臨產(chǎn)和分娩前預(yù)防性抗生素的使用

1、ACOG婦產(chǎn)科臨床處理指南布臨產(chǎn)和分娩時(shí)預(yù)防性抗生素的使用2013-09-17發(fā)布訪問(wèn)641次產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后使用抗生素預(yù)防感染明顯不同于使用抗生素治療感染。多年來(lái)，預(yù)防性使用抗生素一直認(rèn)為很少有不良后果。對(duì)于普通細(xì)菌耐藥株出現(xiàn)以及細(xì)菌的毒力增強(qiáng)的關(guān)注使得抗生素使用更加審慎，特別是在醫(yī)院系統(tǒng)。在臨產(chǎn)和分娩時(shí)，更多地認(rèn)識(shí)到對(duì)新生兒耐藥菌感染潛在著不良影響。最后，成本是使用和選擇預(yù)防性用藥需考慮的一個(gè)要素。這篇實(shí)踐公告的的目的是綜述經(jīng)常使用預(yù)防性抗生素的臨床形勢(shì)，以及評(píng)估支持在這些情況下使用抗生素的證據(jù)。背景有效的預(yù)防性抗生素對(duì)大多數(shù)但不是全部潛在病原菌起作用，通常是內(nèi)源性菌群。預(yù)防性抗生素使用的

2、目的是預(yù)防感染，不是治療疾病。與抗生素的治療性應(yīng)用相反，預(yù)防必須是在潛在接觸前使用，通常使用很短的時(shí)間（少于24小時(shí)）。預(yù)防性使用抗生素的目的是在微生物污染可能發(fā)生時(shí)使得藥物恰好達(dá)到組織治療濃度。推遲幾個(gè)小時(shí)使用可能降低或消除預(yù)防性應(yīng)用的好處。理想的抗生素應(yīng)該是長(zhǎng)效的、專(zhuān)注于可能的細(xì)菌、廉價(jià)、且有很小的副作用。預(yù)防性抗生素耐藥的風(fēng)險(xiǎn)雖然抗生素不合理使用的風(fēng)險(xiǎn)在個(gè)別患者身上很難認(rèn)識(shí)到，但是在醫(yī)院系統(tǒng)中可以看到抗生素使用增多帶來(lái)的諸多影響?？咕幬镱A(yù)防使用導(dǎo)致個(gè)體的皮膚菌群顯著的變化，術(shù)后可見(jiàn)耐藥菌群增加（1）。這似乎是由于預(yù)防性抗生素選擇耐藥的內(nèi)源性菌群的結(jié)果，如同院內(nèi)感染耐藥菌。分娩時(shí)對(duì)于新生

3、兒耐藥菌感染的潛在不良后果的認(rèn)知不斷地增加。比較1998年至2000年和1991年至1993年出生的極低出生體重兒（低于1500克），發(fā)現(xiàn)B組鏈球菌（GBS）致早發(fā)性新生兒敗血癥明顯減少，但是由大腸桿菌引起的敗血癥增加（2）。已報(bào)道新生兒分離得到的大腸桿菌耐藥模式發(fā)生變化，尤其是孕婦在服用抗生素后（3-8）。大腸桿菌所致敗血癥的增加和耐氨芐青霉素的增加主要局限于早產(chǎn)和低體重人群，但在足月的嬰兒中也顯示有類(lèi)似情況（9-10）。極低體重兒感染耐氨芐青霉素的大腸桿菌要比感染易感菌致命的多（7）。除了耐藥大腸桿菌，一些研究表明高達(dá)30%的GBS菌株耐紅霉素、克林霉素。這些結(jié)果引起旨在預(yù)防侵入性新生兒G

4、BS感染的產(chǎn)時(shí)方案設(shè)計(jì)發(fā)生顯著的變化（11-14）。過(guò)去，由于新藥的研發(fā)和老藥的改造阻止了耐藥。然而，現(xiàn)在醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展似乎越來(lái)越不可能跟上耐藥菌的迅速崛起（15）。例如，過(guò)去20年，治療多藥耐藥的肺結(jié)核，以及治療金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌的耐藥株遇到很多困難（16）。當(dāng)制定預(yù)防性抗生素的策略時(shí)，其潛在產(chǎn)生耐藥細(xì)菌的可能及治療費(fèi)用也是要考慮的。治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的產(chǎn)科患者在美國(guó)估計(jì)每年花費(fèi)要超過(guò)800萬(wàn)美元（17）。抗生素過(guò)敏和過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)抗生素治療的其它風(fēng)險(xiǎn)包括過(guò)敏或過(guò)敏性反應(yīng)，盡管這些風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)際發(fā)生率不清楚。醫(yī)院里所有需要使用抗生素的患者中約有25%報(bào)

5、告稱至少一種抗生素過(guò)敏，典型的是青霉素，但是其中僅4%的患者檔案中記錄特定類(lèi)型的過(guò)敏反應(yīng)（18）。青霉素過(guò)敏性反應(yīng)估計(jì)每2500-25000名患者有1例發(fā)生，其中不太嚴(yán)重的患者約占10%（9）。據(jù)估計(jì)約住院接受抗生素治療的患者中約5%出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)（19）。皮膚過(guò)敏（蕁麻疹，皮疹，瘙癢）發(fā)生在1-3%使用頭孢菌素類(lèi)藥物的患者，但是過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)通常認(rèn)為要低得多（0.001-0.1%）（20）。一例GBS預(yù)防性給藥后出現(xiàn)青霉素過(guò)敏性反應(yīng)，還有報(bào)道稱頭孢菌素治療后出現(xiàn)剝脫性皮炎和嚴(yán)重免疫性溶血性貧血（20-22）。盡管這些實(shí)例是罕見(jiàn)的，但是抗生素的使用應(yīng)僅限于具體的適應(yīng)癥范圍內(nèi)。抗生素的藥代

6、動(dòng)力學(xué)長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直假定抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)在妊娠和未妊娠的患者中是不同的。由于孕期腎小球?yàn)V過(guò)率增加，這種變化始于孕早期，由腎臟濾過(guò)排除的那些藥物的半衰期變短，在孕婦中預(yù)期達(dá)到的血藥濃度峰值變低。由于孕期血漿容量增加，分布容積較大和血漿蛋白濃度低于非妊娠狀態(tài)，可能潛在地降低血漿和血清的抗生素水平。激素介導(dǎo)的結(jié)合蛋白的增加也可能會(huì)導(dǎo)致藥物分布的變化，而胃排空時(shí)間和胃液酸度的變化可能會(huì)改變口服藥物的吸收?？傮w而言，可以相信上述因素導(dǎo)致孕婦中有效藥物劑量的減少，孕期抗生素的劑量可能需要增加。當(dāng)希望羊膜腔內(nèi)抗生素濃度達(dá)到治療水平，應(yīng)當(dāng)選用能有效通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的試劑。這種臨床情況的事例包括對(duì)胎膜早破（P

7、ROM）預(yù)防使用抗生素以延長(zhǎng)感染的潛伏期，也為產(chǎn)婦分娩時(shí)預(yù)防GBS感染。已知妊娠中期胎兒體內(nèi)的抗生素濃度可達(dá)到孕婦血清濃度的30-90%，這些抗生素包括氨芐西林，頭孢噻吩，克林霉素和氨基糖甘類(lèi)（23，24），紅霉素和阿奇霉素不易通過(guò)胎盤(pán)（23-25）。高劑量的預(yù)防性抗生素也可以應(yīng)用在肥胖患者（體重指數(shù)大于30）。盡管這個(gè)問(wèn)題在孕婦中沒(méi)有廣泛地研究，在曾接受過(guò)減肥手術(shù)的患者，如術(shù)前單一劑量頭孢唑啉2g的療效和非肥胖患者使用1g劑量的效果一樣（26,27）。相對(duì)而言，肥胖患者的藥物容積分布和藥物清除率都是增加的（27-29）。因此，基于藥代動(dòng)力學(xué)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，在孕婦肥胖的情況下調(diào)整術(shù)前預(yù)防性抗生素單

8、一劑量似乎是合理的（26,30）。臨床注意事項(xiàng)和建議剖宮產(chǎn)患者使用抗生素預(yù)防感染恰當(dāng)嗎？產(chǎn)后感染最重要的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素是剖宮產(chǎn),相對(duì)于其它手術(shù)來(lái)說(shuō),術(shù)后感染率顯著高于預(yù)測(cè)值（31-33）。和其他選擇性的、無(wú)感染的外科手術(shù)一樣,所有行剖宮產(chǎn)患者均推薦使用預(yù)防性抗生素,除非這個(gè)患者已接受合適復(fù)蓋的抗生素方案（比如絨毛膜羊膜炎）,預(yù)防用藥一般在剖宮產(chǎn)術(shù)前60分鐘內(nèi)使用（34）。如果是緊急剖宮產(chǎn),預(yù)防性抗生素應(yīng)盡快在切皮后使用。最近Cochrane的一篇綜述包括86個(gè)研究，涵蓋13,000名參與者，進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)預(yù)防性抗生素在擇期剖宮產(chǎn)和緊急剖宮產(chǎn)的療效。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)使用預(yù)防性抗生素后整體病

9、率,傷口并發(fā)癥和子宮內(nèi)膜炎降低。研究發(fā)現(xiàn),選擇性剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)降低76%（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR0.24,95%置信區(qū)間CL，0.25-0.35）。不管是選擇性還是急診剖宮產(chǎn),所有的風(fēng)險(xiǎn)降低有顯著性差異（35）。最近一項(xiàng)包括9000多人足月臨產(chǎn)前行剖宮產(chǎn)的調(diào)查表明當(dāng)接受了預(yù)防性抗生素,產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎和傷口并發(fā)癥都明顯降低。施萊弗國(guó)立兒童健康與人類(lèi)發(fā)展資助的母胎醫(yī)學(xué)研究證明面對(duì)未臨產(chǎn)剖宮產(chǎn)術(shù)后很低發(fā)病率基線的并發(fā)癥顯著降低（子宮內(nèi)膜炎2.6%,傷口感染1%）。當(dāng)與那些胎膜早破但臨產(chǎn)而行剖宮產(chǎn)的患者對(duì)照相比這些風(fēng)險(xiǎn)的減少仍有顯著性差異（36）?？股刂委煼桨傅臅r(shí)機(jī)和選擇有效地抗革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭

10、氏陰性菌，以及一些厭氧菌的抗生素是剖宮產(chǎn)時(shí)預(yù)防性主要使用的藥物。已證明是有效的預(yù)防性抗生素包括頭孢唑啉，頭孢替坦，氨芐西林，哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢西丁和氨芐青霉素-舒巴坦。一項(xiàng)包括2,280例非選擇性剖宮產(chǎn)回顧性研究報(bào)導(dǎo)，表明第一代頭孢菌素頭孢唑啉，第二代頭孢菌素頭孢西丁，同樣有效地預(yù)防子宮內(nèi)膜炎。而頭孢唑啉的成本低于頭孢西丁的80%（37）。類(lèi)似的，一項(xiàng)包括51種抗生素實(shí)驗(yàn)薈萃分析證實(shí)剖宮產(chǎn)的預(yù)防用藥時(shí)氨芐青霉素和第一代頭孢菌素與第二代、第三代頭孢菌素相比，療效相當(dāng)（38）。然而，氨芐青霉素，相對(duì)于頭孢唑啉，由于其半衰期較短，不太適合用于術(shù)前預(yù)防性用藥。同樣的研究表明第一代頭孢菌素和抗菌譜

11、更廣的第二代或第三代頭孢菌素在手術(shù)預(yù)防用藥的療效總體而言沒(méi)有明顯差距。單劑量療法在大多數(shù)研究中已被證明是和多劑量治療的療效是一樣有效的（39-42）。單劑量療法降低了成本、潛在的藥物毒副作用和耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有針對(duì)性的單劑量抗生素，如第一代頭孢菌素，是一線首選藥物，除非出現(xiàn)顯著的藥物過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)于有青霉素和頭孢菌素過(guò)敏史（過(guò)敏性反應(yīng)，血管神經(jīng)性水腫，呼吸窘迫，或蕁麻疹）的患者，單劑量克林霉素聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)藥物是剖宮產(chǎn)預(yù)防用藥的一種合理的選擇。廣譜抗生素，如阿奇霉素，一些研究者已提議作為替代或輔助一代頭孢菌素用于剖宮產(chǎn)預(yù)防性用藥，在斷臍前后使用。一個(gè)文獻(xiàn)指出切皮后使用阿奇霉素和切皮前使用頭孢唑

12、啉的療效似乎可以相比（43）。目前，關(guān)于阿奇霉素的優(yōu)勢(shì)還未證明，在常規(guī)使用前還需要進(jìn)一步系統(tǒng)研究。單劑量1g頭孢唑啉靜脈內(nèi)用藥后，療效約維持3-4小時(shí)；如果患者肥胖，可能需要更高的劑量。盡管肥胖的孕婦的具體用藥劑量尚未研究，但如前所述，體重指數(shù)（BMI）大于等于30或?qū)嶋H體重大于100kg的肥胖患者術(shù)前應(yīng)提高其預(yù)防性抗生素的劑量（27）。需要進(jìn)一步研究的是，對(duì)于那些達(dá)到或超過(guò)極度肥胖癥定義或WHO的III類(lèi)肥胖（BMI大于40-45）的患者是否需要額外增加抗生素的劑量。使用預(yù)防性抗生素的最佳時(shí)間已被越來(lái)越多的研究。最近一篇包括三個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析（44-46），組合749名的樣本，獲得支持在

13、剖宮產(chǎn)術(shù)切皮前最早60分鐘內(nèi)使用預(yù)防性抗生素，而不是斷臍后使用（47）。在本研究及隨后的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中都表明切皮前使用預(yù)防性抗生素降低了產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎和總體感染的發(fā)病率，而不影響新生兒預(yù)后（47，43）。隨后有兩個(gè)來(lái)自幾個(gè)大的中心回顧性隊(duì)列研究評(píng)估這些機(jī)構(gòu)所有剖宮產(chǎn)患者預(yù)防性使用抗生素由斷臍后改為切皮前應(yīng)用這項(xiàng)政策改變的效果。這兩項(xiàng)研究總共樣本量有10,326名婦女，再次證實(shí)術(shù)前預(yù)防性用藥后手術(shù)部位和整體產(chǎn)婦兩者的低感染率。NICU收住率，新生兒敗血癥，或疑似敗血癥在治療組間沒(méi)有明顯差異，盡管和其他的研究一樣，檢驗(yàn)效能不是基于評(píng)價(jià)這些繼發(fā)性新生兒結(jié)局計(jì)算的（48，49）。另外，一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研

14、究，包括1,600名剖宮產(chǎn)患者，表明切皮前超過(guò)1小時(shí)使用預(yù)防性抗生素，相對(duì)于切皮前1小時(shí)內(nèi)使用抗生素，手術(shù)切口感染率增加1倍（RR，2.1；CI，1.2-3.8）（50）。至于通常外科手術(shù)，切皮前預(yù)防性用藥的患者經(jīng)受冗長(zhǎng)的手術(shù)或失血過(guò)多應(yīng)再給一次術(shù)中的抗生素的劑量（51）。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌定植是否影響剖宮產(chǎn)預(yù)防性抗生素使用？MRSA感染的流行病學(xué)已從過(guò)去十年醫(yī)院獲得性主要感染和免疫功能低下的患者易感染轉(zhuǎn)變到更致命的MRSA菌株的出現(xiàn)，已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，不再局限于重癥監(jiān)護(hù)病房或醫(yī)療機(jī)構(gòu)（52-55）。一項(xiàng)最近的研究表明，MRSA分離培養(yǎng)證實(shí)手術(shù)部位的感染在5年的研究中從16%

15、增加到21%（56）。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌一直伴隨著嚴(yán)重的產(chǎn)后感染，特別是剖宮產(chǎn)后（57,78），監(jiān)測(cè)研究表明孕足月無(wú)癥狀的孕婦MRSA在直腸陰道拭子培養(yǎng)定植率達(dá)10%，咽拭子培養(yǎng)定植率高達(dá)2%（59，60）。盡管受到越來(lái)越多的關(guān)注，目前的數(shù)據(jù)仍不足以批準(zhǔn)或推薦所有的孕婦術(shù)前檢查MRSA定植狀態(tài)，尤其是大部分的MRSA定植的患者不會(huì)發(fā)展為侵襲性的疾病。盡管有研究為預(yù)防MRSA攜帶者復(fù)發(fā)性皮膚或軟組織感染進(jìn)行鼻內(nèi)或局部（皮膚沖洗）用抗菌藥物去定植，這些方案的整體療效，最佳劑量和用藥持續(xù)時(shí)間仍然不確定（61）。在單獨(dú)皮膚和軟組織感染的情況下，經(jīng)鼻用莫匹羅星表明降低鼻腔MRSA定植發(fā)生率，但不降

16、低首次皮膚和軟組織感染的發(fā)病率（62）。另外，在一些社區(qū)醫(yī)院通過(guò)分離MRSA的菌株發(fā)現(xiàn)莫匹羅星耐藥的增加也引起了關(guān)注（63）。雖然術(shù)前皮膚準(zhǔn)備使用洗必泰酒精相對(duì)于聚維酮證明降低手術(shù)感染率（64），但是在MRSA攜帶者中單獨(dú)使用洗必泰皮膚擦拭并沒(méi)有降低皮膚及軟組織感染率（65）。最后，Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)在醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)中病人為消除MRSA定植，口服抗生素沒(méi)有益處，并且口服抗生素目前不常規(guī)推薦為MRSA去定植（61）。另外，MRSA攜帶者術(shù)前去定植的方案的受益者可能僅限于產(chǎn)科人群中那些計(jì)劃性剖宮產(chǎn)的孕婦，和分娩前已知有MRSA定植（有過(guò)MRSA感染史或MRSA培養(yǎng)陽(yáng)性者）。不推薦產(chǎn)科患者常規(guī)篩查MRSA。然而，已知MRSA定植的產(chǎn)科患者接受剖宮產(chǎn)時(shí)可考慮在推薦的預(yù)防性用藥（頭孢唑啉或B-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏患者的替代品）之外再給予單劑量的萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素本身并不足以涵蓋所有的抗菌譜。胎膜早破患者是否需要抗生素預(yù)防感染？妊娠小于37周的胎膜早破患者，預(yù)防性抗生素使用在延長(zhǎng)胎膜破裂