōu)勢不可無視

13、，大量的臨床及實驗室研究說明，各種途徑的中醫(yī)藥理念的介入在改善癌性惡病質(zhì)患者的體重量、攝食量及消化道病癥等方面均起著重要的作用。3討論癌性惡病質(zhì)是發(fā)生在腫瘤患者身上的一個漸進的疾病過程。中醫(yī)認為，肺氣衰絕是其最終的開展方向。在已進入惡病質(zhì)，但尚未處于肺氣衰絕期的患者的用藥應該有所區(qū)分，以突出其辨證論治的針對性，才能更好地表達傳統(tǒng)醫(yī)學辨證論治的特色思維，并可以適時引入中醫(yī)“治未脖的理念，以期用“已病防變的理念指導疾病趨向良性轉(zhuǎn)歸，干預其惡性變證，以延緩癌性惡病質(zhì)患者進入肺氣衰絕期的進程，即延長患者的生存期，并進步患者的生存質(zhì)量。中醫(yī)藥學癌性惡病質(zhì)領域的相關研究文獻尚較少，故不能為中醫(yī)藥的深化研究

14、奠定堅實的基矗在后期開展的研究中，多中心大樣本的隨機臨床研究較少，現(xiàn)有的研究深度和準確度不夠，前瞻性不突出，使中醫(yī)癌性惡病質(zhì)的研究較為困難。在惡病質(zhì)的界定方面，即個體評估方面亦有較大的缺陷。通常在臨床上判斷惡病質(zhì)程度會采用卡氏評分標準，但是卡氏評分只能簡單地評價體能，不能全面地評估患者的心理精神狀態(tài)，及其對患者生理病理狀態(tài)的影響。故建議采用更多國際上通用的ERT、QLQ-30、FAT、FLI等生存質(zhì)量評估工具，以期以統(tǒng)一的標準進展評估，以積累更為翔實的臨床參考資料。參考文獻1SithBK,KlugerJ,Anti-TNF-alphaantibliesnralizedbdyteperaturea

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