生長(zhǎng)激素藥品說(shuō)明書(shū)的法律地位和價(jià)值課件

1、安蘇萌高峰論壇衛(wèi)星會(huì)2016.6 南寧藥品說(shuō)明書(shū)的法律地位和應(yīng)用價(jià)值 -論rhGH的比活性和免疫原性內(nèi)容簡(jiǎn)介藥品說(shuō)明書(shū)的法律地位和應(yīng)用價(jià)值GH比活性的客觀評(píng)價(jià)GH抗體問(wèn)題的客觀評(píng)價(jià)1.藥品說(shuō)明書(shū)的法律地位和價(jià)值藥品說(shuō)明書(shū)的法律地位藥品宣傳廣告的準(zhǔn)則藥品說(shuō)明書(shū)是證明產(chǎn)品品質(zhì)的權(quán)威依據(jù) 藥品說(shuō)明書(shū)是藥品內(nèi)在質(zhì)量的外在反映，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門審批核準(zhǔn)后由藥品生產(chǎn)企業(yè)印制并提供，是判別藥品品質(zhì)的權(quán)威依據(jù)1。應(yīng)具有藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)研究等安全性、有效性方面的數(shù)據(jù)和結(jié)論。21.藥品管理法第50條2謝艷茹，解讀藥品說(shuō)明書(shū)的法律地位，中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012年1月第7卷第1期藥品說(shuō)明書(shū)受國(guó)

2、家法律保護(hù)藥品說(shuō)明書(shū)上所載內(nèi)容經(jīng)過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)后獲得法定地位。11.藥品管理法第54條2.王麗霏、宋明憲等，藥品說(shuō)明書(shū)法律定性和法律效力探討，法制博覽，2016.2，173-174藥品說(shuō)明書(shū)是載有藥品重要信息的法定文件，是醫(yī)務(wù)人員和患者選取和使用藥品的法定指南，也是藥品生產(chǎn)者向醫(yī)務(wù)人員和患者介紹藥品特性、指導(dǎo)合理用藥的法定媒介。2藥品宣傳必須真實(shí)合法，必須與藥品說(shuō)明書(shū)相符1.藥品管理法第61條2.廣告法第15條藥品廣告的內(nèi)容必須真實(shí)、合法；藥品廣告內(nèi)容涉及藥品適應(yīng)癥或者功能主治、藥理作用等內(nèi)容的宣傳，以國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的使用說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，不得含有虛假內(nèi)容。1藥品廣告的內(nèi)容

3、必須以國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門或省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)。2藥品說(shuō)明書(shū)可作為虛假?gòu)V告的認(rèn)定依據(jù)任何與經(jīng)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)不一致的藥品廣告，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)定為虛假?gòu)V告此種情形下，藥品說(shuō)明書(shū)在虛假?gòu)V告行為的認(rèn)定上也有著重要的法律意義上的依據(jù)作用。11.羅冠杰，論藥品說(shuō)明書(shū)的法律作用，中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2008年第3期2、GH比活性的客觀評(píng)價(jià)GH比活性定義比活性的評(píng)價(jià)依據(jù)比活性-檢測(cè)生物藥品最關(guān)鍵的指標(biāo) 比活性（IU/mg）：每毫克蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性單位1 是基因藥物體現(xiàn)產(chǎn)品藥效的最重要指標(biāo) 進(jìn)行比活性項(xiàng)目的檢測(cè)，可以比較不同產(chǎn)品的質(zhì)量情況 比活性高說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝更先進(jìn)、純度更高、質(zhì)量

4、更優(yōu)，反之則說(shuō)明質(zhì)量不佳11.王軍志主編.生物技術(shù)藥物研究開(kāi)發(fā)和質(zhì)量控制,2002版半個(gè)世紀(jì)以來(lái)GH比活性的不斷提高標(biāo)志著產(chǎn)品品質(zhì)的不斷提升純度比活性抗體結(jié)合力3.01.52.02.53.0人垂體源性GH包涵體技術(shù)GH普通大腸桿菌表達(dá)技術(shù)改良型大腸桿菌分泌型基因表達(dá)技術(shù)2.51.799.9%98.0%0.02mg/l75.0%26.0%1.3比活性逐漸提高純度不斷提高免疫原性不斷下降0.07mg/l4.6 mg/l0.04mg/l目前國(guó)內(nèi)各GH藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)識(shí)比活性一覽11.摘自各廠商GH藥品使用說(shuō)明書(shū) 商品名劑型標(biāo)示效價(jià)/瓶比活I(lǐng)U/mg安蘇萌粉針劑16 IU / 5.33 mg3.0安蘇萌粉

5、針劑10 IU / 3.33 mg3.0安蘇萌粉針劑6 IU / 2.0 mg3.0安蘇萌粉針劑4.5 IU /1.5 mg3.0安蘇萌粉針劑4 IU / 1.33mg3.0安蘇萌粉針劑2 IU / 0.67 mg3.0金磊賽增水 劑30 IU / 10 mg3.0金磊賽增粉針劑4.5IU / 1.7mg2.65珍怡粉針劑10 IU/ 4 mg2.5珍怡粉針劑4 IU /1.6 mg2.5安蘇萌 -中國(guó)比活性最高的生長(zhǎng)激素粉針1.02.03.02.53.0 0國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)安蘇萌粉劑3.02.5其他粉劑1其他粉劑2賽增水劑2.65*比活性數(shù)據(jù)均摘自藥品說(shuō)明書(shū)3.0藥品違法廣告案例1.部分GH

6、產(chǎn)品宣傳廣告內(nèi)容與藥品說(shuō)明書(shū)不符2.部分GH產(chǎn)品夸大比活性數(shù)據(jù)（宣傳為3.2）GH比活性的結(jié)論1.藥品說(shuō)明書(shū)的法律效力高于其他任何藥品檢測(cè)機(jī)構(gòu)。3.因此，對(duì)于GH企業(yè)廣告宣傳內(nèi)容中超出其藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)示的比活性數(shù)據(jù)，均涉嫌違法行為，并可能會(huì)對(duì)醫(yī)務(wù)工作者造成誤導(dǎo)。2.安蘇萌藥品說(shuō)明書(shū)表明：所有規(guī)格均符合3.0IU/mg比活性，是國(guó)內(nèi)比活性最高的生長(zhǎng)激素粉針。結(jié)論1結(jié)論2結(jié)論33、GH抗體的客觀評(píng)價(jià)各上市公司藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)GH免疫原性的描述GH免疫原性的相關(guān)研究結(jié)論GH抗體結(jié)合力是GH免疫原性的最關(guān)鍵影響因素1.抗原抗體反應(yīng)的影響因素，臨床免疫學(xué)和免疫檢驗(yàn)，科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社抗體結(jié)合力：即抗體親和力。

7、指抗體結(jié)合部位與抗原表位間結(jié)合的強(qiáng)度，與抗體結(jié)合價(jià)相關(guān)，抗體親和力越高，免疫原性越高；反之則越低。 1 抗體結(jié)合力是影響藥品免疫原性的最關(guān)鍵影響因素。1自191個(gè)氨基酸rhGH問(wèn)世以來(lái)抗體結(jié)合力始終處于極弱水平1.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）2.Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone （ACTA Padiatr Scand Suppl 372: 167-16

8、8, 1991）3.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial preparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)1987年1991年1995年2000年以后閾值2.0mg/l閾值(mg/l)2.002.002.002.00抗體結(jié)合力(mg/l)0.070.060.030.02rhGH抗體結(jié)合力低的原因GH分子結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，僅含191個(gè)氨基酸由兩個(gè)二硫鍵折疊而成，抗原

9、決定簇較少。 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)相同隨著基因重組技術(shù)的進(jìn)步，特別是大腸桿菌基因表達(dá)技術(shù)的使用使產(chǎn)品純度不斷提高。技術(shù)進(jìn)步自從191個(gè)氨基酸的rhGH問(wèn)世后，其蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性GH已經(jīng)達(dá)到完全一致。 HUMATROPE 藥品說(shuō)明書(shū)禮來(lái)OMNITROPE 藥品說(shuō)明書(shū)諾華 同所有蛋白藥物一樣，少數(shù)患者會(huì)對(duì)GH產(chǎn)生抗體。 在使用Humatrope 治療的前6個(gè)月，314名先前未接受過(guò)GH治療的患者產(chǎn)生特異性抗體的比例為1.6%。無(wú)一患者抗體濃度2 mg/L。同所有蛋白藥物一樣，GH也存在潛在的免疫原性。就GH來(lái)說(shuō)，抗體結(jié)合力低于2 mg/L 與生長(zhǎng)速度變緩并無(wú)關(guān)聯(lián)。使用GH治療的很小一部分患者，當(dāng)抗體

10、結(jié)合力大于2 mg/L時(shí)，會(huì)影響療效。國(guó)外品牌GH說(shuō)明書(shū)表明：GH抗體結(jié)合力極弱安蘇萌 藥品說(shuō)明書(shū)安科生物 長(zhǎng)期注射重組人生長(zhǎng)激素在少數(shù)病人體內(nèi)可能引起抗體產(chǎn)生，抗體結(jié)合力低，無(wú)確切臨床意義。抗體結(jié)合力大于2 mg/L時(shí)，則可能會(huì)影響療效。安蘇萌粉劑說(shuō)明書(shū)：GH抗體結(jié)合力低，無(wú)臨床意義賽增水劑說(shuō)明書(shū)同樣注明：也會(huì)產(chǎn)生抗體，但抗體結(jié)合力低，無(wú)臨床意義長(zhǎng)期注射在少數(shù)病人體內(nèi)可引起抗體產(chǎn)生，抗體結(jié)合力低，無(wú)確切臨床意義抗體結(jié)合力超過(guò)2 mg/L，則可能會(huì)影響療效。GH水劑 藥品說(shuō)明書(shū)長(zhǎng)春金賽419名使用Genotropin凍干粉的兒童患者，經(jīng)過(guò)6-12個(gè)月的治療，6名患者中有3名抗GH抗體變?yōu)殛幮浴?/p>

11、剩余的413名患者，檢測(cè)出抗GH抗體的比例為1.9%（8/418）。但無(wú)一人抗體結(jié)合力超過(guò)2 mg/L。無(wú)證據(jù)表明這些抗GH抗體呈陽(yáng)性的患者生長(zhǎng)受到影響。1GH(Genotropin）在治療期間,抗GH抗體的產(chǎn)生率僅1.9%左右。2抗體結(jié)合能力非常低；抗體最高結(jié)合力為0.06mg/L。21.Genotropin 期臨床試驗(yàn)2.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）臨床研究證實(shí)GH抗體結(jié)合力弱，免疫原性低研究證實(shí)生長(zhǎng)激素制劑具有非常低的免疫原性在臨床試驗(yàn)中，對(duì)接受Norditropin治療達(dá)12個(gè)月

12、的兒童GHD患者進(jìn)行抗體檢測(cè)，358名患者中無(wú)一人抗體結(jié)合力超過(guò) 2 mg/L。在這些患者中，165名先前接受過(guò)其他GH的治療，193名先前從未接受過(guò)GH治療。首次接受Nutropin治療的兒童患者的臨床研究中，經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療，107名GHD患者，無(wú)一人抗體結(jié)合力 2 mg/L 。首次接受NutropinAQ 治療的患者臨床研究中，長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月的治療，38名GHD患者，無(wú)一人抗體結(jié)合力 2 mg/LNorditropin 期臨床試驗(yàn)Nutropin 期臨床試驗(yàn) In clinical trials, GHD pediatric patients receiving Norditropinfor

13、 up to 12 months were tested forinduction of antibodies, and 0/358 patients developed antibodies with binding capacities above 2 mg/L. Amongst these patients, 165 had previously been treated with other somatropin formulations, and 193 were previously untreated naive patients.1In clinical studies of

14、pediatric patients that were treated with Nutropin for the first time,0/107 GHD patients,screened for antibody production developed antibodies with binding capacities 2 mg/L at six months. In a clinical study of patients that were treated With NutropinAQ for the first time,0/38 GHD patients screened

15、 for antibody Production for up to 15 months developed antibodies with binding capacities2mg/L.2比較3種不同的商品化GH制劑以評(píng)估GH的免疫原性： A組-Genotropin 、B組-Humatrope、C組-Saizen3組GH制劑的免疫原性及抗體產(chǎn)生率都非常低臨床證據(jù)表明，抗GH抗體對(duì)患者治療的反應(yīng)沒(méi)有影響，所有的抗體陽(yáng)性患者的增長(zhǎng)速度與抗體陰性的患者沒(méi)有不同。研究證實(shí)生長(zhǎng)激素制劑具有非常低的免疫原性1組別產(chǎn)生人數(shù)/總?cè)藬?shù)抗體結(jié)合力抗體產(chǎn)生率A1人/70人0.2mg/L1.4%B2人/70人0.

16、040.7mg/L2.8%C4人/70人0.020.4mg/L5.7%引自：1.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial preparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)GH抗體無(wú)臨床意義，已形成共識(shí)30余年198719991. R. Gunnarsson,P. Wilton.Clinical Experience with Genotropin Worldwid

17、e: An Update March 1987. Acta Paediatr Scand Suppl 337-147, 1987.2. F. Buzi, C. R. Buchanan, D. J. Morrell,etc.Antigenicity and efficacy of authentic sequence recombinant human growth hormon（somatropin）：First-year experime-nce in the United Kingdom. Clinical Endocrinology 30, 531-538,1989.3. Rougeot

18、C.,MarchandP.M.,DrayF.etc. Comparative Study of Biosynthetic Human Growth Hormone Immunogenicity in Growth Hormone Deficient Children. Horm Res 15:7681,1991.4. K. Lundin,L. Berger,F. Blomberg. Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone . Acta Paediatr,Volum

19、e 80,suppl372,167-168,January 1991.5. Guy Massa, Magda Vanderschueren-Lodeweyckx and Roger Bouillon . Five-year follow-up of growth hormone antibodies in growth hormone deficient children treated with recombinant human growth hormone. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142 .6. P Pirazzoli , E Cacciari , M Mandini,etc. Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children tr