醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第六版8 主要組織相容性復(fù)合體課件

1、遼 寧 醫(yī) 學(xué) 院 免疫學(xué)教研室主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC) 內(nèi) 容概述人MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性人MHC產(chǎn)物-HLA分子HLA與臨床醫(yī)學(xué)Jean Dausset (1916-2009)1954年發(fā)現(xiàn)HLANobel Prize 1980 概 述20世紀(jì)30年代George Snell 發(fā)現(xiàn)H-2 概 述 概 述組織相容性（移植）抗原 決定排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性抗原（MHC分子） -引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)同種異型抗原,在排斥反應(yīng)中最為重要的組織相容性抗原H-2抗原小鼠MHC編碼產(chǎn)物HLA抗原人MHC編碼產(chǎn)物 概 述種屬

2、MHC名稱小鼠人猩猩恒河猴狗豬兔豚鼠大鼠H-2 histocompatibility-2HLA human leukocyte antigenChLA Chimpanzee leukocyte antigenRhla Rhesus leukocyte antigenDLA Dog leukocyte antigenSLA Swine leukocyte antigenRLA Rabbit leukocyte antigenGPLA Guinea pig leukocyte antigenRT-1 Rat transplantation-1HLA Human Leukocyte Antigen

3、Complex人MHC稱為HLA？MHC基因群（基因）HLA人類白細(xì)胞抗原 （蛋白）人MHC=HLA的基因或基因群HLA基因產(chǎn)物為HLA分子或HLA抗原 AgDCMo/MoNK固有免疫細(xì)胞APCT cellB cellCTL（Tc）ThAFCAb?細(xì)胞免疫體液免疫M(jìn)HC的重要作用第一節(jié) 人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性MHC多基因性和多態(tài)性 MHC多基因性：是指復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位組成 HLA：3600Kb，224基因座位，128個(gè)功能基因，96個(gè)假基因MHC基因傳統(tǒng)分為類、類、類 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B

4、2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class Ichromosome 6 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H MHC的基因構(gòu)成HLA復(fù)合體 6p21.31 MHC的基因構(gòu)成一、經(jīng)典的I類和II類基因（抗原提呈） I類基因：包括經(jīng)典的HLA-B、C、A三個(gè)座位。其編碼的產(chǎn)物為HLA-I類分子的重鏈（鏈）。輕鏈：2m II類基因：包括經(jīng)典的HLA-DP、DQ、DR三個(gè)座位。每一個(gè)亞區(qū)又包括A和B兩種功能基因座位分別編碼、鏈，形成異二聚體（DP/D

5、P）每個(gè)MHC基因座包含多個(gè)外顯子，分別編碼MHC分子的胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)。 位于HLA復(fù)合體的I類、II類和III類基因區(qū) 不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性， 除了非經(jīng)典的I類分子和MIC分子外，基因產(chǎn)物一般不和抗原肽結(jié)合。 主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，抗原加工二、免疫功能相關(guān)基因1、血清補(bǔ)體成分編碼基因 即為經(jīng)典的類基因，主要編碼C4、C2、B因子等。2、抗原加工相關(guān)基因(II類基因區(qū)內(nèi))（1）蛋白酶體亞單位基因(proteasome subunit beta type, PSMB)包括PSMB8和PSMB9兩個(gè)座位，低分子量多肽基因low molecular-weight polypepti

6、de,LMP2和LMP7，編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體相關(guān)成分。蛋白酶體在抗原提呈細(xì)胞中參與對(duì)內(nèi)原性抗原的降解。（2）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因 抗原加工轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter associated with antigen processing,TAP）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個(gè)異二聚體分子，雙鏈分別由TAP1和TAP2兩個(gè)基因座位的基因編碼。TAP參與對(duì)內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠中進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHCI類分子結(jié)合。（3）HLA-DM基因 包括DMA和DMB座位，其產(chǎn)物參與APC對(duì)外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原肽片斷進(jìn)入MHC-II類分子的抗原結(jié)合槽。（4）HLA-DO基因 對(duì)D

7、M分子功能的負(fù)調(diào)節(jié)（5）TAP相關(guān)蛋白基因 其產(chǎn)物為tapasin,參與內(nèi)源性抗原的加工處理3、非經(jīng)典類基因（HLAb） 非經(jīng)典HLA類基因也稱為b型類基因，包括E、F、G等基因座。 經(jīng)典的類基因也稱為a型類基因（ HLAa）。（1）HLA-E 產(chǎn)物由鏈和2m組成，11種等位基因。表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)?？乖Y(jié)合槽具有高度疏水性，能結(jié)合來自HLAa和HLA-G分子信號(hào)肽的肽段。 HLA-E分子是NK細(xì)胞表面C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的專一配體。抑制NK細(xì)胞對(duì)自身細(xì)胞的殺傷作用。4、炎癥相關(guān)基因（1）腫瘤壞死因子基因家族 包括TNF、LTA、LTB。（2）

8、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族 包括調(diào)節(jié)NFkB活性的類IkB基因等。（3）MHC I類鏈相關(guān)分子(MIC)基因家族 包括MICA和MICB基因。MIC是NK細(xì)胞活化受體(NKG2D)的配體。（4）熱休克蛋白基因家族 包括HSP70基因，其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。HLA-IIHLA-IIIHLA-I1 MHC的多態(tài)性多態(tài)性：一個(gè)基因座上有多個(gè)等位基因MHC多態(tài)性：是群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因的擁有狀態(tài)上存在差別 現(xiàn)知，HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。截至2012年的統(tǒng)計(jì)，整個(gè)HLA復(fù)合體等位基因總數(shù)已達(dá)到8712個(gè)，其中等位基因數(shù)

9、量最多的座位是HLA-B（2798個(gè)）。HLA-A(2132個(gè))，HLA-C(1672個(gè))，HLA-DRB1（1196個(gè)）。HLA的遺傳特征 HLA的遺傳特征 （1）等位基因 位于同源染色體對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。 HLA復(fù)合體的每一個(gè)座位都有為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要的原因。復(fù)等位基因（multiple allele） 位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為 等位基因 （allele）；在群體中位于同一基因座位上的許多不同的等位基因就構(gòu)成了一組復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座位都有為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，而且各個(gè)座位基因可隨機(jī)組合，故人群中的基因型可達(dá)108

10、1010之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲 （6#）乙 （6#）HLA的遺傳特征 HLA的遺傳特征 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3

11、501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-14

12、03 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104座位復(fù)等位基因 HLA-I 類基因 C B E A G HLA的遺傳特征（2）共顯性表達(dá) 一對(duì)等位基因同為顯性，稱為共顯性。 HLA復(fù)合體中每一對(duì)等位基因均能表達(dá)出相應(yīng)的產(chǎn)物，稱為共顯性表達(dá)，進(jìn)而增加了人群中HLA抗原系統(tǒng)的復(fù)雜性。 一個(gè)個(gè)體的經(jīng)典I類和II類等位基因產(chǎn)物有12種。 HLA基因分型從大量HLA等位基因中找出屬于該個(gè)體的12種I類和II類分子編碼基因。器官移植供體篩選分析疾病易感基因親子鑒定2 單體型遺傳 （單元型） 單體型 (haplotype) 是指染色體上的MHC不同座位等位基因的特定組

13、合。 在遺傳過程中，單元型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。單體型遺傳A1A2B8B35A2A10B40B16父親 母親 a b c dA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16a d b d c b c a1 2 3 4 HLA的遺傳特征等位基因的非隨機(jī)性表達(dá)群體中各等位基因出現(xiàn)的頻率不同HLA-DRB1 等位基因1196，DRB1*0901，0.1%。 北方漢族人群 實(shí)際15.6%HLA-DQB1 等位基因179，DQB1*0701，0.56%。 北方漢族人群 實(shí)際21.9% HLA的遺傳特征3 連鎖不平衡基因連鎖：許多基因位于同一染色體上生殖細(xì)胞

14、形成過程中，位于同一染色體上的基因是連鎖在一起，作為一個(gè)單位進(jìn)行傳遞，稱為連鎖律。在生殖細(xì)胞形成時(shí)，一對(duì)同源染色體上的不同對(duì)等位基因之間可以發(fā)生交換，稱為交換律或互換律。 連鎖不平衡:HLA 不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。在某一群體中，不同座位上某兩個(gè)等位基因出現(xiàn)在同一條染色體上的頻率與預(yù)期的隨機(jī)頻率之間存在明顯差異的現(xiàn)象，稱連鎖不平衡 (linkage disequilibrium) .A B 等位基因同時(shí)在一條染色體上幾率 10/萬 實(shí)際 30/萬連鎖不平衡現(xiàn)象等位基因的非隨機(jī)表達(dá)和連鎖不平衡的意義人種種群基因結(jié)構(gòu)的一個(gè)特征，追溯和分析人種的遷徙和進(jìn)化。疾病的診斷與防治

15、-高頻率表達(dá)的等位基因。有利于尋找HLA相匹配的移植物供體。第二節(jié)、人類MHC產(chǎn)物-HLA分子分布 類分子： 廣泛分布于各組織有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。 類分子： 主要分布于抗原提呈細(xì)胞（APC）、活化的T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞表面。 一、HLA分子的分布HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域組織分布功能I類（A B C)鏈45kD (2-m 12kD) 1+ 2所有有核細(xì)胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用II 類 （DR DQ DP)鏈35kD 鏈28kD 1+ 1APC，活化的T細(xì)胞識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限

16、制作用HLA I類和II類抗原的結(jié)構(gòu) 組織分布和功能特點(diǎn) HLA分子分布 二、HLA分子結(jié)構(gòu) MHC分子結(jié)構(gòu)HLA-I類分子重鏈（鏈）三個(gè)結(jié)構(gòu)域：1、 2、3輕鏈（2m） 1和2 共同構(gòu)成抗原結(jié)合槽（兩端封閉），可容納8-10個(gè)氨基酸長短的抗原肽片段;決定HLA-I類分子的多態(tài)性。 3 是T細(xì)胞CD8分子的識(shí)別部位。 2m 第15號(hào)染色體基因編碼的產(chǎn)物， 穩(wěn)定HLA-I類分子結(jié)構(gòu)和表達(dá)。類分子類分子CD8結(jié)合部位CD4結(jié)合部位鏈細(xì)胞膜肽結(jié)合區(qū)胞外區(qū)穿膜區(qū)胞漿區(qū)抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽多態(tài)區(qū)肽結(jié)合區(qū)非多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū)HLA-II類分子鏈（兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：1、2）鏈（兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：1、2）1和1 共同構(gòu)成抗原

17、結(jié)合槽（兩端開放）?？扇菁{13-17個(gè)氨基酸殘基甚至更多的抗原肽片段。2區(qū) 是T細(xì)胞CD4分子的識(shí)別部位。 MHC分子的結(jié)構(gòu)類分子CD8結(jié)合部位CD4結(jié)合部位鏈抗原結(jié)合槽多態(tài)區(qū)肽結(jié)合區(qū)非多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū) 三、HLA和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ) 分析從HLA分子抗原結(jié)合槽中洗脫下來的各種天然抗原肽的一級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)這些抗原肽往往帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上和MHC分子凹槽相結(jié)合的特定部位，稱錨定位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基(anchor residue)。 Anchor sites: Two or more sites on antigenic peptide bind to

18、“groove” or “pocket”of MHC molecules.Anchor residues: The amino acid residues on anchor sites of antigenic peptide.YIMHC moleculeMHC molecules can bind peptides of different lengthPSASIKSYIMHC moleculePSAIKSArchedpeptideMHC分子和抗原肽的相互作用特點(diǎn)包容性（低特異性，相對(duì)專一性） 不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，故不同MHC基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗

19、原分子的不同表位，造成不同個(gè)體(帶有相異的MHC等位基因)對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異。這實(shí)際上是MHC以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應(yīng)答的一種重要機(jī)制。MHC分子和抗原肽的相互作用四、HLA分子的功能作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答MHC的生物學(xué)功能（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答1.MHC限制性2.參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化 3.決定疾病易感性的個(gè)體差異-某些HLA等位基因及其基因產(chǎn)物與疾病相關(guān)聯(lián)。4.參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性-不同MHC分子提呈抗原肽不同，不同個(gè)體抗病能力差異。MHC的生物學(xué)功能MHC限制性 在免疫應(yīng)答過程中，各種免疫細(xì)胞之間及

20、免疫細(xì)胞與靶細(xì)胞之間相互作用，除識(shí)別特異性抗原外，還必須識(shí)別特定類別的自身MHC分子。(雙重識(shí)別)具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才能相互作用。CD4+Th細(xì)胞與APC間的相互作用受MHC-II類分子約束 CD8+Tc細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞間相互作用受MHC-I類分子約束 抗原識(shí)別模式 MHC-I類分子 MHC-II類分子 參與內(nèi)源性抗原的提呈 參與外源性抗原的提呈 抗原肽- MHC-I類分子復(fù)合物 抗原肽- MHC-II類分子復(fù)合物CD8+Tc細(xì)胞識(shí)別（第一信號(hào)） CD4+Th細(xì)胞識(shí)別（第一信號(hào)）APC抗原提呈作用（二）、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答1. 經(jīng)典的III類基因?yàn)檠a(bǔ)體成分編碼，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生2. 非經(jīng)典I類基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性3. 炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反