癌性血栓及其防治

1、癌性血栓及其防治【摘要】惡性腫瘤患者易并發(fā)血栓栓塞，血栓的發(fā)生將影響腫瘤患者的生活質(zhì)量和生存期。全文就癌性血栓的發(fā)活力制、癌癥和血栓的關(guān)系、癌性血栓的防治及抗凝藥物的抗腫瘤作用等問(wèn)題做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤血栓發(fā)活力制預(yù)防治療PreventinandTreatentfraner?鄄AssiatedThrbsisAbstrat:Patientsithanerarelikelythavethrbsis.Thehappenedthrbsisillipatthepatientsqualityflifeandsurvival.Thispaperreviesthepathgenetiehanisfthet

2、hrbsisrelatedtaner,assiatinbeteenanerandthrbsis,preventinandtreatentfthrbsisandtheantineplastieffetfantiagulants,andsn.Keyrds:neplass;thrbsis;pathgenetiehanis;prphylaxis;treatent早在一個(gè)多世紀(jì)前，人們已經(jīng)注意到了惡性腫瘤與血栓的關(guān)系。1865年Trusseau首先報(bào)道癌癥患者發(fā)生血栓是血液系統(tǒng)的一個(gè)繼發(fā)的特殊改變，表現(xiàn)為自發(fā)性血管內(nèi)凝血。1872年他又描繪了癌癥患者的靜脈血栓形成，并提出“無(wú)論有無(wú)炎癥，癌癥患者的血液均

3、易發(fā)生凝血的觀點(diǎn)。目前，在腫瘤患者中，各種靜脈、動(dòng)脈及其它血栓栓塞性疾病均被稱作Trusseaus綜合征。隨著血栓檢查方法和診斷技術(shù)的進(jìn)步，癌性血栓的發(fā)現(xiàn)率也在逐步進(jìn)步。臨床上還發(fā)現(xiàn)血栓形成、出血是癌癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥和第二位常見(jiàn)死因，因此與癌癥相關(guān)的血栓問(wèn)題逐漸引起人們的廣泛關(guān)注。1概述惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞venusthrbeblis,VTE的危險(xiǎn)性明顯高于非腫瘤患者1。目前統(tǒng)計(jì)顯示，惡性腫瘤患者中血栓的發(fā)生率為1030，而且可能會(huì)由于栓子脫落導(dǎo)致肺栓塞2。國(guó)外學(xué)者報(bào)道，在新發(fā)的靜脈血栓患者中，癌癥患者所占的比例幾乎到達(dá)1520。和一般人群相比，活動(dòng)性惡性腫瘤發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)將進(jìn)

4、步46倍3。不同種類的惡性腫瘤血栓發(fā)生率不同。國(guó)外資料報(bào)道,胰腺癌、卵巢癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性最高4。許多因素影響血栓的發(fā)生，包括原發(fā)腫瘤的位置、發(fā)生時(shí)間、穩(wěn)定性和治療干預(yù)措施等。此外，據(jù)報(bào)道，肺癌、乳腺癌、前列腺癌是靜脈血栓患者中最常見(jiàn)的幾種腫瘤。癌癥患者發(fā)生靜脈血栓那么提示預(yù)后較差。一項(xiàng)研究報(bào)道，無(wú)血栓并發(fā)癥的癌癥患者的1年生存率是并發(fā)血栓的癌癥患者的3倍5。另有統(tǒng)計(jì)顯示,平均每7例死亡的住院癌癥患者中就有1例死于肺栓塞6。而在這些死于肺栓塞的患者中，60患者僅有局限的癌灶或有限的轉(zhuǎn)移灶。也就是說(shuō)，假設(shè)沒(méi)有發(fā)生致命性肺栓塞，這些患者將有更長(zhǎng)的生存期6。2惡性腫瘤與血栓形

5、成的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者經(jīng)常出現(xiàn)止凝血參數(shù)的異常。目前研究認(rèn)為,癌癥患者發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)性增高，先前存在的癌癥是靜脈血栓形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Hirsh報(bào)道，大約10%的VTE患者在血栓確診后的1年內(nèi)被診斷患有癌癥7。在北歐兩地區(qū)開(kāi)展了一項(xiàng)關(guān)于血栓患者癌癥危險(xiǎn)性分析的研究，說(shuō)明靜脈血栓患者發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性高于一般人群。研究者還發(fā)現(xiàn)：在栓塞事件發(fā)生后的前6個(gè)月內(nèi)，癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)性急劇上升，其后迅速下降。至栓塞事件發(fā)生后的1年，癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)性下降到一個(gè)持續(xù)不變的程度。研究者指出，在栓塞事件發(fā)生后確診癌癥的患者中，其所發(fā)生的栓塞不是導(dǎo)致癌癥的原因此應(yīng)是癌癥帶來(lái)的結(jié)果。也就是說(shuō)，在栓塞患者隨訪1

6、年內(nèi)診斷出的大部分癌癥很可能在栓塞發(fā)生的同時(shí)就已存在。因此，靜脈血栓可能是隱匿性惡性腫瘤的一個(gè)首發(fā)病癥8。3癌性血栓的發(fā)活力制血栓的形成機(jī)制可以概括為：一方面是腫瘤生長(zhǎng)和宿主反響的直接結(jié)果；另外一方面是由于血液淤滯、血管壁損傷以及腫瘤治療等方面的因素9。3.1高凝狀態(tài)腫瘤細(xì)胞能通過(guò)組織因子或其它促凝因子的作用直接激活凝血酶原。組織因子是一種跨膜糖蛋白，廣泛存在于正常組織中，通過(guò)加強(qiáng)因子對(duì)因子的激活而活化外源性凝血途徑。另一種促凝物質(zhì)被稱為癌促凝物質(zhì)anerpragulant,P,是一種半胱氨酸蛋白酶，可直接活化因子X(jué)成Xa。P存在于結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤等中，正常組織中那么無(wú)。腫瘤細(xì)胞還產(chǎn)生

7、黏蛋白，黏蛋白所含的唾液酸成分通過(guò)非酶促活化作用激活因子X(jué)，啟動(dòng)凝血。因此，黏蛋白分泌型腺癌與血栓形成的關(guān)系更親密。腫瘤細(xì)胞不僅能直接激活凝血系統(tǒng)，還可通過(guò)活化單核細(xì)胞,使其合成或表達(dá)各種促凝物質(zhì)(包括組織因子和因子X(jué)a),從而間接激活凝血系統(tǒng)。除此以外,內(nèi)皮細(xì)胞也可被細(xì)胞因子如TNF、IL?鄄1激活而產(chǎn)生組織因子。腫瘤細(xì)胞還可分泌血管生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化，趨化其穿過(guò)膠原膜和單層內(nèi)皮細(xì)胞；使微血管通透性增加，腫瘤細(xì)胞生成的凝血因子可彌散入血管中，激活全身的凝血過(guò)程。3.2血小板異常腫瘤細(xì)胞可通過(guò)直接接觸或間接介導(dǎo)而觸發(fā)血小板的粘附、聚集和釋放反響，從而形成血小板栓子，促進(jìn)內(nèi)源性凝血過(guò)程。

8、3.3血管壁損傷正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗栓特性，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，其抗凝作用降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，瘤細(xì)胞可直接損傷血管壁10。腫瘤細(xì)胞膜還可產(chǎn)生少量凝血酶，促使血小板粘附、聚集，并沉積于血管內(nèi)皮，損傷內(nèi)皮細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞也可刺激機(jī)體產(chǎn)生某些物質(zhì)從而引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生促凝變化。腫瘤細(xì)胞亦可分泌血管通透因子，使微血管通透性增加。此外,腫瘤進(jìn)犯血管壁、腫塊壓迫血管、繼發(fā)性細(xì)菌感染、缺氧及其它醫(yī)源性因素均可造成血管壁的損傷。3.4血液淤滯腫瘤患者由于全身衰竭或長(zhǎng)期臥床，實(shí)體瘤對(duì)血管的壓迫及骨髓增生等均可導(dǎo)致血液黏滯度增高，從而造成血液淤滯。血液淤滯可激活凝血因子，并使活化的凝血因子不能被血流及時(shí)稀釋和

9、去除,也可造成內(nèi)皮細(xì)胞一定程度的缺氧性損害。3.5抗凝系統(tǒng)異常腫瘤患者在凝血亢進(jìn)的同時(shí)，還存在抗凝活性的降低，表現(xiàn)為抗凝血酶、蛋白、蛋白S、T程度的下降。通常認(rèn)為,抗凝活性降低是一種繼發(fā)現(xiàn)象，是由于抗凝物質(zhì)消耗過(guò)多和或肝臟合成下降，尤其在有肝轉(zhuǎn)移肝功能損害時(shí)，一旦出現(xiàn)抗凝活性降低會(huì)加重血栓形成的危險(xiǎn)。3.6與治療相關(guān)的癌性血栓據(jù)統(tǒng)計(jì),癌癥患者手術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)是非癌癥患者的2倍;發(fā)生致命性肺栓塞的危險(xiǎn)那么是其3倍11。最近研究報(bào)道，化療和或激素治療以及中心靜脈置管均會(huì)增加癌癥患者發(fā)生血栓的危險(xiǎn)7。此外，動(dòng)脈插管介入治療、激素治療以及骨髓移植等均可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，從而引發(fā)血栓形成。4癌性血

10、栓的防治抗凝藥物是預(yù)防和治療血栓的主要用藥。目前臨床上常用的抗凝藥有普通肝素、低分子量肝素lleularEightheparin，LH和華法令，以LH為首眩LH和其它抗凝藥相比具有以下特點(diǎn)：有更長(zhǎng)的血漿半衰期；皮下注射后有幾乎完全的生物利用度；有可預(yù)知的抗凝作用和劑量非依賴性腎去除率；預(yù)防再發(fā)性血栓有效率更高；無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)；不受飲食和服用的其他藥物影響12。最近一些研究說(shuō)明，LH能延長(zhǎng)癌癥患者的生存期。這些發(fā)現(xiàn)使得人們更加關(guān)注癌性血栓的防治并開(kāi)展關(guān)于抗凝藥物抗腫瘤作用的一系列研究。4.1癌性血栓的預(yù)防腫瘤患者并發(fā)血栓的危險(xiǎn)性較高，有學(xué)者認(rèn)為所有腫瘤患者應(yīng)予以藥物預(yù)防血栓。但目前通常認(rèn)為在一些

11、特定條件下需進(jìn)展血栓的預(yù)防,例如手術(shù)、化療期間和中心靜脈置管等。對(duì)于承受手術(shù)治療的腫瘤患者，應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防血栓尤為重要。有文獻(xiàn)報(bào)道，普通肝素和LH的預(yù)防應(yīng)用能明顯降低癌癥患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)13。TENXAAN2是一項(xiàng)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)，旨在觀察術(shù)后癌癥患者在住院治療后延長(zhǎng)使用LH預(yù)防血栓的有效性和平安性。研究說(shuō)明，延長(zhǎng)使用LH將減少60的VTE發(fā)生，同時(shí)不會(huì)增加出血的發(fā)生率14。Fndaparinux是活化因子X(jué)的選擇性阻滯劑，已被批準(zhǔn)用于術(shù)后血栓的預(yù)防。PEGASUS是Fndaparinux的期臨床試驗(yàn)，在1408例術(shù)后癌癥患者中，術(shù)后應(yīng)用Fndaparinux的患者中只有4.7發(fā)生血栓，

12、而應(yīng)用LH者那么7.7發(fā)生血栓。預(yù)防性使用肝素是惟一能減少致死性肺栓塞的方法，而且抗凝藥物具有直接的抗癌作用，因此人們認(rèn)為在化療期間使用抗凝藥物是合理的。已有研究證實(shí),口服華法令可降低乳腺癌患者化療期間靜脈血栓的發(fā)生率，而對(duì)于其它腫瘤化療期間采取預(yù)防措施的應(yīng)用價(jià)值尚待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。國(guó)外一些學(xué)者認(rèn)為,對(duì)承受放射治療的顱腦惡性腫瘤患者，可適當(dāng)應(yīng)用藥物預(yù)防血栓。早期研究認(rèn)為長(zhǎng)期靜脈置管患者血栓發(fā)生率可高達(dá)60，因此可預(yù)防性應(yīng)用華法令或LH。但最近的一項(xiàng)研究說(shuō)明，通過(guò)中心靜脈置管化療的癌癥患者使用LH組和使用撫慰劑組相比，血栓的發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，一些研究者并不主張中心靜脈置管的癌癥患者應(yīng)用

13、預(yù)防血栓的措施11。4.2癌性血栓的治療腫瘤患者發(fā)生血栓應(yīng)及早進(jìn)展治療，以免血栓蔓延擴(kuò)展或血栓脫落引起肺栓塞。目前，LH是最常用的標(biāo)準(zhǔn)起始治療藥物。在起始治療后，應(yīng)用口服抗凝劑長(zhǎng)期抗凝治療以預(yù)防再發(fā)性血栓。腫瘤患者發(fā)生血栓應(yīng)及早進(jìn)展治療，以免血栓蔓延擴(kuò)展或血栓脫落引起肺栓塞。低分子量肝素是最常用的標(biāo)準(zhǔn)起始治療藥物。對(duì)于肺栓塞的患者，普通肝素也是常用的起始治療藥物。溶栓也可做為血栓的起始治療手段。多項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)及eta分析證明，對(duì)于起始治療，LH和普通肝素對(duì)于減少再發(fā)性血栓具有一樣的有效率，而前者的出血發(fā)生率低于后者?？诜鼓齽┦前┬匝ɑ颊唛L(zhǎng)期抗凝治療的主要手段。口服抗凝藥對(duì)一般人群減少再發(fā)性血

14、栓是非常有效的，而對(duì)于癌癥患者，存在治療失敗、嚴(yán)重出血以及難以維持INR達(dá)治療要求等常見(jiàn)問(wèn)題。ANTHANX實(shí)驗(yàn)比較了發(fā)生血栓的癌癥患者在血栓的起始治療后，應(yīng)用3個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)華法令和3個(gè)月LH治療后血栓發(fā)生率和出血率。研究者指出：LH和華法令預(yù)防再發(fā)性血栓的有效率一樣，但前者比后者更平安15。而LT試驗(yàn)得出結(jié)論為，LH比華法令更能減少癌性血栓患者再發(fā)性血栓的發(fā)生率16。癌性血栓患者發(fā)生再發(fā)性血栓的危險(xiǎn)高于單純血栓患者。對(duì)承受至少3個(gè)月抗凝藥物治療的血栓患者的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道，再發(fā)性血栓在癌癥患者的發(fā)生率為20.7，而在非癌癥患者那么為6.817。此外，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)癌癥患者發(fā)生再發(fā)性血栓的危險(xiǎn)度和

15、疾病的進(jìn)展程度相關(guān)，廣泛期癌癥患者發(fā)生再發(fā)性血栓的危險(xiǎn)性高于局限期癌癥患者。已應(yīng)用抗凝藥物的患者發(fā)生的再發(fā)性血栓的治療相對(duì)困難，包括進(jìn)步抗凝藥物的劑量但會(huì)增加出血的危險(xiǎn)性；應(yīng)用其他抗凝劑；或者安置靜脈濾器等。4.3抗凝藥物的抗腫瘤作用抗凝藥物不僅在預(yù)防和治療癌性血栓中起重要作用，還表現(xiàn)出對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有一定的抑制作用18。Altinbas最近報(bào)道，同時(shí)應(yīng)用抗凝藥物和化療的小細(xì)胞肺癌患者與只應(yīng)用化療的患者相比，前者生存期延長(zhǎng)并且腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性增加19。Shulan提出，抗凝劑的抗腫瘤作用在早期癌癥患者表現(xiàn)得更明顯20。FAUS試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，預(yù)后相對(duì)良好的癌癥患者應(yīng)用抗凝藥物可獲得更長(zhǎng)的生存期,而進(jìn)展期癌癥患者應(yīng)用抗凝藥物組和應(yīng)用撫慰劑組的生存期無(wú)差異21。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，凝血酶一旦被活化，將對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，即進(jìn)步腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)才能、轉(zhuǎn)移才能并促進(jìn)其生長(zhǎng)22。Th