兒科重癥藥疹診斷及治療課件

1、兒科重癥藥疹診斷及治療兒科重癥藥疹診斷及治療概述藥疹表現(xiàn)形式臨床和病理上呈現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（heterogeneity）；大皰型藥疹（bullous drug eruption, BDE):部分類型藥疹可表現(xiàn)為水皰或大皰，見(jiàn)于固定型藥疹、血管炎型藥疹、紫癜型和假性紫癜性藥疹（pseudoporphyria drug eruption）、大皰型類天皰瘡、天皰瘡、重癥多形紅斑等概述藥疹表現(xiàn)形式臨床和病理上呈現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（hetero重癥大皰型藥疹（Severe bullous drug eruptions, SBDEs）重癥多形紅斑（erythema multiforme major, EMm）S

2、tevensJohnson綜合征（StevensJohnson syndrome,SJS）中毒性表皮壞死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）國(guó)內(nèi)常稱 “大皰性表皮壞死松解 ”（Bullous epidermal necrolysis, BENL）重癥大皰型藥疹（Severe bullous drug e重癥多形紅斑（erythema multiforme major, EMm）重癥多形紅斑（erythema multiforme majStevensJohnson綜合征（StevensJohnson syndrome,SJS）StevensJohnson綜合征

3、（StevensJohns中毒性表皮壞死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）中毒性表皮壞死松解（Toxic epidermal necr歷史回顧Von Hebra（1866）首報(bào) “多形性滲出性紅斑 ”Stevens 及Johnson（1922）報(bào)告急性皮膚粘膜損害為主要表現(xiàn)的“ StevensJohnson綜合征”Lyell（1956）首報(bào)“ 中毒性表皮壞死松解”，統(tǒng)稱“ Lyell 綜合征 ”Melish及Glasgow （1970）證實(shí)以表皮內(nèi)皰為主的病例由金葡菌噬菌體組55/71型引起，命名為“ 葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征”（Staphylococca

4、l scalded skin syndrome， SSSS）歷史回顧Von Hebra（1866）首報(bào) “多形性滲出性紅關(guān)注SBDEs的理由發(fā)病有增多趨勢(shì)；生命威脅較大；命名含義的混亂及病因?qū)W解釋不一樣；治療對(duì)策需再認(rèn)識(shí)。關(guān)注SBDEs的理由發(fā)病有增多趨勢(shì)；SBDE的早期診斷意義及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥早期治療，提高療效改善預(yù)后，減少糾紛早期治療晚期治療SBDE的早期診斷意義及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥早期治療晚期治療SBDE的早期診斷三要素共同特征以紅斑、水皰、粘膜出血、糜爛為主；發(fā)熱常為早期癥狀，而且可以發(fā)生在皮疹出現(xiàn)前；粘膜受累粘膜受累的頻率依次為口咽部、眼、生殖器和肛門(mén)，通常于皮損前13天出現(xiàn)。 SB

5、DE的早期診斷三要素共同特征以紅斑、水皰、粘膜出血、糜爛SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)麻疹樣紅斑感染（麻疹、CMV、EBV）&藥物反應(yīng)發(fā)熱的問(wèn)題感染性發(fā)熱藥物反應(yīng)重癥化預(yù)測(cè)SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)麻疹樣紅斑SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（1）麻疹樣紅斑感染（麻疹、CMV、EBV）&藥物反應(yīng)鑒別要點(diǎn)皮疹的發(fā)病順序、疹形的演變、粘膜受累與否及先后、發(fā)熱和發(fā)疹的規(guī)律血液學(xué)檢測(cè)血清學(xué)檢測(cè)嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（1）麻疹某些特定的感染容易引發(fā)藥物反應(yīng)EB病毒感染 麻疹樣疹、淋巴結(jié)腫大、異常淋巴細(xì)胞增多、肝功能損害與藥物超敏反應(yīng)綜合征重疊巨細(xì)胞病毒

6、感染 麻疹樣紅斑、機(jī)體免疫功能異常、骨髓抑制后發(fā)生等復(fù)雜因素或癥狀重疊HIV感染 皮疹的多形性、感染性皮膚損害和變態(tài)反應(yīng)皮膚損害重疊等某些特定的感染容易引發(fā)藥物反應(yīng)SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（2）發(fā)熱的問(wèn)題 感染性發(fā)熱 藥物反應(yīng)？SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（2）發(fā)熱本癥是以全身泛發(fā)性紅斑、松弛性大庖及大片表皮剝脫為特征的急性皮膚病。治愈組7/32伴感染。局部皮膚潮紅，基底上出現(xiàn)水皰5g，連用23天后視病情變化減量或逐漸增加劑量。粘膜受累粘膜受累的頻率依次為口咽部、眼、生殖器和肛門(mén)，通常于皮損前13天出現(xiàn)。據(jù)華山醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)，在20世紀(jì)不同年代有下列變化（僅列出前四類）：苯

7、巴比妥(Phenobarbital)病死組10/11增高(8.感染性發(fā)熱 藥物反應(yīng)？抗生素類氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等感染（麻疹、CMV、EBV）&藥物反應(yīng)大皰型藥疹（bullous drug eruption, BDE):部分類型藥疹可表現(xiàn)為水皰或大皰，見(jiàn)于固定型藥疹、血管炎型藥疹、紫癜型和假性紫癜性藥疹（pseudoporphyria drug eruption）、大皰型類天皰瘡、天皰瘡、重癥多形紅斑等SBDE的早期診斷三要素苯妥英(Phenytoin)中毒性表皮壞死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）靶樣損害常為SBDEs的特征性表現(xiàn)， 具有重要診斷價(jià)值，

8、但并非關(guān)鍵。多在開(kāi)始輸液 410 min后發(fā)生。愈早停用致敏藥物的病例，其預(yù)后越好；分型共識(shí)B 各型特點(diǎn)界定類型皮損表現(xiàn)特征本癥是以全身泛發(fā)性紅斑、松弛性大庖及大片表皮剝脫為特征的急性SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（3）重癥化預(yù)測(cè)是否有發(fā)熱是否有粘膜受累早發(fā)皮疹的形態(tài)皮疹加重的速度藥物因素（包括發(fā)病否是否及時(shí)停藥）血液學(xué)檢測(cè)（看嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)）基礎(chǔ)疾?。▊魅拘詥魏思?xì)胞增多癥）SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（3）重癥SBDE的病因診斷明確致敏的藥物明確致敏的藥物對(duì)于治療十分重要；全面停用藥物不是臨床治療的上策；到目前為止，沒(méi)有一種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段可以十分方便準(zhǔn)確地明確致敏的藥物；病史

9、詢問(wèn)和分析對(duì)于尋找致敏的藥物仍然是基本、關(guān)鍵和無(wú)可替代的手段。SBDE的病因診斷明確致敏的藥物明確致敏的藥物對(duì)于詢問(wèn)病史的要點(diǎn)臨床癥狀和治療用藥的間隔時(shí)間用藥后癥狀顯著加重的時(shí)間患者平常常用何種藥物及其反應(yīng)有無(wú)明確的藥物過(guò)敏歷史既往藥物過(guò)敏和現(xiàn)在藥物的交叉過(guò)敏可能詢問(wèn)病史的要點(diǎn)臨床癥狀和治療用藥的間隔時(shí)間SBDE的病因診斷注意思維的變遷藥物種類的分析服藥與發(fā)疹的關(guān)系（潛伏期可以在周以上）注意容易忽視的藥物SBDE的病因診斷注意思維的變遷藥物種類的分析致敏藥物分析 50年代 1. 磺胺類 2. 解熱鎮(zhèn)痛類 3. 抗生素類 4. 鎮(zhèn)靜、催眠藥 90年代1. 抗生素類 2. 抗炎鎮(zhèn)痛藥3. 抗痛風(fēng)類

10、4. 抗癲癇類各類致病藥物的品種亦有很大的改變。種類繁多，變化極大。據(jù)華山醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)，在20世紀(jì)不同年代有下列變化（僅列出前四類）：致敏藥物分析 50年代 致敏藥物分析（致敏藥物危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)）短期應(yīng)用的藥物 復(fù)方磺胺甲基異惡唑(Cotrimoxazole) 磺胺藥(Sulfonamides) 氨基青霉素(Aminopenicillins) 喹諾酮類(Quinolones) 頭孢菌素類(Cephalosporines) 氯美扎酮(Chlormezanone)致敏藥物分析（致敏藥物危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)）短期應(yīng)用的藥物致敏藥物分析（致敏藥物危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)）長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物 卡馬西平(Carbamazepine) 苯巴

11、比妥(Phenobarbital) 苯妥英(Phenytoin) 丙戊酸(Valproic acid) 非甾體抗炎藥(NSAIDS) 別嘌醇(Allopurinol) 皮質(zhì)激素(Corticosteroids) 自Roujeau, et al. New Engl J Med 1995; 333:1600致敏藥物分析（致敏藥物危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)）長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物SBDE的病因診斷容易忽視的藥物人工合成的抗生素（喹諾酮類藥物等）；生物制劑的使用問(wèn)題（IFN等）；中藥（“純中藥”等）；食品添加劑中的藥物成分或交叉過(guò)敏問(wèn)題SBDE的病因診斷容易忽視的藥物人工合成的抗生素（喹諾分型共識(shí)對(duì)SBDEs分類根據(jù)單個(gè)皮損

12、特征表皮剝脫（Skin detachment）占體表面積（Body surface area, BSA）比例 （BastujiGarin等，1993）分型共識(shí)對(duì)SBDEs分類根據(jù)分型共識(shí)A皮疹特征界定 靶樣損害常為SBDEs的特征性表現(xiàn)， 具有重要診斷價(jià)值，但并非關(guān)鍵。 分型共識(shí)A皮疹特征界定典型的靶形損害界定典型靶樣疹：三層同心帶區(qū)（紫紅色盤(pán)形斑、水腫性隆起、紅斑性外環(huán)）典型的靶形損害界定典型靶樣疹：三層同心帶區(qū)（紫紅色盤(pán)形斑、水不同皮損類型的界定類型皮損表現(xiàn)特征典型靶形損害 單個(gè)圓形不規(guī)則的環(huán)狀損害，直徑3cm，界限（typical target） 清楚，至少可以分出3個(gè)帶區(qū)高起的不典型靶

13、形損害 圓形、水腫性可觸性損害，類似于EM，但僅（raised atypical target） 有2個(gè)帶區(qū)，或界限不清扁平的不典型靶形損害 圓形損害類似于EM，但僅有2個(gè)帶區(qū)，界限（flat atypical target） 不清，呈扁平，除中央因水皰可高起斑疹伴或不伴水皰非可觸性紅斑或紫癜樣斑丘疹。邊緣不規(guī)則，(macules with or without blister) 可以相互融合。水皰可發(fā)生在部分或全部斑疹不同皮損類型的界定類型皮損表現(xiàn)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意的問(wèn)題頸部淋巴結(jié)增大;肝、腎功能異常;病因治療中的病毒感染問(wèn)題治愈組8/32為非全身性，4例無(wú)粘膜損害。年齡： 50歲 5/31

14、死亡(19%)；糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意的問(wèn)題SJS/TEN 皮損具SJS及TEN 特點(diǎn)；SBDE的病因診斷容易忽視的藥物萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥（staphylococcal scalded skin syndrome ）局部皮膚潮紅，基底上出現(xiàn)水皰4g/kg/日劑量靜脈注射丙種球蛋白，連用3天 ；TEN 多以SJS樣皮疹起始，少數(shù)以大片紅斑開(kāi)始，而后均發(fā)展為大面積表皮剝脫；喹諾酮類(Quinolones)SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（1）SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)生物制劑的使用問(wèn)題（IFN等）；抗生素類喹諾酮類(Quinolones)據(jù)華山醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)，在20世紀(jì)不同年代有下

15、列變化（僅列出前四類）：大多數(shù)發(fā)生于嬰兒，偶見(jiàn)于成人。到目前為止，沒(méi)有一種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段可以十分方便準(zhǔn)確地明確致敏的藥物；分型共識(shí)B 各型特點(diǎn)界定EMm 除粘膜損害外，具典型的靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮疹。SJS 除粘膜損害外，常為泛發(fā)性紫癜性斑疹或扁平的非典型靶樣皮疹；表皮剝脫面 30% BSA 。SJS/TEN 皮損具SJS及TEN 特點(diǎn)；表皮剝脫范圍在1030% BSA。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意的問(wèn)題分型共識(shí)B 各型特點(diǎn)界定SBDE臨床分型分型臨床表現(xiàn)大皰型多型紅斑 表皮剝脫10%BSA，伴有局限性典型靶形損害（bullous EM） 或高起的不典型靶損害SJS 表皮剝脫30%BSA，廣泛性

16、紫癜樣斑疹，伴扁平（TENwith spots）不典型靶形損害。不伴斑疹的TEN表皮剝脫30%BSA，大片表皮剝脫，無(wú)紫癜樣斑疹(TEN without spots)SBDE臨床分型分型兒科重癥藥疹診斷及治療課件兒科重癥藥疹診斷及治療課件兒科重癥藥疹診斷及治療課件兒科重癥藥疹診斷及治療課件兒科重癥藥疹診斷及治療課件兒科重癥藥疹診斷及治療課件兒科重癥藥疹診斷及治療課件兒科重癥藥疹診斷及治療課件SBDE的治療病因治療針對(duì)病理生理治療支持治療創(chuàng)面處理SBDE的治療病因治療皮質(zhì)激素沖擊療法不能阻止病情發(fā)展，或有并發(fā)重癥感染的征象，可按0.到目前為止，沒(méi)有一種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段可以十分方便準(zhǔn)確地明確致敏的藥

17、物；臨床判斷（呼吸、血?dú)夥治龅龋┯盟幒蟀Y狀顯著加重的時(shí)間病因治療中的病毒感染問(wèn)題丙戊酸(Valproic acid)愈早停用致敏藥物的病例，其預(yù)后越好；血液學(xué)檢測(cè)（看嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)）其他途徑使用萬(wàn)古霉素（如口服、腹膜內(nèi)注藥）及其他藥物，如環(huán)丙沙星、兩性霉素 B、利福平 、替考拉寧等也可引起該綜合征。重癥多形紅斑（erythema multiforme major, EMm）病后4日內(nèi)起用，3/31(9.50年代自Roujeau, et al.處理原則臟器功能支持這類藥疹的致敏藥物較為局限,潛伏期一般在服藥后3周以上,曾稱之為過(guò)敏綜合征。SBDE的早期診斷三個(gè)富有挑戰(zhàn)的診斷點(diǎn)（3）其他途徑使用萬(wàn)古

18、霉素（如口服、腹膜內(nèi)注藥）及其他藥物，如環(huán)丙沙星、兩性霉素 B、利福平 、替考拉寧等也可引起該綜合征。StevensJohnson綜合征（StevensJohnson syndrome,SJS）病因治療的原則原則停用一切可疑的致敏藥物；愈早停用致敏藥物的病例，其預(yù)后越好；基礎(chǔ)疾病和SBDE的權(quán)衡問(wèn)題關(guān)鍵治療藥物的停用和替代抗結(jié)核藥物同類中選擇（INHPASRFP） 喹諾酮藥物 抗生素類氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等 鎮(zhèn)靜抗癲癇藥物安定的使用 皮質(zhì)激素沖擊療法不能阻止病情發(fā)展，或有并發(fā)重癥感染的征象，可病因治療中的病毒感染問(wèn)題病毒感染可增加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率；病毒感染中以單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、E

19、B病毒、HIV等為主；人皰疹病毒6型（HHV6）存在再激活現(xiàn)象，表現(xiàn)為藥物介導(dǎo)的遲發(fā)性 ，異型淋巴細(xì)胞、顯著淋巴結(jié)腫大和多峰型病情波動(dòng)表現(xiàn) 抗病毒治療價(jià)值有限（已經(jīng)激活的免疫反應(yīng)無(wú)價(jià)值） 病因治療中的病毒感染問(wèn)題病毒感染可增加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率；針對(duì)病理生理治療藥物選擇（皮質(zhì)激素、IGIV、環(huán)孢素等）藥物劑量療程針對(duì)病理生理治療藥物選擇（皮質(zhì)激素、IGIV、環(huán)孢素等）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用目前觀點(diǎn)及時(shí)、足量效果促進(jìn)皮損愈合，改善全身情況，縮短 病程，降低病死率。給藥方式根據(jù)臨床類型和使用時(shí)機(jī)，可用氫化可的松200600mg/日，病情平穩(wěn)后逐漸緩慢減量，療程1014天。 必要時(shí)可采用沖擊療法，如甲潑尼

20、松，每日1g，連用3天。 近期主張依患者體重、病情進(jìn)展程度先用亞劑量療法，即每日0.5g，連用23天后視病情變化減量或逐漸增加劑量。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用目前觀點(diǎn)及時(shí)、足量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意的問(wèn)題注意點(diǎn)24h連續(xù)(或分2次)、緩滴；勿隨意更換制劑品種；勿隨意改變給藥途徑；病情穩(wěn)定后緩慢減量；靜滴停止后酌用維持量；密切觀察副反應(yīng)。治療后病情反復(fù)需注意排除I激活糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意的問(wèn)題注意點(diǎn)大劑量丙種球蛋白沖擊療法 皮質(zhì)激素沖擊療法不能阻止病情發(fā)展，或有并發(fā)重癥感染的征象，可按0.20.4g/kg/日劑量靜脈注射丙種球蛋白，連用3天 ；大劑量注射丙種球蛋白可出現(xiàn)一系列副反應(yīng)，輕者可有惡寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉

21、痛、顏面潮紅、血壓變化、惡心和胸痛等，重者偶可發(fā)生休克、無(wú)菌性腦脊髓膜炎、急性腎衰、血小板減少和肺水腫 大劑量丙種球蛋白沖擊療法 皮質(zhì)激素沖擊療法不能阻止病情發(fā)展，支持治療抗感染治療問(wèn)題臟器功能支持水電酸堿失衡的糾正對(duì)癥治療支持治療抗感染治療問(wèn)題處理原則臟器功能支持腎功能衰竭 1.分析原因（腎前性、腎性、腎后性，注意并發(fā)急性腎小管壞死） 2.觀察指標(biāo)（記錄出入量、血壓等） 3.氮質(zhì)血癥（生化指標(biāo)、原因分析、由此引起的并發(fā)癥） 4.處理（高血容量、高鉀血癥、透析等）處理原則臟器功能支持腎功能衰竭處理原則臟器功能支持肝臟功能衰竭 1.常見(jiàn)藥物及其分析 2.肝損害指標(biāo)判斷 3.處理（保肝、支持等）處

22、理原則臟器功能支持肝臟功能衰竭處理原則臟器功能支持呼吸衰竭 1.分析原因（多繼發(fā)于肺部感染或其他臟器功能衰竭或原發(fā)病） 2.臨床判斷（呼吸、血?dú)夥治龅龋?3.處理（呼吸道通暢、吸氧、正壓呼吸等）處理原則臟器功能支持呼吸衰竭 影響B(tài)ENL預(yù)后的多因素分析1.年齡： 51歲 6/12死亡(50%)。 治愈組32例，平均35.6歲； 病死組11例，平均59.8歲。 2.皮損范圍：病死組幾均為全身性，伴粘膜損害；治愈組8/32為非全身性，4例無(wú)粘膜損害。 影響B(tài)ENL預(yù)后的多因素分析 3.血漿尿素氮：病死組10/11增高(8.9mmol/L ); 治愈組無(wú)一例增高。4.激素起用時(shí)間：病后4日內(nèi)起用，3

23、/31(9.7%)病死；病后525日起用，8/12(66.7%)病死。5.并發(fā)感染：病死組均伴一種以上感染；治愈組7/32伴感染。 3.血漿尿素氮：常見(jiàn)其他皮疹SSSS川崎病藥物超敏反應(yīng)手足口病麻疹紅人綜合征。常見(jiàn)其他皮疹SSSS川崎病川崎病萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥（staphylococcal scalded skin syndrome ）本癥是以全身泛發(fā)性紅斑、松弛性大庖及大片表皮剝脫為特征的急性皮膚病。大多數(shù)發(fā)生于嬰兒，偶見(jiàn)于成人。主要為凝固酶陽(yáng)性的噬菌體組71型金黃色葡萄球菌，此菌產(chǎn)生的毒素可以引起小兒的皮膚松解壞死，其他病原菌為鏈球菌、溶血性鏈球菌 萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥（staphylococcal 【臨床表現(xiàn)】1.面部（尤其口周）或頸部開(kāi)始出現(xiàn)2. 兩、三天內(nèi)擴(kuò)展全身3.局部皮膚潮紅，基底上出現(xiàn)水皰 4.觸痛明顯，皰壁薄易破，尼氏征陽(yáng)性 5.發(fā)熱、腹瀉【并發(fā)癥】 支氣管肺炎、敗血癥、膿腫、壞疽 、噬血細(xì)胞綜合癥【臨床表現(xiàn)】?jī)嚎浦匕Y藥疹診斷及治療課件紅人綜合征常見(jiàn)于首次靜脈使用萬(wàn)古霉素的患者。多在開(kāi)始輸液 41