實(shí)體瘤分子標(biāo)志物檢測常規(guī)課件

1、專 注 醫(yī) 學(xué) 特 檢 服 務(wù) 大 眾 健 康實(shí)體瘤臨床分子標(biāo)志物檢測腫瘤基因檢測在腫瘤個體化診治中應(yīng)用 腫瘤高危人群的早發(fā)現(xiàn) 腫瘤患者的診斷與鑒別診斷 腫瘤患者的臨床指導(dǎo) 腫瘤患者預(yù)后評估遺傳性腫瘤高危人群篩查疾病檢驗項目臨床意義檢驗方法報告時間樣品要求遺傳性乳腺癌/卵巢癌BRCA1基因突變協(xié)助診斷遺傳性乳腺癌/卵巢癌。攜帶BRCA基因突變者，罹患乳腺癌和卵巢癌的一生累計風(fēng)險將分別高達(dá)80%和40%以上。攜帶BRCA突變者，應(yīng)定期進(jìn)行乳腺外科/婦科檢查，有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，采取有效的預(yù)防性治療。其一級親屬亦應(yīng)進(jìn)行BRCA突變檢測。PCRDHPLC測序10個工作日全血5ml，EDTA抗凝管（紫

2、蓋）分裝，4冷藏，72小時內(nèi)送達(dá)；標(biāo)本避免溶血。BRCA2基因突變遺傳性結(jié)直腸癌MLH1MSH2基因突變遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）是常見的遺傳性腫瘤綜合征，主要易感基因為MLH1和MSH2，突變者罹患結(jié)直腸癌的一生累計風(fēng)險高達(dá)80%。APC基因突變家族性腺瘤性息肉?。‵AP）的易感基因是APC。 FAP患者常在1012歲時發(fā)病，結(jié)直腸遍布息肉，惡變程度極高，到45歲時100%發(fā)展成結(jié)直腸癌。早期篩查家族中高危個體，有助于盡早接受定期醫(yī)學(xué)監(jiān)測（結(jié)直腸鏡檢、婦科檢查、胃鏡）以及手術(shù)治療。Cowden綜合征PTEN基因突變PTEN 在常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征中有50%-74%的突變率，

3、如Cowden綜合征；導(dǎo)致皮膚錯構(gòu)瘤、乳腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、腦膠質(zhì)瘤等。6個工作日宮頸癌HPV基因分型不同HPV亞型感染導(dǎo)致的病變不同，引發(fā)宮頸癌的風(fēng)險差異亦很大。高危型HPV、持續(xù)性感染是宮頸癌的主要致因。因此，分型檢測可以根本上明確受檢者HPV持續(xù)感染的原因，提示病變發(fā)展的風(fēng)險。核酸雜交HPV分型3個工作日取宮頸脫落細(xì)胞存于標(biāo)本保存液中，常溫送檢；或4冷藏2周內(nèi)送檢。遺傳性乳腺癌/卵巢癌早期篩查 乳腺癌/卵巢癌是女性發(fā)病率最高的一種惡性腫瘤，呈逐年增加趨勢，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的患者預(yù)后較好。 BRCA1和BRCA2是遺傳性乳腺癌的主要易感基因，呈常染色顯性遺傳。BRCA1

4、和BRCA2突變攜帶者一生累計有高達(dá)80%的乳腺癌患病風(fēng)險和40%50%的卵巢癌風(fēng)險。 BRCA1和BRCA2的突變檢測對臨床診斷、治療均具有指導(dǎo)意義。 篩查位點(diǎn)：BRCA1、BRCA2基因共52個外顯子，80個擴(kuò)增。 方法：外周血5ml，EDTA抗凝。PCR + DHPLC + 測序BRCA1/BRCA2 基因突變有害的BRCA1/BRCA2已知突變建議家族高風(fēng)險成員進(jìn)行BRCA1/BRCA2突變的檢測推薦進(jìn)行家族已知BRCA1/BRCA2 突變的檢測根據(jù)個人和家族病史情況提供個性化建議遺傳性乳腺癌/卵巢癌NCCN檢測標(biāo)準(zhǔn)BRCA1/BRCA2陽性突變沒有進(jìn)行檢測BRCA1/BRCA2未發(fā)現(xiàn)

5、突變未知BRCA1/BRCA2突變有遺傳變異未檢或無突變有未知突變按照遺傳性乳腺癌指南進(jìn)行篩查無突變按NCCN標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定期的自檢和相關(guān)試驗檢測P53（ Li-Fraumeni Syndrome）、PTEN（ Cowden syndrome）NCCN檢測標(biāo)準(zhǔn)與此表一致遺傳性乳腺癌早期篩查遺傳性乳腺癌早期篩查FranceBRCA1 and BRCA2 Hospitals遺傳性結(jié)直腸癌早期篩查和診斷正常結(jié)腸細(xì)胞過度增殖的上皮細(xì)胞腺瘤腺癌抗原呈遞細(xì)胞hMSH2hMLH1異常(遺傳的癥候群)異常甲基化抗原呈遞細(xì)胞hMSH2hMLH1失活K-ras突變DCC缺失p53缺失基因異常的進(jìn)一步累積結(jié)腸直腸癌病因

6、學(xué)遺傳性結(jié)直腸癌早期篩查和診斷HNPCC高危人群-Bethesda標(biāo)準(zhǔn)若有以下情況則需要做MSI檢測：小于50歲直腸癌的患者多原發(fā)性結(jié)直腸癌患者或其他與HNPCC相關(guān)癌癥，不管發(fā)病年齡60歲以下MSI-Hb組織病理檢測為陽性的結(jié)直腸癌的患者直系親屬中有1個或者更多患有HNPCC相關(guān)癌癥，而且其中最小一人的年齡在50歲以下有兩個或更多直系非直系親屬患有HNPCC相關(guān)癌癥結(jié)直腸癌的微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSI）檢測Bethesda指導(dǎo)修訂版內(nèi)容出處遺傳性結(jié)直腸癌早期篩查和診斷D2S123 TAGGCCACACACACACACACA14bp 獨(dú)特的引物13-15BP4-40RPTS12bp TAGGCCAC

7、ACACACACACACA什么是MSI微衛(wèi)星？微衛(wèi)星是是均勻分布于真核生物基因組中的簡單重復(fù)序列，由26個核苷酸的串聯(lián)重復(fù)片段構(gòu)成。有些MSI在腫瘤組織與其相應(yīng)非腫瘤組織DNA結(jié)構(gòu)性等位基因的大小存在改變。MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測遺傳性結(jié)直腸癌早期篩查和診斷MSI檢測的臨床意義MSI-High的定義是腫瘤組織存在兩個或兩個以上的微衛(wèi)星重復(fù)， MSI-High在Lynch綜合征（也稱作HNPCC）發(fā)生頻率為90%；在散發(fā)性結(jié)直腸癌中僅有10-15%的發(fā)生頻率，因此可作為HNPCC的輔助診斷指標(biāo)。MSI-indeterminate的定義是5個MSI位點(diǎn)存在一個不穩(wěn)定性位點(diǎn)，因為即使僅有一個微衛(wèi)星不

8、穩(wěn)定性標(biāo)記也可能暗示錯配修復(fù)基因的表達(dá)缺陷，強(qiáng)烈建議患者進(jìn)行錯配修復(fù)基因的IHC檢測。MSI-stable 的定義是MSI檢查陰性，雖然并不能完全排除非HNPCC的可能性，但至少說明幾率很小，可以加做錯配修復(fù)基因的IHC檢測加強(qiáng)這種判斷。MSI-stable并不能排除其它直腸癌相關(guān)的遺傳缺陷的存在。BRAF突變和MLH1甲基化BRAF突變和MLH1甲基化BRAF編碼絲氨酸-蘇氨酸激酶，是一種癌基因，遺傳變異常見于黑色素瘤及消化道腫瘤。BRAF V600E突變常見于散發(fā)性結(jié)直腸癌，在HNPCC綜合征中很少見。 同樣，MLH1甲基化常見于散發(fā)性結(jié)直腸癌，在HNPCC綜合征中很少見。 BRAF突變+

9、MLH1甲基化可從遺傳性微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌癥中區(qū)分出散發(fā)性結(jié)直腸癌，免疫組化可用于選擇哪類錯配修復(fù)基因需要進(jìn)行基因序列分析。遺傳性結(jié)直腸癌早期篩查和診斷遺傳性結(jié)直腸癌早期篩查和診斷錯配修復(fù)基因(MMR)hMSH2 +hMLH1 90%hMSH6 10%PMS2 較少 鑒于MMR基因都較大，MMR表達(dá)缺失（IHC檢測）與基因突變相關(guān)，因此IHC結(jié)果可作為MMR突變篩查前的指導(dǎo)。MMR錯位修復(fù)基因分析遺傳性結(jié)直腸癌早期篩查和診斷MMR檢測的臨床意義遺傳特征：顯性遺傳外顯率：突變?nèi)巳阂簧械媒Y(jié)直腸癌的風(fēng)險性為80%，得子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險性為20-60%。原因：MLH1，MSH2，MSH6和PMS2的基因組

10、胚系突變。MMR錯位修復(fù)基因分析遺傳性結(jié)直腸癌早期篩查和診斷APC基因編碼定位于p21，屬于脊椎動物的Wnt信息傳導(dǎo)途徑，其突變可引起家族性腺瘤樣息肉癌。APC的突變可導(dǎo)致C-Myc、c-jun、fra-1、uPAR、cyclin d1、ZO-1蛋白的表達(dá)和信息傳導(dǎo)通路的異常。在FAP患者，APC基因的失活啟動了結(jié)直腸癌沿正常黏膜-增生-腺瘤-癌的多階段多步驟發(fā)生模式發(fā)展，Ki-ras、TP53、MCC等重要癌基因和腫瘤抑制基因先后變異。APC檢測的臨床意義散發(fā)性腫瘤高危人群篩查惡性腫瘤高危人群（外周血腫瘤脫落細(xì)胞DNA突變檢測）p53基因突變p53基因突變是人類腫瘤中廣泛存在的體細(xì)胞基因突變

11、，常見于結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌等。 p53基因突變檢測可作為腫瘤早期預(yù)測指標(biāo)，幫助篩查腫瘤高危人群（如腫瘤家族史、化工行業(yè)、致癌物接觸），提供腫瘤風(fēng)險預(yù)警。PCRDHPLC測序4-5個工作日全血5ml，EDTA抗凝管（紫蓋）分裝，4冷藏，24小時內(nèi)送達(dá)，標(biāo)本避免溶血。血漿3ml（無菌EP管），-20凍存，72小時內(nèi)4冷藏送達(dá)，標(biāo)本避免反復(fù)凍融。K-ras基因突變多種惡性腫瘤中存在K-ras基因突變，常見于50%的結(jié)直腸癌和90%的胰腺癌。 K-ras基因型可指導(dǎo)結(jié)直腸癌靶向治療?？勺鳛槟[瘤早期預(yù)測指標(biāo)。BRAF基因突變BRAF基因突變可見于惡性黑素瘤、甲狀腺癌、消化道腫瘤

12、（如結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌）、乳腺癌、肺癌等；BRAF基因突變與結(jié)直腸癌的分型和預(yù)后相關(guān)。 BRAF突變檢測可指導(dǎo)抗腫瘤藥物的應(yīng)用，為腫瘤高危人群提供風(fēng)險預(yù)警。PTEN基因突變抑癌基因PTEN的突變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。 PTEN基因突變可見于腦膠質(zhì)瘤、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤等。PTEN突變檢測可作為腫瘤早期預(yù)測指標(biāo)，為腫瘤高危人群提供風(fēng)險預(yù)警。6個工作日惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療子宮頸癌TERC基因篩查檢測 宮頸癌是一種感染性的、可預(yù)防和治愈的疾病早期診斷可治愈.已明確其病因認(rèn)真

13、普查和隨診可預(yù)防123惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療 推薦的宮頸癌檢查及診斷程序Cervical Pap screeningNormalASC-USASC-HLSILRepeat Pap 4 to 6 monthsHPV Testing and /or FISHHPV and /or FISH negativeHPV and /or FISH positive Repeat Pap 12 monthsColposcopy and FISH No lesion seenCervical pre-cancer or cancer (in consideration of FISH)Repeat

14、Pap at 6, 12 months, or HPV testing at 12 monthsTreatHSILNote: (1) HPV genotyping can help better assess the risk in transformation (2) FISH can help differentiate low-grade pre-cancer lesion with high-grade pre-cancer lesion and better guide individual treatment惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療TERC與腫瘤TERC（人類染色體末端酶

15、）基因定位在3q26.3 ，該基因的擴(kuò)增可阻止細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生細(xì)胞非典型性發(fā)育異常細(xì)胞癌變阻止細(xì)胞正常凋亡高危型HPV持續(xù)性感染人類染色體端粒酶基因(hTERC)擴(kuò)增致癌基因E6/E7編碼的原癌蛋白表達(dá)惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療 臨床意義99預(yù)測從Aus-US/CIN1發(fā)展到CIN2/CIN3的風(fēng)險其預(yù)測準(zhǔn)確性在90%以上，靈敏度是100%研究表明，宮頸細(xì)胞由非典型性發(fā)育異常向?qū)m頸癌轉(zhuǎn)變的過程中幾乎都伴有3號染色體長臂擴(kuò)增，因此檢測hTERC基因狀態(tài)可以輔助臨床區(qū)分高度、低度宮頸癌前病變，提高細(xì)胞學(xué)及HPV檢測篩查宮頸病變的靈敏度及特異性。惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療 膀胱癌細(xì)

16、胞染色體及基因異常檢測體及基因異檢測p16 缺失, 是移行上皮細(xì)胞腫瘤發(fā)生的早期事件和關(guān)鍵步驟血尿樣本中染色體3, 7, 9, 和17的染色體數(shù)目變化與移行上皮細(xì)胞腫瘤的浸潤行為有關(guān)臨床應(yīng)用表明，同尿細(xì)胞學(xué)分析相比， Fish檢測具有更好的靈敏性和相似的特異性。鑒定尿系統(tǒng)移行上皮癌的特異性為96%-98%，敏感性86%-88%. P16,染色體數(shù)目變化和膀胱癌惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療 FISH技術(shù)與其它非創(chuàng)傷性檢查的比較優(yōu)點(diǎn)膀 胱 癌 的 尿 中 標(biāo) 志 物惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療 臨床意義泌尿系統(tǒng)移形上皮癌早期診斷可考慮取代尿細(xì)胞學(xué)檢查P16基因，3，7，17號染色體數(shù)目的異

17、常與泌尿系統(tǒng)移形上皮癌發(fā)生和發(fā)展有著重要的關(guān)聯(lián)，通過以上指標(biāo)可以對被覆移形上皮的膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌進(jìn)行檢測。移行上皮細(xì)胞腫瘤術(shù)后評估及治療后病程監(jiān)測淺表性膀胱癌在新發(fā)膀胱癌中約75到85若不進(jìn)一步治療會約有70有可能復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)檢測在膀胱癌中顯得尤為重要。 輔助鑒別診斷腎盂癌和腎癌 對于腎盂癌和腎癌難以鑒別情況下，應(yīng)用FISH技術(shù)可以簡便的進(jìn)行鑒別診斷以及確認(rèn)腫瘤來源。特異性和敏感性同樣分別高達(dá)96%和80%以上。 惡性腫瘤患者的早期確診和及時治療 臨床意義泌尿系統(tǒng)移形上皮癌早期診斷可考慮取代尿細(xì)胞學(xué)檢查P16基因，3，7，17號染色體數(shù)目的異常與泌尿系統(tǒng)移形上皮癌發(fā)生和發(fā)展有著重要的關(guān)聯(lián)

18、，通過以上指標(biāo)可以對被覆移形上皮的膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌進(jìn)行檢測。移行上皮細(xì)胞腫瘤術(shù)后評估及治療后病程監(jiān)測淺表性膀胱癌在新發(fā)膀胱癌中約75到85若不進(jìn)一步治療會約有70有可能復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)檢測在膀胱癌中顯得尤為重要。 輔助鑒別診斷腎盂癌和腎癌 對于腎盂癌和腎癌難以鑒別情況下，應(yīng)用FISH技術(shù)可以簡便的進(jìn)行鑒別診斷以及確認(rèn)腫瘤來源。特異性和敏感性同樣分別高達(dá)96%和80%以上。 腫瘤患者的治療指導(dǎo)腫瘤患者的治療指導(dǎo) 手術(shù)切除 放療的敏感性和副作用 化療用藥選擇和指導(dǎo) (不同藥物的敏感性, 毒性, 劑量,療程) 腫瘤特效分子靶向治療藥物的應(yīng)用臨床治療指導(dǎo)(為臨床醫(yī)生選擇首次治療最佳方案提供依據(jù))腫瘤

19、患者的治療指導(dǎo)-手術(shù)方案的選擇浸潤性乳腺癌保乳方案的選擇乳腺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）腫瘤患者的治療指導(dǎo)-放療方案的選擇This work was accomplished using denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC) with DNA samples derived from lymphocytes obtained from an unselected group of 37 men treated with low-dose-rate I brachytherapy for prostate cancer.T

20、he results of this paper are supportive of the hypothesis that genetic alterations in the ATM gene are predictive for the development of adverse responses resulting from radiotherapy.腫瘤患者的治療指導(dǎo)-化療用藥指導(dǎo)腫瘤的個體化藥物治療個體化藥物治療通俗解釋是，根據(jù)病人的基因結(jié)構(gòu)信息，尤其是發(fā)生變異的基因結(jié)構(gòu)，有針對性地選擇藥物，并確定最適合病人的用藥劑量。通過對患者體內(nèi)的腫瘤基因型、藥物代謝酶基因多態(tài)性和表達(dá)水平

21、、相關(guān)生物標(biāo)志物，醫(yī)生可在給藥前對患者進(jìn)行藥理學(xué)篩選，從而制定個體化治療方案，針對不同患者，對“基因”下藥，提高藥物療效，達(dá)到最佳治療效果，最大程度促進(jìn)患者健康。 ERCC1蛋白表達(dá)鉑類 TMPT基因突變6-MP RRM1蛋白表達(dá)吉西他濱 TS基因突變5-Fu 微管蛋白表達(dá)紫杉醇 DPD基因突變5Fu TS蛋白表達(dá)5-Fu XRCC1基因突變鉑類 P53蛋白表達(dá) UGT1A1基因突變伊立替康 Ki67蛋白表達(dá)腫瘤患者的治療指導(dǎo)-化療用藥指導(dǎo)結(jié)直腸腫瘤組織MSI檢測：MSI陰性對5-Fu，oxaliplatin化療治療敏感 (MSI-:85%敏感，MSI+: 20%敏感) 。MSI陽性對irin

22、otecan (CPT-11)化療治療敏感 (MSI+:60%敏感，MSI-:22%敏感)腫瘤患者的治療指導(dǎo)-化療用藥指導(dǎo)乳腺癌中一線化療藥物敏感人群篩選預(yù)測5-FU類藥物治療療效：TSER*2患者對5-FU為基礎(chǔ)的化療效果優(yōu)于TSER*2/TSER*3；而TSER*3/ TSER*3患者較前兩者較差 DPD特定位點(diǎn)堿基的變異與5-FU毒副作用相關(guān)：突變型純合子患者較易發(fā)生毒副作用，而突變型雜合子及野生型純合子發(fā)生毒副作用的幾率較前者小。About 1 in 4 people will have one of these genetic variations. These individual

23、s have up to a 60% risk of having a serious reaction to 5-FUrelated chemotherapy.腫瘤患者的治療指導(dǎo)-化療用藥指導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的分子標(biāo)志物腫瘤患者的治療指導(dǎo)-化療用藥指導(dǎo)MGMT甲基化TMZ治療預(yù)測指標(biāo)MGMT 定位于10q26，MGMT表達(dá)缺失的關(guān)鍵因素為 ，常見于實(shí)體瘤，尤其是腦膠質(zhì)瘤圖表出處CpG島的超甲基化 MGMT甲基化是TMZ治療的預(yù)測指標(biāo)，甲基化患者可多生存30個月左右。 MGMT蛋白在烷基化物細(xì)胞防御過程中發(fā)揮重要作用。但是，MGMT的缺失也增加了突變和惡性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險腫瘤患者的治療指導(dǎo)分子指標(biāo)1：

24、1p/19q； LOH群體生存期98.5，正常群體29.1 分子指標(biāo)2：EGFR ；amp群體生存期17.4，正常群體30.5分子指標(biāo)3：組織學(xué)分類；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 40.6，星細(xì)胞瘤或混合膠質(zhì)瘤 28.5結(jié)論： LOH on 1p and 19q 是有效的生存預(yù)測指標(biāo)，相對死亡風(fēng)險只有0.301p/19q的檢測意義1p/19q雜合性缺失檢測可用于指導(dǎo)少突膠質(zhì)瘤患者個體化治療 含1p/ 19q 雜合性缺失患者對PVC 化療方案甲基芐肼(procarbazine) ，環(huán)己亞硝脲(CCNU) ，長春新堿(vincristine) 或TMZ化療方案非常敏感，具有較長的平均生存期。 1p/ 19q 雜

25、合性缺失是一項獨(dú)立的具有顯著意義的預(yù)后影響因子。甚至在復(fù)發(fā)病例中，也具有相對好的預(yù)后。 腫瘤患者的治療指導(dǎo)少突膠質(zhì)瘤At multivariate analysis, performed on the entire group, only 1p/19q loss (P.00003) and performance status (P.005) persisted as significant independent prognostic factors.At multivariate analysis, response to treatment (CR PR, P .0002), 1p/19

26、q loss (P .02), and KPS (P .02) persisted as significant independent prognostic factors.Correlations Between O6-Methylguanine DNA Methyltransferase Promoter Methylation Status, 1p and 19q Deletions, and Response to Temozolomide inAnaplastic and Recurrent Oligodendroglioma: A Prospective GICNO Study

27、JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY腫瘤患者的治療指導(dǎo)-化療用藥指導(dǎo)腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)特異性的靶向治療用于治療晚期肺癌： 厄洛替尼是表皮生長因子受體（EGFR）小分子抑制劑，F(xiàn)DA于2004年批準(zhǔn)厄洛替尼用于至少一次化療失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。 對于明確有EGFR活化突變或擴(kuò)增且無吸煙史的患者也可考慮厄洛替尼作為一線治療。 貝伐單抗是一種重組單克隆抗體，能阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）； 2006年FDA批準(zhǔn)貝伐單抗用于不能手術(shù)、局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗狀細(xì)胞癌NSCLC患者?；?期臨床實(shí)驗的結(jié)果，東部腫瘤協(xié)作組織推薦貝伐單

28、抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑作為晚期NSCLC（非鱗癌）患者的新標(biāo)準(zhǔn)治療，任何具有導(dǎo)致血小板減少并造成出血危險地方案與貝伐單抗聯(lián)合使用時都需謹(jǐn)慎。 易瑞沙靶向EGFR小分子抑制劑吉非替尼(易瑞沙)是第一個用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的靶向藥物，為表面生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑。(EGFR-TKI)。吉非替尼上市后已在全球治療了210萬例患者。充分的安全性數(shù)據(jù)證實(shí),它是一種毒性低和耐受性良好的肺癌治療藥物,對晚期NSCLC的療效明確,是二、三線用藥的良好選擇。腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo) 分子靶向化療藥物易瑞沙敏感人群篩選突變位置突變類型突變記錄18外顯子2155GAG719S1

29、9外顯子2235-2249DelE746-A750del2236-2250DelE746-A750del2254-2277DelS752-I759del20外顯子2369CTT790M；770-775 ins21外顯子2576TGL858R2582 TAL861Q臨床相關(guān)突變熱點(diǎn)分布圖 臨床相關(guān)突變熱點(diǎn)總結(jié)EGFR的活化突變可用來作為EGFR-TKIs治療方案選擇依據(jù) EGFR突變，尤其是外顯子19缺失，與腫瘤對TKIs的敏感度有重要關(guān)系。K-ras是EGFR通路下游的效應(yīng)子，研究發(fā)現(xiàn)約15%-30%的肺腺癌中有其突變。EGFR和K-ras突變在肺癌患者中相互排斥。K-ras突變和TKI耐藥有

30、關(guān)，對K-ras測序可能有助于選擇患者接受TKI治療。腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)Direct Sequencing Can Cause False Positives and False Negatives (Jan, 2007, Bio-technique)腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)肺癌組織樣本和血漿樣本EGFR突變檢測比較(DHPLC技術(shù))腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)愛必妥-腸癌靶向藥信息藥物信息：藥品名稱:愛必妥 注射 (Erbitux) 通用名: 西妥昔單抗英文名: cetuximab制造商

31、: 德國默克勃林格殷格翰作用機(jī)理：西妥昔單抗屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，分子靶點(diǎn)為表皮因子受體（EGFR）。適用人群西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合用藥治療表達(dá)表皮生長因子受體（EGFR）、經(jīng)含伊立替康細(xì)胞毒治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)K-ras基因是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中重要的“開關(guān)”，從而影響腫瘤的生長和擴(kuò)散。 K-ras基因可以是正常狀態(tài)（野生型）或異常狀態(tài)（突變型），約有30%35%的結(jié)直腸癌患者為K-ras突變型。 K-ras突變型編碼異常的蛋白，刺激促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散；并且不受上游EGFR的信號影響，所以對愛必妥治療效果差。 愛必妥可

32、以提高KRAS野生型患者的有效率 分子靶向化療藥物愛必妥敏感人群篩選K-ras 檢測腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo) 晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療顯示，K-ras野生型患者使用愛必妥獲得了明顯的療效，約60%的病人可從中獲益，疾病控制率將近90%左右；而K-ras突變型患者無論采用標(biāo)準(zhǔn)劑量還是劑量遞增方案治療均無效。 腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)赫賽汀靶向HER2的人源化單抗曲妥珠單抗是1998年美國FDA批準(zhǔn)第一個專門針對治療Her2陽性乳腺癌患者的抗體治療藥物,在全世界開創(chuàng)了單抗類分子靶向藥物治療腫瘤的新時代。相比于普通化療藥物能提高治療反應(yīng)率、無病存活期以及整

33、體存活期，具有毒副反應(yīng)小，患者耐受性好。 分子靶向化療藥物Herceptin敏感人群篩選Her2檢測腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)IHC檢測2-3個加號需要Fish驗證結(jié)果！腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)疾病進(jìn)展時間概率月6.110.6p=0.0001赫賽汀+多西紫杉醇多西紫杉醇1.030.80.60.40.20691215182124273074II期隨機(jī)多中心對照臨床研究M77001腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)概率3月18.327.79.4 月1.00.80.60.40.2051赫賽汀+多西紫杉醇多西紫杉醇p=0.0002691215182124

34、2730生存期評估II期隨機(jī)多中心對照臨床研究M77001作為一線用藥赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇的療效顯著優(yōu)于單用多西紫杉醇顯著延長疾病進(jìn)展時間4.4個月，達(dá)74%（10.6個月 vs 6.1個月）總體生存期延長9.4個月，達(dá)51%（27.7個月 vs 18.3個月）顯著提高臨床效率，總體有效率提高69%（61% vs 36%）總結(jié)赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇對HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效卓越，有更顯著的生存益處，且不良反應(yīng)輕微，耐受性良好II期隨機(jī)多中心對照臨床研究M77001腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)腫瘤患者的治療指導(dǎo)-分子靶向治療藥物用藥指導(dǎo)一種2-苯胺嘧啶的衍生物，選擇性地抑制少數(shù)的相關(guān)的酪氨酸激酶，包括c-Kit、Bcr-Abl和血小板來源的生長因子（PDGF）受體。甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），針對慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的分子起因設(shè)計2002年2月1日被FDA批準(zhǔn)增加GIST適應(yīng)癥格列衛(wèi)口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑預(yù)測伊馬替尼（格列衛(wèi)，酪氨酸激酶抑制劑）的治療療效C-KIT基因的激活方式(點(diǎn)突變)近跨膜結(jié)構(gòu)域：11號外顯子胞外結(jié)構(gòu)域：9號外顯子激酶結(jié)構(gòu)域：13號外顯子 磷酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域的17號外顯子所有類型C-KIT突變攜帶者比野生型患者對imatinib藥效敏感，且具有更長的藥物生存時間和低病情發(fā)展。含C-KIT外顯