醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章-補(bǔ)體系統(tǒng)課件

1、 第五章 補(bǔ)體系統(tǒng) Complement system,C高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)1 第五章 補(bǔ)體系統(tǒng) Complem內(nèi)容簡(jiǎn)介一.補(bǔ)體概述二.補(bǔ)體的激活途徑三.補(bǔ)體的生物學(xué)功能四.補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)五.補(bǔ)體相關(guān)疾病及干預(yù)策略高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)2內(nèi)容簡(jiǎn)介一.補(bǔ)體概述高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)2第一節(jié)補(bǔ)體概述 Complement was first discoveried by Bordet in 1889.It was said to complement the antibacterial activity of antibody hence the name com

2、plement. 1895年比利時(shí)細(xì)菌學(xué)家Bordet通過免疫溶菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)，1919年獲諾貝爾獎(jiǎng)。補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)高度復(fù)雜的生物反應(yīng)體系，既是固有免疫防御機(jī)制，又是體液免疫效應(yīng)分子。是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補(bǔ)充條件，故稱為補(bǔ)體目前研究熱點(diǎn)是補(bǔ)體異常與疾病相關(guān)性。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)3第一節(jié)補(bǔ)體概述 Complement was 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)4高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)4一、補(bǔ)體的概念Conception of complementComplement are globulin of Heat-labile with enzyme activity

3、in normal serum proteins from liver cell and macrophages補(bǔ)體是存在于正常人和動(dòng)物血清、組織液及細(xì)胞表面、不耐熱、具酶活性可介導(dǎo)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的球蛋白。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)5一、補(bǔ)體的概念Conception of compleme二 組成：30多種蛋白（占）1. 固有補(bǔ)體成份：C1-C9 B D MBL MASP-1 MASP-2,C1q分子量最大(400KD),C3含量最高(1200mg/L),D含量最少（mg/L) 2.調(diào)節(jié)蛋白： 1）血漿可溶性因子：C1INH C4bp H I 2）膜結(jié)合蛋白：C8bp CD59 S

4、 DAF MCP 3.受體：CR1-CR5,C3aR C4aR C5aR高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)6二 組成：30多種蛋白（占）1. 固有補(bǔ)體成份三 命名及理化結(jié)構(gòu)：命名:根據(jù)發(fā)現(xiàn)先后,C1-C9. 根據(jù)功能,C1INH C4bP理化性質(zhì):不耐熱，標(biāo)本-20保存結(jié)構(gòu):糖蛋白-球蛋白。約占5-6%。C1qrs， C2C7C6C9/a， C4C8/a,C3C5/（見圖） 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)7三 命名及理化結(jié)構(gòu)：命名:根據(jù)發(fā)現(xiàn)先后,C1-C9.高美華醫(yī) C1/Q R S C2 C6 C7 C9/a鏈C4 C8/ a+ + rC3 C5/a+ 鏈高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)8

5、C1/Q R S C2 C6 C7 C四合成與代謝：肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腎細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞特點(diǎn):補(bǔ)體基因表達(dá)有組織特異性,補(bǔ)體生物合成受多種細(xì)胞因子(IL1 IL6 IFNr)調(diào)節(jié)，代謝極快，衰減1/2/日。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)9四合成與代謝：肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腎細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞高美華醫(yī)經(jīng)典、旁路、MBL三條既獨(dú)立又交叉的途經(jīng)一.經(jīng)典途經(jīng)(Classical Pathway,CP) 1 激活條件及特點(diǎn):（1）IC為激活劑（2）C1Q為識(shí)別單位（3）C1-C9均參與（4）體免效應(yīng)階段發(fā)揮作用2激活過程：早期及晚期步驟識(shí)別、活化階段：C1 4 2 3活化膜攻擊階段:C5-C9活化形成攻膜復(fù)合

6、體(MAC)第二節(jié) 補(bǔ)體的活化（Activation of Complement）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)10經(jīng)典、旁路、MBL三條既獨(dú)立又交叉的途經(jīng)第二節(jié) 補(bǔ)體的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng),擴(kuò)大的連鎖反應(yīng)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)11酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng),擴(kuò)大的連鎖反應(yīng)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)12高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)12高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)13高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)13C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3ab經(jīng)典途徑：C3、C5轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生C4b2a3b is C5 convertase高美華醫(yī)學(xué)

7、免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)14C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2bC2aC5的活化C3b C2aC4bC5bC5a 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)15C5的活化C2aC4bC5bC5a 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 膜攻擊復(fù)合物(MAC)的組裝C5b C6C7高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)16膜攻擊復(fù)合物(MAC)的組裝C5b C6C7高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)MAC插入細(xì)胞膜C5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)17MAC插入細(xì)胞膜C5b C6C7C8 CCCCCCC高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)18高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)18二

8、甘露聚糖結(jié)合凝集素激活途經(jīng)(mannan-binding lectin pathway ,MBL )：1.特點(diǎn):(1).病原菌甘露糖為激活劑:MBL糖識(shí)別區(qū)（Cabohydrate recognition domain,CRD)的球狀結(jié)構(gòu)識(shí)別結(jié)合甘露糖 (2).無需抗體參與 (3).越過C1直接激活C4 C2， (4).在感染早期發(fā)揮溶菌作用。2.激活過程：細(xì)菌巨噬細(xì)胞 IL1 6 TNFa肝細(xì)胞MBL（CRD+病菌甘露糖） C4 2C9高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)19二 甘露聚糖結(jié)合凝集素激活途經(jīng)(mannan-bindi高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)20高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系

9、統(tǒng)20高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)21高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)21三旁路途經(jīng)(alternative pathway,AP )：1特點(diǎn):(1)LPS為激活劑 (2)B D P因子參與(3)直接從C3始活化補(bǔ)體(4)無需抗體參與(5)在感染早期發(fā)揮效應(yīng)2激活過程：（見圖）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)22三旁路途經(jīng)(alternative pathway高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)23高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)23高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)24高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)24高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)25高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)25高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

10、第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)26高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)26高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)27高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)27共同末端效應(yīng)：膜攻擊復(fù)合體（Membrane attack complex,MAC）MAC組成： C5 6 7 8/1分子+C9 /12-18 MAC效應(yīng)機(jī)制：在胞膜上形成小孔(似穿孔素），使得小的可溶性分子、離子以及水分子可自由透過胞膜，但蛋白質(zhì)之類的大分子卻難以從胞漿中逸出，最終導(dǎo)致胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解。此外，末端補(bǔ)體成分插入胞膜，可能使致死量鈣離子被動(dòng)向胞內(nèi)彌散，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)28共同末端效應(yīng)：膜攻擊復(fù)合體（Membra

11、ne attack 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)29高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)29高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)30高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)30 補(bǔ)體三條激活途經(jīng)比較 經(jīng)典（CP ） 旁路（ AP ） 甘露聚糖（ MBL） 激活物 IC LPS CRP+MBL 參與成份 C1-C9 C3-C9 C2-C9 C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b 作用 體免效應(yīng)階段 早期抗感染 早期抗感染 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)31 補(bǔ)體三條激活途經(jīng)比較 第三節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)作用 Biological functio

12、n of Complement 一溶菌、溶細(xì)胞作用：高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)32第三節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)作用 Biological funct 溶解G-細(xì)菌 溶病毒 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)33 溶解G-細(xì)菌 溶病毒高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 二 調(diào)理吞噬作用：C3b是重要調(diào)理素高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)34二 調(diào)理吞噬作用：C3b是重要調(diào)理素高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五三參與炎癥反應(yīng)：C3a C4a C5a C3a C5a+肥大細(xì)胞R炎性介質(zhì)釋放 C5a血管內(nèi)皮細(xì)胞血管通透性增加 趨化因子趨化白細(xì)胞高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)35三參與炎癥反應(yīng)：C3a C4a C5a高美華醫(yī)學(xué)免疫

13、學(xué)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)36高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)36 四. 免疫黏附高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)37 四. 免疫黏附高美華醫(yī)五維持免疫自穩(wěn) 凋亡細(xì)胞+C3b+MQC3bR 清除六.連接固有與適應(yīng)免疫的橋梁識(shí)別階段：C3b+MQC3bR-網(wǎng)絡(luò)固定抗原增殖分化階段：促進(jìn)T B細(xì)胞增殖分化效應(yīng)階段：C3b+MQ/NKC3bR ADCC七補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)：共同激活物（LPS IC)及抑制因子（C1INH)、相同的生物活性(炎癥）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)38五維持免疫自穩(wěn) 凋亡細(xì)胞+C3b+MQC3bR 清除高美補(bǔ)體受體的生物學(xué)效應(yīng)CR1:屬單鏈的膜結(jié)合蛋

14、白，與C3b,C4b有高度親合力.分布于紅細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,B細(xì)胞 1 、調(diào)理吞噬(MQ) 2、 清除免疫復(fù)合物(RBC)、 3 、促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化(B) 4 、能抑制C3轉(zhuǎn)化酶形成作用 CR2：EBVR ，與B細(xì)胞活化、增殖、記憶有關(guān) CR3：凝集素活性及粘附作用 CR4：增強(qiáng)Fc受體介導(dǎo)的吞噬作用高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)39補(bǔ)體受體的生物學(xué)效應(yīng)CR1:屬單鏈的膜結(jié)合蛋白，與C3b,第四節(jié) 補(bǔ)體激活的調(diào)控 4 Modulation of Complement （一）自身調(diào)控(auto-regulation)：C3b C4b C5b C3bBb C4b2b衰變（二）調(diào)節(jié)因子作用(fun

15、ction of regulatory factors) ：包括防止或限制補(bǔ)體在液相中自發(fā)激活的抑制物，抑制補(bǔ)體對(duì)底物催化的調(diào)節(jié)物，保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免受補(bǔ)體損傷的抑制物。如CD59抑制C9與C8結(jié)合。CINH 、C4bp、 C8bp、 H 、I（見表5-1 ）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)40第四節(jié) 補(bǔ)體激活的調(diào)控 4 Modulation of1.C1抑制因子（C1 inhibitor,C1INH）C1INH其作用機(jī)理是:C1INH通過提供一個(gè)酷似C1r和C1s的正常底物的序列為“銹鉺”(“bait”), 被C1r和C1s裂解暴露出一個(gè)活性部位, 然后再與C1r或C1s結(jié)合形成共價(jià)的酯鍵,

16、使其脫離C1q,而發(fā)揮抑制C1rC1s活性的作用。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)411.C1抑制因子（C1 inhibitor,C1INH）C12. C4結(jié)合蛋白（C4 binding protein, C4bp)C4bp由8個(gè)亞單位組成, 電鏡下觀察形似蜘蛛, C4bp以兩種方式抑制補(bǔ)體的活化：（）通過其與C2競(jìng)爭(zhēng)C4b（強(qiáng)27倍）,而從C4b2b中取代C2b,并通過其與C4b的結(jié)合而阻止剩余的C2同C4b結(jié)合,由此抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成。（）C4bp作為I因子的一種輔助因子,促進(jìn)I因子對(duì)C4b的裂解。 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)422. C4結(jié)合蛋白（C4 binding prote

17、in, 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)43高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)433. 促衰變因子(decay accelerating factor,DAF-CD55)促衰變因子（DAF）廣泛分布于各種血細(xì)胞及多種細(xì)胞上,包括紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞(T、B)等。DAF的生物學(xué)活性是保護(hù)宿主細(xì)胞免遭補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解破壞。其作用機(jī)理是，DAF不僅可阻止經(jīng)典或替代途徑C3和C5轉(zhuǎn)化酶的裝配， 并且可通過誘導(dǎo)催化單位C2b或Bb的快速解離而使已形成的C3、C5轉(zhuǎn)化酶失去穩(wěn)定性。無fI輔作用 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)443. 促衰變因子(decay accelerating fa高美華

18、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)45高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)454. 膜輔蛋白（membrane cofactor protein,MCP-CD46)MCP分布于白細(xì)胞，上皮細(xì)胞主要功能是與C3b或C4b結(jié)合而促進(jìn)I因子對(duì)C3b和C4b的裂解滅活，從而保護(hù)自身宿主細(xì)胞免遭補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解破壞高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)464. 膜輔蛋白（membrane cofactor prot5.CD59：膜反應(yīng)性溶破抑制物作用機(jī)理：通過其與C7結(jié)合、而阻止C8、C9MAC的組裝。當(dāng)其與C5b7復(fù)合物結(jié)合后，可阻止其再與C8結(jié)合；當(dāng)其與C8結(jié)合后，則可阻礙結(jié)合至MAC上的第1個(gè)C9分子的鋪展，從而阻止

19、后繼C9的結(jié)合；而當(dāng)其與MAC中的C9結(jié)合后,又可阻止C9進(jìn)一步的聚合。目前本室重點(diǎn)研究CD59抗補(bǔ)體活性及與腫瘤逃逸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)性高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)475.CD59：膜反應(yīng)性溶破抑制物作用機(jī)理：通過其與C7結(jié)合、高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)48高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)48高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)49高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)49高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)50高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)50 第五節(jié) 補(bǔ)體相關(guān)疾病及干預(yù)策略(5 complement associated with disease)一.補(bǔ)體相關(guān)臨床疾?。赫Ｇ闆r下補(bǔ)體適時(shí)、適度

20、被激活。但如補(bǔ)體遺傳缺陷或異常激活均可導(dǎo)致補(bǔ)體異常疾病。（一）固有成份遺傳缺陷: C3缺乏吞噬作用減弱嚴(yán)重G-菌化膿感染。 C4C2缺乏IC沉積自身免疫病高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)51 第五節(jié) 補(bǔ)體相關(guān)疾病及干預(yù)策略(5 comple（二）調(diào)節(jié)蛋白缺陷：C1INH缺乏遺傳性血管性水腫H I C3消耗腎小球腎炎CD59 DAF MCP低表達(dá) 陣發(fā)性血紅蛋白尿及貧血 （三）繼發(fā)性補(bǔ)體減少性疾?。?肝病合成不足: 腎病及燒傷大量丟失:免疫復(fù)合物病(SLE 腎炎 類風(fēng)關(guān)消耗過多:高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)52（二）調(diào)節(jié)蛋白缺陷：高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)52（四）與傳染病有關(guān)：1）病毒表達(dá)MCP模擬蛋白或上調(diào)MCP表達(dá)量；2） 干擾補(bǔ)體與免疫復(fù)合物結(jié)合；3）利用補(bǔ)體受體作為病毒受體。（五）補(bǔ)體與母胎免疫：胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞高表達(dá)CD59 DAF MCP可保護(hù)胎兒免受母體補(bǔ)體攻擊